Синдром Мартіна-Белла

Синдром Мартіна-Белла був описаний в 1943 р. Лікарями, чиїми іменами і був названий. Захворювання являє собою генетичне порушення, що полягає в розумової відсталості. У 1969 р. Були виявлені характерні для цього захворювання зміни в хромосомі Х (ламкість в дистальному плечі). У 1991р. Вчені виявили ген, який відповідає за розвиток цієї хвороби. Ця недуга ще називають «синдромом ламкої хромосоми-Х». Захворювання вражає як хлопчики, так і дівчатка, але частіше (в 3 рази) хворіють хлопчики.

[1], [2], [3], [4], [5]

Епідеміологія

Синдром Мартіна-Белла досить часте захворювання: на 1000 чоловіків припадає 0,3-1,0 страждають на цю недугу, а на 1000 жінок - 0,2-0,6. Причому діти з синдромом Мартіна-Белла народжуються на всіх континентах з однаковою періодичністю. Очевидно, національність, колір шкіри, розріз очей, умови проживання, добробут людей не впливають на виникнення недуги. Частота його виникнення порівнянна хіба що з частотою синдрому Дауна (на 600-800 новонароджених 1 захворювання). П'ята частина чоловіків-носіїв зміненого гена здорові, не мають клінічних і генних відхилень, інші з ознаки розумової відсталості від легкої до важких форм. Серед жінок-носіїв хворих трохи більше третини.

Синдром ламкої Х хромосоми зачіпає приблизно 1 на 2500-4000 чоловіків і 1 на 7000-8000 жінок. Поширеність носіїв захворювання серед жіночого носеленія, за оцінками, може досягати 1 на 130-250 чоловік; поширеність носіїв серед чоловічої статі, за оцінками, 1 на 250-800.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини синдрому Мартіна-Бела

Синдром Мартіна-Белла розвивається через повну або часткового припинення вироблення організмом специфічного білка. Відбувається це через відсутність реакції від гена типу FMR1, що локалізується в Х-хромосомі. Мутація виникає в результаті перебудови структури гена з нестабільних структурних варіантів станів гена (алелей), а не з самого початку. Захворювання передається тільки по чоловічій лінії, при чому чоловік не обов'язково може бути хворий. Чоловіки-носії, передають ген своїм дочкам в незміненому вигляді, тому у них розумова відсталість не очевидна. При подальшій передачі гена від матері її дітям ген мутує, тут і проявляються всі ознаки, властиві цьому захворюванню.

[13], [14]

Фактори ризику

Очевидним фактором ризику є спадковість. Чим більше поколінь залучено в ці мутації, тим важче протікає захворювання. До сих пір не досліджено, чому відбувається зміна структури генетичного апарату.

[15], [16]

Патогенез

В основі патогенезу синдрому Мартіна-Бела лежать мутації генного апарату, які призводять до блокування вироблення FMR-протеїну, білка, життєво необхідного організму, особливо в нейронах, і присутній у різних тканинах. Дослідження показують, що FMR-протеїни беруть безпосередню участь в процесах регуляції трансляцій, які відбуваються в тканинах мозку. Відсутність цього білка або обмежена його вироблення організмом і призводить до розумової відсталості.

У патогенезі захворювання ключовим порушенням вважається гіперметілірованіе гена, але остаточно виявити механізм розвитку даного розладу поки не вдалося.

Разом з цим також виявлена локусная гетерогенність патології, яка пов'язана з поліаллелізмом, а також полілокусностью. Визначено наявність алельних варіантів розвитку хвороби, які обумовлюються існуванням точкових мутацій, а також знищенням гена типу FMRL.

Також у пацієнтів виявляють 2 чутливих до фолієвої кислоти фрагільної триплетів, розташованих в З00 т.п.н., а також 1,5-2 млн.п.н. Від фрагільної триплета, в якому міститься ген FMR1. Механізм відбуваються в генах FRAXE, а також FRAXF (вони ідентифіковані в вищевказаних фрагільної триплетах) мутацій співвідноситься з механізмом порушень при синдромі Мартіна Белла. Обумовлюється даний механізм поширенням GCC-, а також CGG-повторів, при яких відбувається метилування так званих CpG-острівців. Крім класичної форми патології існує також 2 рідкісних типу, які відрізняються внаслідок експансії тринуклеотидних повторів (в чоловічому і в жіночому мейозе).

