Синдром Мартіна-Белла

Синдром Мартіна-Белла був описаний у 1943 році лікарями, на честь яких він і був названий. Це захворювання є генетичним розладом, що полягає в розумовій відсталості. У 1969 році були виявлені зміни в хромосомі X (ламкість дистального відділу плеча), характерні для цього захворювання. У 1991 році вчені відкрили ген, відповідальний за розвиток цього захворювання. Це захворювання також називають «синдромом ламкої X». До захворювання схильні як хлопчики, так і дівчатка, але хлопчики хворіють частіше (в 3 рази).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епідеміологія

Синдром Мартіна-Белла — досить поширене захворювання: 0,3-1,0 з 1000 чоловіків страждають на це захворювання, а 0,2-0,6 з 1000 жінок. Причому діти з синдромом Мартіна-Белла народжуються на всіх континентах з однаковою частотою. Очевидно, що національність, колір шкіри, форма очей, умови життя та самопочуття людей не впливають на виникнення захворювання. Його частота виникнення порівнянна лише з частотою синдрому Дауна (1 захворювання з 600-800 новонароджених). П'ята частина чоловіків-носіїв зміненого гена здорові, не мають клінічних чи генних аномалій, решта мають ознаки розумової відсталості від легких до важких форм. Серед жінок-носіїв хворіють трохи більше третини.

Синдром ламкої Х-хромосоми вражає приблизно 1 з 2500–4000 чоловіків та 1 з 7000–8000 жінок. Поширеність носіїв серед жінок оцінюється в 1 з 130–250; поширеність носіїв серед чоловіків оцінюється в 1 з 250–800.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Причини синдрому Мартіна-Белла

Синдром Мартіна-Белла розвивається через повне або часткове припинення вироблення організмом специфічного білка. Це відбувається через відсутність реакції з боку гена FMR1, локалізованого в Х-хромосомі. Мутація виникає в результаті перебудови гена з нестабільних структурних варіантів станів гена (алелів), а не з самого початку. Захворювання передається лише по чоловічій лінії, і чоловік не обов'язково може бути хворим. Чоловіки-носії передають ген своїм дочкам у незміненому вигляді, тому їх розумова відсталість не є очевидною. При подальшій передачі гена від матері до її дітей ген мутує, і з'являються всі ознаки, характерні для цього захворювання.

[ 13 ], [ 14 ]

Фактори ризику

Очевидним фактором ризику є спадковість. Чим більше поколінь задіяно в цих мутаціях, тим важче перебіг захворювання. Досі не вивчено, чому змінюється структура генетичного апарату.

[ 15 ], [ 16 ]

Патогенез

Патогенез синдрому Мартіна-Белла базується на мутаціях генного апарату, які призводять до блокування вироблення білка FMR, життєво важливого для організму, особливо в нейронах, білка, присутнього в різних тканинах. Дослідження показують, що білки FMR безпосередньо беруть участь у процесах регуляції трансляцій, що відбуваються в тканинах мозку. Відсутність цього білка або його обмежене вироблення організмом призводить до розумової відсталості.

У патогенезі захворювання гіперметилювання генів вважається ключовим порушенням, але остаточно визначити механізм розвитку цього розладу поки що не вдалося.

Водночас було виявлено також локусну гетерогенність патології, що пов'язано з поліалелізмом, а також полілокусом. Було визначено наявність алельних варіантів розвитку захворювання, які зумовлені існуванням точкових мутацій, а також руйнуванням гена типу FMRL.

У пацієнтів також є 2 ламкі триплети, чутливі до фолієвої кислоти, розташовані на відстані 300 кб, а також 1,5-2 млн. п.н. від ламкого триплету, що містить ген FMR1. Механізм мутацій, що виникають у генах FRAXE та FRAXF (вони ідентифіковані у вищезгаданих ламких триплетах), пов'язаний з механізмом порушень при синдромі Мартіна Белла. Цей механізм зумовлений поширенням GCC та CGG повторів, які викликають метилювання так званих CpG-острівців. Окрім класичної форми патології, існують також 2 рідкісні типи, що відрізняються розширенням тринуклеотидних повторів (у чоловічому та жіночому мейозі).

