Що викликає гломерулонефрит?

Причини гломерулонефриту до сих пір не відомі. У розвитку частини з них встановлена роль інфекції - бактеріальної, особливо нефрітогеннимі штамів бета-гемолітичного стрептокока групи А (епідемії гострого постстрептококовому гломерулонефриту і сьогодні представляють реальність), вірусної, зокрема вірусів гепатиту В і С, ВІЛ-інфекції; лікарських препаратів (золото, D-пеніциламін); пухлин та інших факторів екзогенного і ендогенного походження.

Патогенез гломерулонефрита

Інфекційні та інші стимули індукують гломерулонефрит, викликаючи імунну відповідь з формуванням і відкладенням антитіл і імунних комплексів в клубочках нирок і / або шляхом посилення клітинно-опосередкованої імунної реакції. Після початкового ушкодження відбуваються активація комплементу, залучення циркулюючих лейкоцитів, синтез різних хемокінів, цитокінів і факторів росту, вьщеленіе протеолітичних ферментів, активація коагуляційного каскаду, утворення ліпідних медіаторних субстанцій. Активація резидентних клітин в нирках веде до подальшого посилення деструктивних змін і напрацювання компонентів позаклітинного матриксу (фіброзу). Такому зміни (ремоделированию) гломерулярного і інтерстиціального матриксу сприяють гемодинамічні фактори: системна і адаптивна внутригломерулярной гіпертензія і гіперфільтрація, нефротоксична дія протеїнурії, порушений апоптоз. При персистуванні процесів запалення відбувається наростання гломерулосклероза і інтерстиціального фіброзу - патофізіологічною основи прогресування ниркової недостатності.

При імунофлюоресцентної мікроскопії в клубочках нирок спостерігають:

• у 75-80% хворих - гранулярне відкладення імунних комплексів, що містять IgG, на клубочкової базальних мембранах і в мезангії;
• у 5% хворих - безперервне лінійне відкладення IgG вздовж стінок капілярів;
• у 10-15% хворих імунні депозити не виявляються.

Антитільний (анти-БМК) гломерулонефрит. Антитіла спрямовані до антигену неколлагенових частини базальної мембрани клубочків (глікопротеїну), частина з них також реагує з антигенами базальної мембрани ниркових канальців і альвеол легенів. Спостерігаються найбільш важкі структурні пошкодження базальної мембрани клубочків з розвитком полулуний, масивної протеїнурії і ранньої ниркової недостатності. Головним медіатором пошкодження є моноцити, які инфильтрируют клубочки, а також формують полулуния в порожнині капсули Боумена (капсула клубочка), проникаючи туди слідом за фибрином через анатомічні дефекти в базальній мембрані клубочків.

При імунофлуоресценції антитіл до базальної мембрани клубочків дають характерне лінійне світіння імуноглобулінів уздовж базальної мембрани клубочків. Діагноз анти-БМК-гломерулонефрит базується на імунофлюоресцентному виявленні характерного відкладення антитіл класу IgG (але іноді IgA- або IgM-AT) уздовж базальної мембрани клубочків. У 2/3 хворих відкладення імуноглобулінів супроводжуються депозитами С3 і компонентів класичного шляху активації комплементу. Циркулюючі антитіла до базальної мембрани клубочків виявляються методом непрямої імунофлюоресценції або більш чутливим радіоімунного методом.

Імунокомплексний нефрит

Імунні комплекси (ІК) - макромолекулярні сполуки, що виникають при взаємодії антигену з антитілами, що може відбуватися як в кровотоці (циркулюючі імунні комплекси), так і в тканинах. З кровотоку циркулюючі імунні комплекси видаляються головним чином фіксованими мононуклеарними фагоцитами печінки.

У ниркових клубочках в фізіологічних умовах циркулюючі імунні комплекси відкладаються в мезангії, де вони фагоцитуються резидентними мезангіального фагоцитами або приходять з циркуляції моноцитами-макрофагами. Якщо кількість відклалися циркулюючих імунних комплексів перевищує очищувальну здатність мезангия, то циркулюючі імунні комплекси тривало зберігаються в мезангії, піддаються агрегації з утворенням великих нерозчинних імунних комплексів, що створює умови для ушкоджує активації всього каскаду комплементу.