Виявлено, що при класичній формі синдрому у хворого відсутній особливий нуклеоцітоплазматіческій білок типу FMR1, який виконує функцію зв'язування різноманітних мРНК. Крім цього даний білок сприяє утворенню комплексу, який допомагає здійснювати трансляційні процеси всередині рибосом.

[17], [18], [19], [20], [21]

Симптоми синдрому Мартіна-Бела

Як розпізнати захворювання у дітей? Які перші ознаки? У перші місяці життя дитини розпізнати симптом Мартіна-Белла можна, хіба що іноді спостерігається зниження м'язового тонусу. Після року клініка захворювання більш очевидна: дитина починає пізно ходити і говорити, іноді мова повністю відсутня. Він гіперактивна, безладно розмахує руками, боїться натовпу і шуму, упертий, спостерігаються різкі спалахи гніву, емоційна нестабільність, трапляються епілептичні припадки, не йде на очної контакт. У хворих синдромом Мартіна-Белла захворювання видає і зовнішність: вуха, відстовбурчені і великі, лоб важкий, обличчя видовжене, підборіддя виступає, косоокість, широкі кисті і стопи. Їм властиві і ендокринні порушення: часто велику вагу, ожиріння, у чоловіків великі яєчка, раннє статеве дозрівання.

Серед хворих синдромом Мартіна-Белла рівень інтелекту сильно відрізняється: від невеликої розумової відсталості до її важких випадків. Якщо у нормальної людини коефіцієнт інтелекту (IQ) у середньому дорівнює 100, а у генія - 130, то у людей, схильних до недугу - 35-70.

Всі клінічні симптоми патології можна охарактеризувати тріадою основних проявів:

• олігофренія (показник IQ дорівнює 35-50);
• дисморфофобія (спостерігаються відстовбурчені вуха, а також прогнатизм);
• макроорхідізм, який проявляється після настання статевої зрілості.

Приблизно у 80% хворих виявляють також пролапс двостулкового клапана.

Але при цьому повна форма синдрому проявляється лише у 60% всіх хворих. У 10% виявляють лише розумову відсталість, а у інших захворювання розвивається з різною комбінацією ознак.

Серед перших ознак хвороби, що проявляються вже в ранньому віці:

• у хворої дитини спостерігається значна розумова відсталість в порівнянні з розвитком інших однолітків;
• розлади уваги і зосередженості;
• сильне впертість;
• діти досить пізно починають ходити і розмовляти;
• спостерігаються гіперактивність і порушення в розвитку мови;
• дуже сильні і неконтрольовані напади гніву;
• може розвиватися мутизм - це повна відсутність у дитини мовлення;
• малюк відчуває соціальне занепокоєння, здатний панікувати через гучного шуму або будь-яких інших сильних звуків;
• дитина неконтрольовано і хаотично розмахує руками;
• спостерігається боязкість, дитина боїться перебування в місцях великого скупчення народу;
• виникнення різних нав'язливих ідей, нестабільне емоційний стан;
• у малюка може спостерігатися небажання встановлювати зоровий контакт з людьми.

У дорослих спостерігаються такі симптоми патології:

• специфічна зовнішність: видовжене обличчя з важким чолом, великі відстовбурчені вуха, сильно виступаючий вперед підборіддя;
• плоскостопість, отит і косоокість;
• статеве дозрівання наступає досить рано;
• може розвиватися ожиріння;
• досить часто при синдромі Мартіна Белла спостерігаються пороки в розвитку серця;
• у чоловіків спостерігається збільшення яєчок;
• зчленування суглобів стають дуже рухливими;
• різко збільшується вага, а також зростання.

Діагностика синдрому Мартіна-Бела

Для діагностики синдрому Мартіна Белла потрібно звертатися до кваліфікованого генетику. Діагноз ставиться після проведення специфічних генетичних тестів, які дозволяють визначити дефектну хромосому.

[22], [23], [24]

Аналізи

На ранній стадії розвитку захворювання використовується цитогенетичний метод, при якому у пацієнта беруть фрагмент клітинного матеріалу, до якого потім додають фолієву кислоту, щоб спровокувати в хромосомах зміни. Після деякого періоду часу виявляється область хромосоми, на якій спостерігається помітне стоншення - це і є ознакою наявності синдрому фрагільної Х-хромосоми.

Але даний аналіз не підходить для діагностики на пізніх етапах хвороби, тому як його точність знижується внаслідок широкого застосування полівітамінів, що містять фолієву кислоту.