Було виявлено, що при класичній формі синдрому у пацієнта відсутній спеціальний нуклеоцитоплазматичний білок типу FMR1, який виконує функцію зв'язування різних мРНК. Крім того, цей білок сприяє утворенню комплексу, що допомагає здійснювати процеси трансляції всередині рибосом.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Симптоми синдрому Мартіна-Белла

Як розпізнати хворобу у дітей? Які перші ознаки? У перші місяці життя дитини розпізнати симптом Мартіна-Белла неможливо, хіба що іноді спостерігається зниження м'язового тонусу. Після року клінічна картина хвороби більш очевидна: дитина пізно починає ходити та говорити, іноді мова повністю відсутня. Він гіперактивний, хаотично махає руками, боїться натовпу та шуму, впертий, трапляються різкі спалахи гніву, емоційна нестабільність, трапляються епілептичні напади, не встановлює зоровий контакт. У пацієнтів із синдромом Мартіна-Белла хворобу видає також їхній зовнішній вигляд: вуха виступаючі та великі, лоб важкий, обличчя видовжене, підборіддя виступає, косоокість, широкі кисті та стопи. Вони також характеризуються ендокринними порушеннями: часто велика вага, ожиріння, великі яєчка у чоловіків, раннє статеве дозрівання.

Серед пацієнтів із синдромом Мартіна-Белла рівень інтелекту дуже різниться: від легкої розумової відсталості до важких випадків. Якщо у нормальної людини коефіцієнт інтелекту (IQ) в середньому становить 100, а у генія — 130, то у людей, схильних до цього захворювання, він становить 35-70.

Всі клінічні симптоми патології можна охарактеризувати тріадою основних проявів:

• олігофренія (IQ становить 35-50);
• дисморфофобія (спостерігаються виступаючі вуха та прогнатизм);
• макроорхідизм, який з'являється після настання статевого дозрівання.

Приблизно у 80% пацієнтів також спостерігається пролапс двостулкового клапана.

Однак повна форма синдрому проявляється лише у 60% усіх пацієнтів. У 10% виявляється лише розумова відсталість, а в решті захворювання розвивається з іншим поєднанням симптомів.

Серед перших ознак захворювання, які проявляються в ранньому віці:

• хвора дитина виявляє значну розумову відсталість у порівнянні з розвитком інших однолітків;
• розлади уваги та концентрації;
• сильна впертість;
• діти починають ходити та говорити досить пізно;
• спостерігається гіперактивність та порушення мовленнєвого розвитку;
• дуже сильні та неконтрольовані напади гніву;
• може розвинутися мутизм – це повна відсутність мовлення у дитини;
• малюк відчуває соціальну тривожність і здатний панікувати через гучний шум або будь-які інші гучні звуки;
• дитина неконтрольовано та хаотично розмахує руками;
• спостерігається сором'язливість, дитина боїться перебувати в людних місцях;
• виникнення різних нав'язливих ідей, нестабільний емоційний стан;
• Дитина може неохоче дивитися людям в очі.

У дорослих спостерігаються такі симптоми патології:

• специфічна зовнішність: видовжене обличчя з важким чолом, великі виступаючі вуха, сильно виступаюче підборіддя;
• плоскостопість, отит та косоокість;
• статеве дозрівання настає досить рано;
• може розвинутися ожиріння;
• Досить часто при синдромі Мартіна-Белла спостерігаються вади серця;
• у чоловіків спостерігається збільшення яєчок;
• зчленування суглобів стають дуже рухливими;
• вага та зріст різко збільшуються.

Діагностика синдрому Мартіна-Белла

Щоб діагностувати синдром Мартіна Белла, потрібно звернутися до кваліфікованого генетика. Діагноз ставиться після проведення спеціальних генетичних тестів, які дозволяють виявити дефектну хромосому.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Тести

На ранній стадії захворювання використовується цитогенетичний метод, при якому у пацієнта береться фрагмент клітинного матеріалу, до якого потім додається фолієва кислота, щоб спровокувати зміни в хромосомах. Через певний проміжок часу визначається ділянка хромосоми, де спостерігається помітне витончення – це ознака наявності синдрому ламкої Х-хромосоми.

Однак цей тест не підходить для діагностики на пізніх стадіях захворювання, оскільки його точність знижується через широке використання полівітамінів, що містять фолієву кислоту.

