Синдром множинних ендокринних пухлин

Термін «синдром множинної ендокринної пухлини» (СМЕ) включає захворювання, при яких пухлини нейроектодермального походження (аденоми або рак) та/або гіперплазія (дифузна, вузлова) виявляються у більш ніж двох ендокринних органах.

Причини синдрому множинних ендокринних пухлин

Більшість випадків синдромів множинних ендокринних пухлин трапляються в сім'ях з аутосомно-домінантною експресією певних генів, тому їх також називають сімейними синдромами множинних ендокринних пухлин (СМС).

Перше припущення про залучення багатьох ендокринних органів до синдрому було зроблено Г. Ердхаймом у 1904 році. Він описав пацієнта з аденомою гіпофіза та гіперплазією паращитовидних залоз. Пізніше були описані різні комбінації пухлин ендокринних залоз.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Симптоми синдрому множинних ендокринних пухлин

Наразі існує 3 основні типи SSMEO: I, IIa та IIb, III.

Основні клінічні симптоми синдрому множинних ендокринних пухлин

I (синдром Вермера)	ІІ		III
	IIa (синдром Сіппла)	IIb
Пухлини паращитовидних залоз (поодинокі, рідко множинні) або гіперплазія всіх залоз Пухлини острівців (інсулінома, глюкагонома, гастринома, ВІпома тощо) Пухлини (соматотропінома, пролактинома, кортикотропінома тощо)	Медулярний рак щитоподібної залози Феохромоцитома Гіперпаратиреоз (50% випадків)	Медулярний рак щитоподібної залози Феохромоцитома Гіперпаратиреоз (рідко) Невриноми слизових оболонок Патологія м'язів та скелета Нейропатія	Гіперпаратиреоз Феохромоцитома Карциноїд дванадцятипалої кишки

Синдром множинних ендокринних пухлин I типу

До цієї групи захворювань належать пацієнти переважно із сімейною формою гіперпаратиреозу. Цей синдром характеризується гіперплазією всіх паращитоподібних залоз у поєднанні з пухлиною підшлункової залози та/або гіпофіза, які можуть у надлишку секретувати гастрин, інсулін, глюкагон, ВІП, пролактин, СТГ, АКТГ, що спричиняє розвиток відповідних клінічних проявів. Множинні ліпоми та карциноми можуть поєднуватися із синдромом множинних ендокринних пухлин I типу. Гіперпаратиреоз є найбільш вираженою ендокринопатією при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу і спостерігається у понад 95% пацієнтів. Рідше зустрічаються гастриноми (37%) та пролактиноми (23%). Ще рідше, у 5% випадків, зустрічаються інсулінома, соматотропінома, АКТГ-продукуюча пухлина гіпофіза, ВІПоми, карциноїди тощо.

Характерною рисою гіперпаратиреозу при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу є його швидкий рецидив після первинної резекції паращитоподібних залоз. Гіперпаратиреоз найчастіше є першим проявом синдрому. Виявлення гіперплазії паращитоподібних залоз у пацієнтів є приводом для скринінгу з метою виявлення інших нейроендокринних порушень (виявлення патології ендокринної частини підшлункової залози та гіпофіза). При цьому синдромі гіперпаратиреоз сам по собі рідко проявляється до 15 років. Гіперплазія паращитоподібних залоз має гуморальне походження, оскільки в останні роки було показано, що плазма цих пацієнтів містить фактор, що стимулює ріст клітин паращитоподібних залоз in vitro. Також було виявлено, що його мітогенна активність в середньому на 2500% вища, ніж у плазмі здорових людей, і в багато разів вища, ніж у пацієнтів зі спорадичними випадками гіперпаратиреозу сам по собі. Було виявлено, що цей фактор пов'язаний з основними причинами росту фібробластів, і він, очевидно, також бере участь у гіперплазії епітеліальних клітин паращитоподібних залоз і, можливо, в утворенні пухлин у підшлунковій залозі та гіпофізі.