Інтегрованої діагностикою синдрому Мартіна-Белла є молекулярно-генетична експертиза, яка полягає у визначенні кількості так званих тринуклеотидних повторів в гені.

[25], [26], [27], [28], [29]

Інструментальна діагностика

Високоспецифічний методом інструментальної діагностики є ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція), що дозволяє вивчити структуру містяться в Х-хромосомі залишків амінокислот і тим самим визначити наявність синдрому Мартіна Белла.

Існує також окремий, навіть більш специфічний, метод діагностики патології - поєднання ПЛР і детекції за допомогою капілярного електрофорезу. Даний метод є високоточним і виявляє хромосомну патологію у хворих, що мають первинну форму яєчникової недостатності, а також атаксические синдром.

Визначити наявність дефекту можна після здійснення діагностики на ЕЕГ. У пацієнтів з цим захворюванням відзначається схожа біоелектрична мозкова активність.

Диференціальна діагностика

До диференційованим методам, що допомагає запідозрити синдром відносяться:

• клінічний - 97,5% хворих мають очевидні ознаки розумової відсталості (помірною або глибокою); у 62% - відстовбурчені великі вуха; у 68,4% - великий видатний вперед підборіддя і лоб; у 68,4% хлопчиків - збільшені яєчка, у 41,4% - особливості язика (темп мови нерівномірний, гучність некерована і ін.);
• цитогенических - досліджуються кров на культуру лімфоцитів, визначають кількість клітин з ламкою Х-хромосомою на 100 вивчених клітин;
• електроенцефалографія - реєструються специфічні для синдрому Мартіна-Бела зміни електричних імпульсів роботи головного мозку.

[30], [31], [32]

Лікування синдрому Мартіна-Бела

При лікуванні дорослих пацієнтів застосовуються антидепресанти з психостимуляторами. Процес медикаментозної терапії постійно контролюється психологом і психіатром. Крім цього в приватних клініках виконуються процедури мікроін'єкцій такими ліками, як Церебролізин (або його деривати), а також цітомедіни (такі, як Солкосерил або Лидаза).

При розвитку атаксические синдрому застосовують ЛЗ, що розріджують кров, а також ноотропи. Крім цього призначаються амінокислотні суміші і Ангіопротектори. Жінкам з первинною формою недостатності яєчників призначають коригуючий лікування з використанням фітолекарств і естрогенів.

Також при лікуванні застосовуються антагоністи глутамінової рецепторів.

Традиційним для лікування синдрому Мартіна-Белла є застосування медикаментозних препаратів, які впливають на симптоми захворювання, але не на його причину. Дана терапія полягає в призначенні антидепресантів, нейролептиків, психостимуляторів. Не всі препарати показані до застосування дітям, тому список лікарських засобів досить обмежений. До нейролептиків, які можна застосовувати після 3-х років (самий ранній вік їх призначення) відноситься галоперидол в краплях і таблетках, хлорпромазин в розчині, періціазін в краплях. Так, доза прийому галоперидолу для дітей розраховується залежно від маси тіла. Для дорослих доза призначається індивідуально. Приймають всередину, починають з 0,5-5 мг 2-3 рази на добу, потім дозу поступово збільшують до 10-15 мг. Коли настає поліпшення, переходять до більш низьких доз, для підтримки досягнутого стану. При психомоторному збудженні призначають 5-10мг внутрішньом'язово або внутрішньовенно, можливі кілька повторів через 30-40 хв. Добова доза не повинна перевищувати 100 мг. Можливі побічні явища у вигляді нудоти, блювоти, спазмованих м'язів, підвищення тиску, аритмії і т.д. Особливі запобіжні заходи повинні дотримуватися люди похилого віку, тому що зареєстровані випадки раптової зупинки серця, можлива поява пізньої дискінезії (виникнення мимовільних рухів).

Антидепресанти підвищують діяльність структур головного мозку, знімають пригнічений настрій, напруженість, піднімають настрій. До даних препаратів, рекомендованих до прийому з 5-8 років при синдромі Мартіна-Белла, відносяться кломіпромін, сертралін, флюоксегін, флювоксамін. Так, флюоксетин приймається під час їжі всередину 1-2 (бажано в першій половині дня), починають з 20 мг на добу, збільшуючи до 80мг при необхідності. Людям похилого віку не рекомендують дозу вище 60 мг. Курс лікування визначає лікар, але не більше 5 тижнів.