Комплексна діагностика синдрому Мартіна-Белла – це молекулярно-генетичне дослідження, яке полягає у визначенні кількості так званих тринуклеотидних повторів у гені.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Інструментальна діагностика

Високоспецифічним методом інструментальної діагностики є ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція), яка дозволяє вивчити структуру амінокислотних залишків, що містяться в Х-хромосомі, і тим самим визначити наявність синдрому Мартіна Белла.

Існує також окремий, ще більш специфічний, метод діагностики патології – поєднання ПЛР та виявлення за допомогою капілярного електрофорезу. Цей метод є високоточним та виявляє хромосомну патологію у пацієнток з первинною оваріальною недостатністю, а також атактичним синдромом.

Наявність дефекту можна визначити після проведення діагностики на ЕЕГ. Пацієнти з цим захворюванням мають подібну біоелектричну активність мозку.

Диференціальна діагностика

Диференційовані методи, що допомагають запідозрити синдром, включають:

• клінічний – у 97,5% пацієнтів спостерігаються явні ознаки розумової відсталості (помірної або глибокої); у 62% – виступаючі великі вуха; у 68,4% – велике виступаюче підборіддя та лоб; у 68,4% хлопчиків збільшені яєчка, у 41,4% – особливості мовлення (нерівномірний темп мовлення, неконтрольована гучність тощо);
• цитогенний – кров досліджується на посів лімфоцитів, визначається кількість клітин з ламкою Х-хромосомою на 100 досліджуваних клітин;
• Електроенцефалографія – реєструються зміни електричних імпульсів мозку, специфічні для синдрому Мартіна-Белла.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Лікування синдрому Мартіна-Белла

У лікуванні дорослих пацієнтів використовуються антидепресанти з психостимуляторами. Процес медикаментозної терапії постійно контролюється психологом та психіатром. Крім того, у приватних клініках проводяться процедури мікроін'єкцій з такими препаратами, як Церебролізин (або його похідні), а також цитомединами (такими як Солкосерил або Лідаза).

При розвитку атактичного синдрому використовуються препарати, що розріджують кров, та ноотропи. Крім того, призначаються суміші амінокислот та ангіопротектори. Жінкам з первинною недостатністю яєчників призначається коригувальне лікування з використанням рослинних препаратів та естрогенів.

Антагоністи глутамінових рецепторів також використовуються в лікуванні.

Традиційно лікування синдрому Мартіна-Белла передбачає використання медикаментів, що впливають на симптоми захворювання, але не на його причину. Ця терапія передбачає призначення антидепресантів, нейролептиків та психостимуляторів. Не всі препарати показані для застосування дітям, тому перелік препаратів досить обмежений. До нейролептиків, які можна використовувати після 3 років (найбільш ранній вік для їх призначення), належать галоперидол у краплях і таблетках, хлорпромазин у розчині та періціазин у краплях. Таким чином, доза галоперидолу для дітей розраховується залежно від маси тіла. Для дорослих доза призначається індивідуально. Його приймають перорально, починаючи з 0,5–5 мг 2–3 рази на день, потім дозу поступово збільшують до 10–15 мг. При настанні покращення переходять на меншу дозу для підтримки досягнутого стану. При психомоторному збудженні призначають 5–10 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно, можливі кілька повторень через 30–40 хвилин. Добова доза не повинна перевищувати 100 мг. Можливі побічні ефекти у вигляді нудоти, блювоти, м’язових спазмів, підвищення тиску, аритмії тощо. Літнім людям слід вживати особливих запобіжних заходів, оскільки зареєстровані випадки раптової зупинки серця, а також можуть виникати пізня дискінезія (мимовільні рухи).

Антидепресанти підвищують активність структур мозку, знімають депресію, напругу та покращують настрій. До цих препаратів, рекомендованих для застосування з 5-8 років при синдромі Мартіна-Белла, належать кломіпромін, сертралін, флуоксетин та флувоксамін. Так, флуоксетин приймають перорально під час їжі 1-2 рази (бажано в першій половині дня), починаючи з 20 мг на добу, збільшуючи до 80 мг за необхідності. Людям похилого віку не рекомендується доза вище 60 мг. Курс лікування визначається лікарем, але не більше 5 тижнів.

Можливі побічні ефекти: запаморочення, тривога, шум у вухах, втрата апетиту, тахікардія, набряки тощо. Потрібна обережність при призначенні людям похилого віку, особам із серцево-судинними захворюваннями та діабетом.