Патологія підшлункової залози при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу полягає в багатофокальній проліферації нейроендокринних клітин острівців Лангерганса та їх протокових попередників. Приблизно у % випадків у патологічний процес переважно залучені бета-клітини з гіперпродукцією інсуліну та розвитком гіпоглікемії. Інсуломи можуть бути множинними та секретувати не тільки інсулін, а й глюкагон, соматостатин, панкреатичний поліпептид (II) тощо. При залученні до патологічного процесу інших нейроендокриних клітин острівців Лангерганса клінічні прояви різноманітні та залежать від типу ейтопічного або ектопічного гормону, що виробляється неопластичними клітинами. При надлишку утворення гастрину розвиваються пептичні виразки шлунка (синдром Золлінгера-Еллісона), при надлишку ВІП - водяниста діарея (синдром Вернера-Моррісона), а при надлишку глюкагону - синдром глюкагономи. Відомі випадки ектопічного утворення СТГ-РГ цими пухлинами, що призводить до розвитку клінічної картини акромегалії. У таких пацієнтів тест на СТГ-РГ негативний: введений СТГ-РГ або його аналог не впливає на рівень СТГ у крові, що є надійним диференційно-діагностичним критерієм, що дозволяє диференціювати ектопічне утворення СТГ-РГ.

Ураження гіпофіза (гіперпластичні зміни або аденоми) розвивається у 1/3 пацієнтів із синдромом множинних ендокринних пухлин I типу. У цьому випадку також можуть виникати клінічні ознаки гіпофізарної недостатності або синдроми, спричинені надлишком різних гормонів гіпофіза.

Для виявлення сімей із синдромом множинних ендокринних пухлин I типу проводиться щорічний скринінг її членів, який включає визначення рівня кальцію в сироватці крові та паратиреоїдного гормону в крові для раннього виявлення ураження паращитовидних залоз. Для ранньої діагностики ураження острівцевого апарату підшлункової залози слід проводити радіоімунологічний аналіз гастрину та інших панкреатичних гормонів у крові. Для раннього виявлення ураження аденогіпофіза доцільно визначити рівні пролактину та інших гормонів гіпофіза, а також провести рентгенологічне дослідження турецького сідла.

Синдром множинних ендокринних пухлин типу IIa

Характеризується наявністю медулярного раку щитоподібної залози, феохромоцитоми та гіперплазії або пухлин паращитоподібних залоз у пацієнтів. Поєднання медулярного раку щитоподібної залози з феохромоцитомою вперше було детально описано Сіпплом (1961), тому цей варіант синдрому множинних ендокринних пухлин називається синдромом Сіппла. Він також успадковується аутосомно-домінантним типом з високою пенетрантністю, але з варіативною експресією. Мутація в більшості випадків синдрому множинних ендокринних пухлин типів IIa та IIb зводиться до делеції короткого плеча 20-ї хромосоми.

Гіперпаратиреоз зустрічається у значної частини пацієнтів (приблизно 50% випадків) і часто є першим клінічним симптомом захворювання. Гіперплазія паращитоподібних залоз іноді виявляється навіть за відсутності клінічних ознак їх дисфункції, під час операції з приводу медулярного раку щитоподібної залози. Тяжка гіперкальціємія у таких пацієнтів зустрічається рідко і, як і при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу, супроводжується утворенням каменів у нирках.

Медулярний рак щитоподібної залози С-клітинного походження, часто супроводжується або передує гіперплазії С-клітин. Ця пухлина продукує амілоїд та різні поліпептиди. Рідше ці пухлини секретують серотонін, що спричиняє розвиток карциноїдного синдрому, АКТГ з розвитком синдрому Іценко-Кушинга. Діарея, спричинена секрецією ВІП пухлиною, зустрічається у 32% пацієнтів з медулярним раком щитоподібної залози. Медулярні раки щитоподібної залози є злоякісними, переважно двосторонніми пухлинами (на відміну від спорадичних випадків), часто метастазують у шийні та медіастинальні лімфатичні вузли, легені та печінку. Типовими онкомаркерами є кальцитонін та гістаміназа. У крові пацієнтів визначається високий рівень кальцитоніну, карциноембріонального антигену (КЕА), гістамінази тощо.