Можливі побічні реакції: запаморочення, тривожність, шум у вухах, зниження апетиту, тахікардія, набряки і т.д. Необхідно виявляти обережність при призначенні літнім людям, з серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом.

Психостимулятори - психотропні препарати, застосовують з метою посилити сприйняття зовнішніх подразників: загострюють слух, відповідні реакції, зір.

Як седативного препарату при неврозах, тривожних станах, епілептичних припадках, судомах призначають діазепам. Приймається всередину, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, ректально (в пряму кишку). Призначається індивідуально, залежно від тяжкості захворювання, з найменших доз 5-10мг, добова - 5-20мг. Тривалість лікування 2-3 місяці. Для дітей дозу розраховують з урахуванням маси тіла і індивідуальних особливостей. До побічних явищ належить млявість, апатія, сонливість, нудота, запор. Небезпечно поєднувати з алкоголем, можливо звикання до препарату.

При лікуванні синдрому Мартіна-Бела зафіксовані випадки поліпшення стану і при введенні препаратів, виготовлених на основі матеріалу тваринного походження (мозку): церебролізата, церебролізину, церебролізат-М. Основними компонентами цих препаратів є пептиди, які сприяють виробленню білка в нейронах, таким чином поповнюється відсутній білок. Церебролізин вводять струминно по 5-10мл, курс лікування складається з 20-30 ін'єкцій. Дітям препарат призначають з року життя, вводять внутрішньом'язово щодня по1-2мл протягом місяця. Можливі повторні сеанси прийому. Побічні явища у вигляді спека, протипоказаний вагітним жінкам.

Були спроби лікувати недугу фолієвою кислотою, але поліпшувався лише поведінковий аспект (знижувався рівень агресії, гіперактивності, поліпшувалася мова) а на інтелектуальному рівні нічого не змінювалося. Для поліпшення станів при захворюванні призначають фолієву кислоту, методи фізіотерапії, показана логопедична, педагогічна і соціальна корекція.

Ефективними також вважаються препарати літію, які допомагають поліпшити адаптацію хворого в соціальному середовищі, а також когнітивну діяльність. Крім цього вони ще регулюють його поведінку в суспільстві.

Застосування трав при синдромі Мартіна-Белла можливо в якості антидепресантів. До травам, що допомагає зняти напругу, тривожність, поліпшити сон відносяться валеріана, м'ята перцева, чебрець, звіробій, ромашка. Настої готують так: на 1 чайну ложку сухих трав знадобиться склянку окропу, відвари наполягають не менше 20хв, приймають переважно на ніч перед сном або ж у другій половині дня. Непоганий добавкою до них буде ложка меду.

Фізіотерапевтичне лікування

Щоб усунути неврологічні прояви, проводяться спеціальні фізіотерапевтичні процедури - такі, як вправи в басейні, релаксація м'язів і голковколювання.

Оперативне лікування

Важливим етапом лікування також вважаються методи пластичної хірургії - операції, що допомагають поліпшити зовнішність хворого. Проводиться пластика кінцівок і вушних раковин, а крім цього статевих органів. Виконується також корекція гинекомастии з Епіспадія, а разом з цим інших недоліків зовнішнього вигляду.

Профілактика

Єдиний метод профілактики захворювання - це пренатальний скринінг вагітних. Існують спеціальні обстеження, які дозволяють ще на ранньому етапі визначити наявність патології, після чого рекомендується перервати вагітність. Як альтернативу використовують ЕКО, здатне допомогти тому, щоб дитина змогла успадкувати здорову хромосому Х.

Профілактика хворого залежить від того, чи виникла мутація гена знову, або передалася у спадок. Для цього проводиться молекулярно-генетична діагностика. На користь «свіжості» мутації говорить той факт, що у родичів тест не виявив «ламку Х-хромосому», а значить ризик народити дитину з синдромом Мартіна-Белла дуже малий. У сім'ях, де є хворі, тест допоможе уникнути повторних випадків.

[33], [34], [35], [36]

Прогноз

Прогноз синдрому Мартіна-Бела для життя сприятливий, для одужання - немає. Тривалість життя залежить від тяжкості захворювання і супутніх пороків. Хворий може прожити звичайне по тривалості життя. При важких формах синдрому Мартіна-Бела хворим загрожує довічна інвалідність.

Тривалість життя

Синдром Мартіна Белла не робить серйозного негативного впливу на здоров'я, тому тривалість життя більшості людей, у яких була виявлена ця патологія, не відрізняється від стандартних показників.

[37], [38], [39]