Що викликає гломерулонефрит?

Причини гломерулонефриту досі невідомі. У розвитку деяких з них встановлена роль інфекції – бактеріальної, особливо нефритогенних штамів бета-гемолітичного стрептокока групи А (епідемії гострого постстрептококового гломерулонефриту є реальністю й сьогодні), вірусної, зокрема вірусів гепатиту В і С, ВІЛ-інфекції; лікарських засобів (золото, D-пеніциламін); пухлин та інших факторів екзогенного та ендогенного походження.

Патогенез гломерулонефриту

Інфекційні та інші подразники індукують гломерулонефрит, викликаючи імунну відповідь з утворенням та відкладенням антитіл та імунних комплексів у клубочках нирок та/або посилюючи клітинно-опосередковану імунну реакцію. Після первинного пошкодження відбувається активація комплементу, залучення циркулюючих лейкоцитів, синтез різних хемокінів, цитокінів та факторів росту, секреція протеолітичних ферментів, активація каскаду згортання крові та утворення ліпідних медіаторних речовин. Активація резидентних клітин у нирках призводить до подальшого посилення деструктивних змін та розвитку компонентів позаклітинного матриксу (фіброзу). Такі зміни (ремоделювання) клубочкового та інтерстиціального матриксу сприяють гемодинамічним факторам: системній та адаптивній внутрішньоклубочковій гіпертензії та гіперфільтрації, нефротоксичному ефекту протеїнурії, порушення апоптозу. При персистенції запальних процесів спостерігається посилення гломерулосклерозу та інтерстиціального фіброзу – патофізіологічної основи прогресування ниркової недостатності.

За допомогою імунофлуоресцентної мікроскопії в клубочках нирок спостерігається:

• у 75-80% пацієнтів – гранулярне відкладення імунних комплексів, що містять IgG, на базальних мембранах клубочків та в мезангіумі;
• у 5% пацієнтів – безперервне лінійне відкладення IgG вздовж стінок капілярів;
• У 10-15% пацієнтів імунні депозити не виявляються.

Антитіла (анти-GBM) гломерулонефрит. Антитіла спрямовані на антиген неколагенової частини базальної мембрани клубочків (глікопротеїн), деякі з них також реагують з антигенами базальної мембрани ниркових канальців та легеневих альвеол. Найбільш важке структурне пошкодження базальної мембрани клубочків спостерігається з розвитком півмісяців, масивної протеїнурії та ранньої ниркової недостатності. Основним медіатором пошкодження є моноцити, які інфільтрують клубочки, а також утворюють півмісяці в порожнині капсули Боумена (клубочкової капсули), проникаючи туди слідом за фібрином через анатомічні дефекти базальної мембрани клубочків.

Імунофлуоресценція антитіл до базальної мембрани клубочків демонструє характерну лінійну люмінесценцію імуноглобулінів вздовж базальної мембрани клубочків. Діагноз гломерулонефриту, спричиненого анти-GBM, ґрунтується на імунофлуоресцентному виявленні характерних відкладень антитіл IgG (але іноді IgA або IgM-AT) вздовж базальної мембрани клубочків. У 2/3 пацієнтів відкладення імуноглобулінів супроводжуються відкладеннями C3 та компонентів класичного шляху комплементу. Циркулюючі антитіла до базальної мембрани клубочків виявляються за допомогою непрямої імунофлуоресценції або більш чутливого радіоімунологічного аналізу.

Імуннокомплексний нефрит

Імунні комплекси (ІК) – це макромолекулярні сполуки, що виникають внаслідок взаємодії антигену з антитілами, яка може відбуватися як у кровотоці (циркулюючі імунні комплекси), так і в тканинах. Циркулюючі імунні комплекси видаляються з кровотоку переважно фіксованими мононуклеарними фагоцитами в печінці.

У ниркових клубочках за фізіологічних умов циркулюючі імунні комплекси депонуються в мезангії, де вони фагоцитуються резидентними мезангіальними фагоцитами або моноцитарно-макрофагами, що надходять з кровообігу. Якщо кількість депонованих циркулюючих імунних комплексів перевищує очищувальну здатність мезангію, то циркулюючі імунні комплекси тривалий час затримуються в мезангії, піддаються агрегації з утворенням великих нерозчинних імунних комплексів, що створює умови для пошкоджуючої активації всього каскаду комплементу.