Депозити імунних комплексів можуть формуватися в клубочках і іншим шляхом - локально (in situ) з відкладенням в клубочках спочатку антигену, а потім антитіла, які з'єднуються з антигеном локально, формуючи депозити імунних комплексів в мезангії і субендотеліально. При підвищенні проникності капілярної стінки молекули антигенів і антитіл можуть перетинати базальнумембрану клубочків і в субепітеліально просторі з'єднуватися один з одним.

Негативний заряд базальної мембрани клубочків сприяє «імплантації» в капілярну стінку позитивно заряджених антигенних молекул (бактеріальних, вірусних, пухлинних антигенів, лікарських гаптенов і т.д.) з подальшим формуванням імунних комплексів in situ.

При імунофлюоресцентному дослідженні ниркової тканини імунні комплекси дають характерне гранулярне світіння імуноглобулінів в мезангії або уздовж базальної мембрани клубочків.

Роль комплементу в пошкодженні клубочків пов'язана з його локальної активацією в клубочках імунних комплексів або антитіл до базальної мембрани клубочків. В результаті активації утворюються фактори, що володіють хемотаксической активністю для нейтрофілів і моноцитів, що викликають дегрануляцію базофілів і тучних клітин, а також «фактор мембранної атаки», безпосередньо ушкоджує мембранні структури. Утворення «фактора мембранної атаки» - механізм ушкодження базальної мембрани клубочків при мембранозной нефропатії, пов'язаний з локальною активацією комплементу субепітеліального депозитами імунних комплексів.

Цитокіни та фактори росту виробляються як інфільтративними запальними клітинами (лімфоцити, моноцити, нейтрофіли), так і власними клітинами клубочків і інтерстицію. Цитокіни діють паракринно (на сусідні клітини) або аутокринно (на синтезує їх клітку). Викликати запальні реакції в клубочках можуть і ростові фактори, що мають внепочечное походження. Виявлено природні інгібітори цитокінів і факторів росту, які включають розчинні форми і антагоністи рецепторів. Виділено цитокіни з прозапальних (інтерлейкін-1, ФНП-альфа), проліферативним (тромбоцитарний фактор росту) і фиброзирующим (ТФР-b) ефектами, хоча цей поділ дещо штучним через значне перекривання спектрів їх дії.

Цитокіни взаємодіють з іншими медіаторами ниркового пошкодження. Ангіотензин II (All) in vivo індукує експресію тромбоцитарного фактора росту і ТФР-b в гладком'язових і мезангіальних клітинах, приводячи до клітинної проліферації і продукції матриксу. Цей ефект значно пригнічується введенням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Типові прояви запальної реакції клубочків на імунне ушкодження - проліферація (гіперклеточность) і розширення мезангиального матриксу. Гіперклеточность - спільна риса багатьох форм гломерулярного запалення, наслідок інфільтрації клубочків циркулюючими мононуклеарними і нейтрофільними лейкоцитами, які є причиною пошкодження, і посиленою проліферації власних мезангіальних, епітеліальних та ендотеліальних клітин клубочка. Виявлено, що багато хто з факторів росту стимулюють окремі популяції гломерулярних і тубулярних клітин до синтезу компонентів позаклітинного матриксу, що призводить до його накопичення.

Накопичення гломерулярного матриксу - прояв тривало поточного запалення, часто супроводжується склерозированием і облітерацією клубочків і інтерстиціальним фіброзом. Це, в свою чергу, найбільш яскрава ознака неухильного прогресування хвороби і розвитку хронічної ниркової недостатності.

Патологічний імунну відповідь, що викликає ушкодження ниркової тканини: клубочків, интерстиция і канальців, - у багатьох випадках з часом припиняється, а викликані ним пошкодження закінчуються репарацією (загоєнням) з різними наслідками - від повного відновлення структури клубочків до глобального гломерулосклероза - основи прогресуючої ниркової недостатності.