Психостимулятори – це психотропні препарати, що використовуються для посилення сприйняття зовнішніх подразників: вони загострюють слух, реакції реагування та зір.

Діазепам призначають як заспокійливий засіб при неврозах, тривозі, епілептичних нападах, судомах. Його приймають перорально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, ректально (у пряму кишку). Призначають індивідуально, залежно від тяжкості захворювання, найменші дози 5-10 мг, добово - 5-20 мг. Тривалість лікування становить 2-3 місяці. Для дітей доза розраховується з урахуванням маси тіла та індивідуальних особливостей. Побічні ефекти включають млявість, апатію, сонливість, нудоту, запор. Небезпечно поєднувати з алкоголем, можливе звикання до препарату.

При лікуванні синдрому Мартіна-Белла спостерігалися випадки покращення стану та при введенні препаратів, виготовлених з тваринного матеріалу (мозку): церебролізат, церебролізин, церебролізат-М. Основними компонентами цих препаратів є пептиди, що сприяють виробленню білка в нейронах, таким чином поповнюючи відсутній білок. Церебролізин вводять струменево по 5-10 мл, курс лікування складається з 20-30 ін'єкцій. Препарат призначають дітям з однорічного віку, вводять внутрішньом'язово щодня по 1-2 мл протягом місяця. Можливі повторні сеанси введення. Побічні ефекти у вигляді лихоманки, протипоказаний вагітним.

Були спроби лікувати хворобу фолієвою кислотою, але покращився лише поведінковий аспект (знизився рівень агресії та гіперактивності, покращилася мова), а на інтелектуальному рівні нічого не змінилося. Для покращення стану при хворобі призначається фолієва кислота, показані методи фізіотерапії, логопедія, педагогічна та соціальна корекція.

Препарати літію також вважаються ефективними, оскільки вони допомагають покращити адаптацію пацієнта до соціального середовища, а також когнітивну діяльність. Крім того, вони також регулюють його поведінку в суспільстві.

Використання трав при синдромі Мартіна-Белла можливе як антидепресанти. До трав, що допомагають зняти напругу, тривогу та покращити сон, належать валеріана, м'ята перцева, чебрець, звіробій, ромашка. Настої готують так: на 1 чайну ложку сухої трави знадобиться склянка окропу, відвари настоюють не менше 20 хвилин, приймають переважно на ніч перед сном або вдень. Гарним доповненням до них буде ложка меду.

Фізіотерапевтичне лікування

Для усунення неврологічних проявів проводяться спеціальні фізіотерапевтичні процедури – такі як вправи в басейні, міорелаксація та акупунктура.

Хірургічне лікування

Важливим етапом лікування також вважаються методи пластичної хірургії – операції, що допомагають покращити зовнішній вигляд пацієнта. Проводиться пластика кінцівок та вушних раковин, а також статевих органів. Також проводиться корекція гінекомастії з епіспадією, а також інших дефектів зовнішності.

Профілактика

Єдиним методом профілактики захворювання є пренатальний скринінг вагітних жінок. Існують спеціальні обстеження, які дозволяють виявити патологію на ранній стадії, після чого рекомендується перервати вагітність. Як альтернатива використовується ЕКЗ, яке може допомогти дитині успадкувати здорову Х-хромосому.

Профілактика у пацієнта залежить від того, чи виникла генна мутація знову, чи була успадкована. Для цього проводиться молекулярно-генетична діагностика. Той факт, що тест не виявив «ламку Х-хромосому» у родичів, говорить на користь «свіжості» мутації, а значить, ризик народження дитини із синдромом Мартіна-Белла дуже малий. У сім'ях, де є хворі люди, тест допоможе уникнути повторних випадків.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Прогноз

Прогноз при синдромі Мартіна-Белла сприятливий для життя, але не для одужання. Тривалість життя залежить від тяжкості захворювання та супутніх дефектів. Пацієнт може жити нормальним життям. При важких формах синдрому Мартіна-Белла пацієнти ризикують залишитися інвалідами на все життя.

Тривалість життя

Синдром Мартіна Белла не має серйозного негативного впливу на здоров'я, тому тривалість життя більшості людей, у яких діагностували цю патологію, не відрізняється від стандартних показників.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]