Відкладення імунних комплексів можуть утворюватися в клубочках і іншим шляхом – локально (in situ) з відкладенням спочатку антигену в клубочках, а потім антитіла, яке з'єднується з антигеном локально, утворюючи відкладення імунних комплексів у мезангії та субендотеліально. При підвищенні проникності капілярної стінки молекули антигенів та антитіл можуть перетинати базальну мембрану клубочків та з'єднуватися один з одним у субепітеліальному просторі.

Негативний заряд базальної мембрани клубочків сприяє «імплантації» позитивно заряджених молекул антигенів (бактеріальних, вірусних, пухлинних антигенів, лікарських гаптенів тощо) у стінку капіляра з подальшим утворенням імунних комплексів in situ.

Під час імунофлуоресцентних досліджень ниркової тканини імунні комплекси утворюють характерну гранулярну флуоресценцію імуноглобулінів у мезангії або вздовж базальної мембрани клубочків.

Роль комплементу в пошкодженні клубочків пов'язана з його локальною активацією в клубочках імунних комплексів або антитіл до базальної мембрани клубочків. В результаті активації утворюються фактори, що мають хемотаксичну активність для нейтрофілів і моноцитів, викликаючи дегрануляцію базофілів і опасистих клітин, а також "мембранний атакуючий фактор", який безпосередньо пошкоджує мембранні структури. Утворення "мембранного атакуючого фактора" - це механізм пошкодження базальної мембрани клубочків при мембранозній нефропатії, пов'язаний з локальною активацією комплементу субепітеліальними відкладеннями імунних комплексів.

Цитокіни та фактори росту виробляються як інфільтруючими запальними клітинами (лімфоцитами, моноцитами, нейтрофілами), так і власними клітинами клубочків та інтерстицію. Цитокіни діють паракринно (на сусідні клітини) або аутокринно (на клітини, що їх синтезують). Фактори росту екстраренального походження також можуть викликати запальні реакції в клубочках. Були ідентифіковані природні інгібітори цитокінів та факторів росту, включаючи розчинні форми та антагоністи рецепторів. Були ідентифіковані цитокіни з прозапальною (інтерлейкін-1, TNF-альфа), проліферативною (тромбоцитарний фактор росту) та фіброзуючою (TGF-b) дією, хоча цей поділ є дещо штучним через значне перекриття їхніх спектрів дії.

Цитокіни взаємодіють з іншими медіаторами ураження нирок. Ангіотензин II (All) in vivo індукує експресію тромбоцитарного фактора росту та TGF-β у гладком'язових та мезангіальних клітинах, що призводить до проліферації клітин та утворення матриксу. Цей ефект значно пригнічується при застосуванні інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Типовими проявами запальної реакції клубочків на імунне пошкодження є проліферація (гіперклітинність) та розширення мезангіального матриксу. Гіперклітинність є спільною рисою багатьох форм клубочкового запалення, наслідком клубочкової інфільтрації циркулюючими мононуклеарними та нейтрофільними лейкоцитами, які є причиною пошкодження, та посиленої проліферації власних мезангіальних, епітеліальних та ендотеліальних клітин клубочків. Було виявлено багато факторів росту, які стимулюють окремі популяції клубочкових та канальцевих клітин до синтезу компонентів позаклітинного матриксу, що призводить до його накопичення.

Накопичення клубочкового матриксу є проявом тривалого запалення, що часто супроводжується склерозом та облітерацією клубочків та інтерстиціальним фіброзом. Це, у свою чергу, є найяскравішою ознакою неухильного прогресування захворювання та розвитку хронічної ниркової недостатності.

Патологічна імунна відповідь, що спричиняє пошкодження ниркової тканини: клубочків, інтерстицію та канальців, у багатьох випадках з часом припиняється, а спричинене нею пошкодження завершується репарацією (загоєнням) з різними результатами – від повного відновлення структури клубочків до глобального гломерулосклерозу – основи прогресуючої ниркової недостатності.