Сучасні уявлення про регуляцію фиброгенеза дозволяють вважати, що відмінності між загоєнням з відновленням нормальної структури і функції і розвитком фіброзу тканини є наслідком порушення локального балансу між ендокринними, паракріннимі і аутокрінним факторами, які регулюють проліферацію і синтетичну функцію фібробластів. Особливу роль в цьому процесі відіграють такі чинники зростання, як ТФР-бета, тромбоцитарний фактор росту, основний фактор росту фібробластів, а також ангіотензин II, більш відомий за його гемодинамічним ефектам.

Резорбція і утилізація відклався мезангиального і інтерстиціального матриксу відбуваються під дією виділяються протеолітичних ензимів. У нормальних клубочках є такі руйнують матрикс ензими, як серинові протеази (активатори плазміногену, еластаза) і матриксних металлопротеінази (інтерстиціальна коллагеназа, желатинази, стромолізини). Кожен з цих ферментів має природні інгібітори, серед яких важливу регуляторну роль в нирці грає інгібітор активатора плазміногену типу 1. Збільшення секреції фибринолитического ферменту або зменшення активності інгібітора може сприяти розробці раніше відклалися білків позаклітинного матриксу. Таким чином, накопичення позаклітинного матриксу відбувається за рахунок як посилення синтезу ряду його компонентів, так і зменшення їх розщеплення.

Подання про провідну роль порушень регуляції фиброгенеза в прогресуванні ниркових захворювань багато в чому пояснює гіпотезу про важливість гемодинамічних факторів і гіпертрофії клубочків. Хоча АН більш відомий як фактор, що впливає на судинний тонус, в даний час з'ясовано, що він є важливим фактором проліферації гладко-м'язових клітин судин і близьких до них мезангіальних клітин ниркових клубочків, індукції синтезу ними ТФР-бета, тромбоцитарного фактора росту і активації ТФР -бета з його латентної форми.

Роль ангіотензину II як потенційно шкідливого чинника зростання може частково пояснити спостереження, коли використання інгібіторів АПФ захищало від прогресування хвороби при відсутності будь-яких змін в гломерулярноі гемодинаміці або підвищення тиску в клубочкової капілярах, тобто механізми адаптації до втрати ниркової маси можуть стимулювати вироблення і діяти спільно з факторами, що сприяють розвитку фіброзу.

Постійна риса протеінуріческой форм нефриту - наявність одночасно з клубочкової і тубулоинтерстициального запалення. В останні роки встановлено, що виражена і тривала протеїнурія діє на інтерстицій як внутрішній токсин, так як реабсорбція профільтроване білків активує епітелій проксимальних канальців.

Активація тубулярних клітин у відповідь на білкову перевантаження призводить до стимуляції генів запальних і вазоактивних речовин - прозапальних цитокінів, МСР-1 і ендотеліну. Ці речовини, синтезовані в великій кількості, секретируются через базолатеральную відділи тубулярних клітин і, залучаючи інші запальні клітини, сприяють запальної інтерстиціальної реакції, яка при більшості форм гломерулонефриту часто передує розвитку нефросклерозу.

ТФР-бета - найбільш важливий фіброгенний цитокин, так як він посилює синтез і пригнічує руйнування матриксу, будучи сильним хемоаттрактанти для моноцитів і фібробластів. Головним джерелом продукції ТФР-бета при інтерстиціальному запаленні, мабуть, є інтерстиціальні і тубулярні клітини. Тромбоцитарний фактор росту також володіє фіброгенну дію і, подібно до ТФР-бета, може трансформувати інтерстиціальні фібробласти в міофібробласти. АН також виробляється тубулярна клітинами; він стимулює продукцію ТФР-бета в ниркових тубулярних клітинах і викликає експресію ТФР-бета в фібробластах. Нарешті, ще одним фіброгенного медіатором є ендотелії-1, який, крім інших резидентних клітин, експресується клітинами проксимальних і дистальних канальців. Він здатний стимулювати проліферацію ниркових фібробластів і посилювати синтез колагену в них.