Для діагностики медулярного раку щитоподібної залози рівень кальцію в крові визначається за базальних умов та за умов тестів з пентагастрином та внутрішньовенного введення кальцію. Ці сполуки стимулюють вивільнення кальцитоніну та дозволяють діагностувати гіперплазію С-клітин та міжклітинний рак щитоподібної залози (МРЩЗ). Найбільш інформативним є тест з пентагастрином (з розрахунку 0,5 мкг/кг у 5-10 мл фізіологічного розчину), що вводиться внутрішньовенно протягом 60 секунд. Кров для дослідження береться перед тестом на 2-й, 5-й, 10-й, 15-й, 20-й та 30-й хвилині після початку ін'єкції.

Кальційне навантаження: хлорид кальцію в 50 мл нормального фізіологічного розчину до кінцевої концентрації 3 мг/кг маси тіла шляхом повільної внутрішньовенної ін'єкції протягом 10 хв. Кров береться до, після ін'єкції та через 5, 10 та 20 хв для визначення рівня кальцитоніну. Медулярний рак щитоподібної залози зазвичай виглядає на скануванні як холодний вузлик або ураження. Як і феохромоцитоми, медулярний рак щитоподібної залози іноді може поглинати ¹³¹ 1-метилйодобензилгуанідин, що, з одного боку, вказує на їх здатність виробляти катехоламіни, а з іншого боку, вказує на те, що цей препарат може бути використаний для діагностичних та терапевтичних цілей при таких варіантах медулярного раку щитоподібної залози. Лікування пацієнтів з медулярним раком щитоподібної залози хірургічне. Показана тотальна тиреоїдектомія з видаленням регіональних лімфатичних вузлів.

Феохромоцитоми при синдромі множинної ендокринної пухлини II типу часто бувають множинними та двосторонніми. Навіть у випадку односторонніх пухлин протилежна надниркова залоза часто має гіперплазію клітин мозкової речовини, що, у свою чергу, є джерелом пухлини або пухлин. Феохромоцитоми виявляються в сім'ях із синдромом множинної ендокринної пухлини II типу приблизно в 50% випадків та в 40% сімей з медулярним раком щитоподібної залози. Феохромоцитоми виділяють переважно адреналін, на відміну від спорадичних випадків, у яких основним гормоном, що виробляється пухлиною, є норадреналін. Двосторонні феохромоцитоми надниркових залоз можуть поєднуватися з парагангліомою органу Цукеркандля. Значна частина феохромоцитом при синдромі множинної ендокринної пухлини II типу є доброякісними. Їх клінічні прояви дуже різноманітні та в більшості випадків не дозволяють швидко їх діагностувати. У більшості пацієнтів немає класичних пароксизмів у поєднанні з гіпертонічними кризами. Багато хто скаржиться на швидку втому, напади тахікардії та пітливість. Для діагностичних цілей використовуються загальноприйняті методи визначення рівня катехоламінів у крові та сечі з вимірюванням співвідношення адреналін/норадреналін, а також провокаційні тести з пригніченням (клонідин) та стимуляцією (гістамін та пентоламін) вивільнення катехоламінів. Однак, щоб уникнути серйозних ускладнень, останні не отримали широкого застосування. Більше того, клонідин має обмежене застосування для виявлення феохромоцитом при синдромі множинних ендокринних пухлин II типу через те, що ці пухлини, на відміну від спорадичних випадків, виробляють переважно адреналін, а не норадреналін, секреція якого в першу чергу пригнічується клонідином. Також використовується простий неінвазивний тест з фізичним навантаженням, який можна використовувати у пацієнтів будь-якого віку та фізичного стану. Він проводиться за допомогою субмаксимального навантаження на електричному велоергометрі, яке поступово збільшується, доки пацієнт не почне відчувати дискомфорт та легку втому. При цьому вимірюються частота пульсу, артеріальний тиск та ЕКГ. Кров для дослідження береться перед початком тесту після легкого сніданку через венозний катетер, після 30 хвилин відпочинку та одразу після припинення роботи в положенні лежачи на спині. У пацієнтів з феохромоцитомою підвищення рівня адреналіну статистично значуще вище, ніж у осіб без феохромоцитоми. Те саме стосується співвідношення адреналін- дофамін. Комп'ютерна томографія дозволяє виявити феохромоцитому діаметром більше 1 см, а ¹³¹ 1-метилйодобензилгуанідин – визначити метастази феохромоцитоми. Лікування хірургічне, зазвичай двостороння адреналектомія.