Сучасні концепції регуляції фіброгенезу припускають, що відмінності між загоєнням з відновленням нормальної структури та функції та розвитком тканинного фіброзу є наслідком порушення локального балансу між ендокринними, паракринними та аутокринними факторами, що регулюють проліферацію та синтетичну функцію фібробластів. Особливу роль у цьому процесі відіграють фактори росту, такі як TGF-бета, тромбоцитарний фактор росту, основний фактор росту фібробластів та ангіотензин II, більш відомий своїми гемодинамічними ефектами.

Резорбція та утилізація відкладеного мезангіального та інтерстиціального матриксу відбуваються під дією секретованих протеолітичних ферментів. Нормальні клубочки містять ферменти, що руйнують матрикс, такі як серинові протеази (активатори плазміногену, еластаза) та матриксні металопротеїнази (інтерстиціальна колагеназа, желатиназа, стромлізин). Кожен з цих ферментів має природні інгібітори, серед яких інгібітор активатора плазміногену 1 типу відіграє важливу регуляторну роль у нирках. Збільшення секреції фібринолітичного ферменту або зниження активності інгібітора може сприяти резорбції раніше відкладених білків позаклітинного матриксу. Таким чином, накопичення позаклітинного матриксу відбувається за рахунок як збільшення синтезу низки його компонентів, так і зменшення їх розпаду.

Ідея про провідну роль порушень регуляції фіброгенезу в прогресуванні захворювань нирок значною мірою пояснює гіпотезу про важливість гемодинамічних факторів та гіпертрофії клубочків. Хоча AN більш відомий як фактор, що впливає на судинний тонус, зараз виявлено, що він є важливим фактором проліферації гладком'язових клітин судин та пов'язаних з ними мезангіальних клітин ниркових клубочків, індукції синтезу ними TGF-β, тромбоцитарного фактора росту, та активації TGF-β з його латентної форми.

Роль ангіотензину II як потенційно шкідливого фактора росту може частково пояснити спостереження, що застосування інгібіторів АПФ захищало від прогресування захворювання за відсутності будь-яких змін клубочкової гемодинаміки або підвищення тиску в клубочкових капілярах, тобто механізми адаптації до втрати маси нирок можуть стимулювати продукцію та діяти узгоджено з факторами, що сприяють фіброзу.

Постійною ознакою протеїнуричних форм нефриту є наявність як клубочкового, так і тубулоінтерстиціального запалення. В останні роки було встановлено, що важка та тривала протеїнурія діє на інтерстицій як внутрішній токсин, оскільки реабсорбція фільтрованих білків активує епітелій проксимальних канальців.

Активація канальцевих клітин у відповідь на перевантаження білком призводить до стимуляції генів, що кодують запальні та вазоактивні речовини – прозапальні цитокіни, MCP-1 та ендотеліни. Ці речовини, синтезовані у великих кількостях, секретуються через базолатеральні частини канальцевих клітин і, приваблюючи інші запальні клітини, сприяють запальній інтерстиціальній реакції, яка при більшості форм гломерулонефриту часто передує розвитку нефросклерозу.

TGF-бета є найважливішим фіброгенним цитокіном, оскільки він посилює синтез і пригнічує деградацію матриксу, будучи сильним хемоатрактантом для моноцитів і фібробластів. Основним джерелом продукції TGF-бета при інтерстиціальному запаленні, очевидно, є інтерстиціальні та канальцеві клітини. Тромбоцитарний фактор росту також має фіброгенний ефект і, подібно до TGF-бета, може трансформувати інтерстиціальні фібробласти в міофібробласти. AN також продукується канальцевими клітинами; він стимулює продукцію TGF-бета в клітинах ниркових канальців та індукує експресію TGF-бета у фібробластах. Нарешті, ще одним фіброгенним медіатором є ендотеліальний-1, який, крім інших резидентних клітин, експресується проксимальними та дистальними канальцевими клітинами. Він здатний стимулювати проліферацію ниркових фібробластів і посилювати синтез колагену в них.