Скринінг на синдром множинних ендокринних пухлин II типу включає три компоненти: анамнез (детальний анамнез життя протягом 2-3 поколінь), обстеження пацієнта, включаючи виявлення ознак наявності пухлин щитоподібної залози, хромафінної тканини тощо; прояви синдрому в його різних варіантах; лабораторне обстеження пацієнта та його найближчих родичів.

Синдром множинних ендокринних пухлин типу IIb

За клінічними симптомами синдром подібний до синдрому множинних ендокринних пухлин IIa типу, але генетично відрізняється від нього. Він проявляється у молодших осіб, паращитоподібні залози уражаються рідко. У пацієнтів зазвичай спостерігається нормокальціємія та нормальний рівень імунореактивного паратиреоїдного гормону (ПТГ). Однак рівень ПТГ не знижується при внутрішньовенному введенні кальцію, чого не спостерігається у пацієнтів із синдромом множинних ендокринних пухлин II типу.

Основною відмінністю синдрому множинних ендокринних пухлин типу IIb є наявність множинних невром слизових оболонок ротової порожнини, губ, повік, які часто виявляються вже в дитинстві. Вони особливо чітко помітні на кінчику та бічній поверхні язика у вигляді множинних вузликів діаметром до 1 см. Невриноми утворюються майже по всій довжині шлунково-кишкового тракту, аж до ануса. Багато пацієнтів з цим синдромом мають марфаноподібний вигляд та інші скелетно-м'язові прояви: кінська стопа, зісковзування головки стегнової кістки, кіфоз, сколіоз, деформація передньої частини грудної клітки. Всі ці фенотипічні зміни надають пацієнтам характерного вигляду. Прогноз при цьому синдромі гірший, ніж при синдромі множинних ендокринних пухлин типу IIa, що пов'язано з агресивним характером росту пухлини. У пацієнтів із синдромом множинних ендокринних пухлин типу IIb на перший план часто виходять клінічні прояви, пов'язані з наявністю медулярного раку щитоподібної залози. Останній у цих випадках є найчастішою причиною смерті пацієнтів.

Існує точка зору, що існує також синдром множинних ендокринних пухлин III типу, який об'єднує низку захворювань: феохромоцитому, хворобу Реклінгхаузена, карциноїд дванадцятипалої кишки. Є також дані про змішані синдроми множинних ендокринних пухлин. При цих синдромах певний специфічний компонент одного з чітких типів синдрому множинних ендокринних пухлин поєднується з елементами іншого. Так, існують сім'ї, в яких пухлина острівців підшлункової залози поєднується з феохромоцитомою, що походить з мозкової речовини надниркових залоз, і в цих випадках захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. Аденоми гіпофіза можуть поєднуватися з парагангліомами. У деяких з цих пацієнтів у патологічний процес залучаються також паращитовидні залози. У цих випадках виявляється гіперкальціємія. Аденоми гіпофіза також можуть поєднуватися з іншими варіантами синдромів множинних ендокринних пухлин IIa та IIb типів.

Поєднані різні синдроми множинних ендокринних пухлин підтверджують теорію існування однієї клітини-попередника для всіх клітин APUD-системи, хоча можливо, що під час злоякісного росту відбувається дедиференціація клітин, під час якої пухлинні клітини починають продукувати різні поліпептиди.

Прогноз

Своєчасне виявлення осіб з множинними ендокринними пухлинними синдромами в їх різних проявах та адекватне хірургічне лікування покращують прогноз захворювання та подовжують життя пацієнтів.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]