Трофобластична хвороба

Трофобластна (гестаційна) хвороба – це загальний термін для спектра пов'язаних з вагітністю проліферативних аномалій, що походять від трофобласта. Важливою особливістю трофобластичної хвороби є утворення лютеїнових кіст яєчників, яке спостерігається у 50% випадків. У більшості пацієнток спостерігаються двосторонні лютеїнові кісти, які можуть досягати великих розмірів і заповнювати всю черевну порожнину.

Епідеміологія

Захворюваність на трофобластичні захворювання має певну географічну закономірність – коливається від 0,36% в азійських до 0,008% в європейських країнах (щодо кількості вагітностей). Така епідеміологія пов'язана з порушенням імунного статусу жінок з великою кількістю вагітностей та коротким інтервалом між ними. Однак точного пояснення цьому факту поки що не знайдено.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми трофобластичної хвороби

Провідним симптомом трофобластичної хвороби є те, що після аменореї виникає маткова кровотеча, яка іноді супроводжується виділенням кількох бульбашок з прозорим вмістом.

Інші симптоми трофобластичної хвороби:

• важкий ранній гестоз (нудота, блювання), прееклампсія;
• розмір матки перевищує передбачуваний термін вагітності;
• під час вагінального дослідження – матка твердої еластичної консистенції, довша за передбачуваний термін вагітності;
• пальпація матки (якщо велика – ознак плода немає);
• відсутність серцебиття та рухів плода;
• відсутність ознак плода в порожнині матки (за даними УЗД);
• якісне та кількісне виявлення хоріонічного гонадотропіну людини в сечі та крові (при пухирному заносі рівень хоріонічного гонадотропіну людини перевищує його рівень при нормальній вагітності у 50-100 разів).
• біль внизу живота при розвитку хоріокарциноми;
• симптоми, зумовлені переважною локалізацією метастазів пухлини (кровохаркання, неврологічні симптоми тощо).

Стадії

Клінічна класифікація хоріокарциноми (FIGO, 1992):

• I стадія – ураження обмежене маткою, метастази відсутні.
• II стадія – ураження поширюється за межі матки, але все ще обмежується статевими органами.
• III стадія – метастази в легені.
• IV стадія – метастатичне ураження інших органів.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Форми

Трофобластна хвороба включає:

• пухирний кріт,
• інвазивна (злоякісна) родимка,
• хоріокарцинома,
• трофобластична пухлина плацентарної ділянки.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Пухнастий кріт

Пухнастий занос характеризується набряком та збільшенням ворсинок плаценти з гіперплазією обох шарів трофобласта. Він має два різновиди – повний та частковий; останній відрізняється наявністю плода або його частин разом з неушкодженими ворсинками.

Інвазивний занос – це пухироподібний занос з інвазією міометрія, гіперплазією трофобласта та збереженням структури ворсинок плаценти.

У разі пухирного заносу лютеїнові кісти можуть з'являтися протягом перших 2 тижнів. Їх наявність служить несприятливою прогностичною ознакою. Регресія лютеїнових кіст спостерігається протягом 3 місяців після видалення пухирного заносу.

Трофобластна пухлина плацентарної ділянки

Плацентарна трофобластична пухлина виникає з трофобласта плацентарного ложа та складається переважно з клітин цитотрофобласту; вона може бути низького або високого ступеня злоякісності.

[ 16 ]

Хоріонічна карцинома

Хоріокарцинома, пов'язана з вагітністю, виникає з цито- та синцитіотрофобласта, тобто з обох шарів трофобласта, найчастіше локалізується в матці та може виникати як під час, так і після завершення нормальної або патологічної вагітності (аборт, викидень, пологи, пухирний занос, позаматкова вагітність). У разі позаматкової вагітності вона локалізується в трубі або яєчнику, що трапляється вкрай рідко. Хоріокарцинома яєчників може розвиватися з статевих клітин, вона не пов'язана з вагітністю та класифікується як пухлина статевих клітин (тобто не є трофобластичною).

Макроскопічно хоріокарцинома може бути вузлуватим утворенням, розташованим на внутрішній поверхні порожнини матки, міжм’язово, під серозною оболонкою або у вигляді дифузних розростань. Пухлина має темно-фіолетовий колір, м’яку консистенцію, не містить судин, розміром від 0,5 до 12 сантиметрів і більше. У більшості випадків вона розташована підслизово.

Мікроскопічно хоріокарцинома має 3 гістотипи: синцитіальний, цитотрофобластичний та змішаний. Характерними ознаками є інвазія хоріонічного епітелію, великі ділянки некрозу та крововиливу, а також ізольовані скупчення клітин Лангханса.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Ускладнення і наслідки

Прийом етопозиду підвищує ризик розвитку лейкемії. Його слід застосовувати лише пацієнтам з тяжким перебігом захворювання.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Діагностика трофобластичної хвороби

Діагностика трофобластичної хвороби ґрунтується на таких даних:

• анамнез;
• клінічне обстеження;
• променеві, гістологічні та гормональні методи дослідження.

Клінічно важливе: детальний анамнез, гінекологічний огляд з виявленням ціанозу слизових оболонок піхви та шийки матки, збільшення та болючість матки, можливі метастази.

Радіологічна діагностика включає ультразвукове дослідження, доплерографію, ангіографію, магнітно-резонансну томографію (МРТ) та комп'ютерну томографію (КТ).

Ультразвукове дослідження та доплерографія є інформативними, простими, надійними та можуть бути використані для діагностики пухирькового та інвазивного заносу та хоріокарциноми, а також метастазів у печінку, нирки та яєчники. Будучи неінвазивними та нешкідливими, вони незамінні для контролю ефективності хіміотерапії. Контрастна ангіографія дозволяє точніше діагностувати хоріокарциному, особливо при негативних гістологічних даних зішкрібка ендометрію та трофобластичних гормонів.

[ 26 ], [ 27 ]

Лікування трофобластичної хвороби

Трофобластна хвороба — одна з рідкісних форм злоякісних захворювань, що характеризується високим рівнем виліковування за допомогою хіміотерапії навіть за наявності віддалених метастазів.

Основним методом лікування трофобластичної хвороби є хіміотерапія, яка застосовується як самостійно, так і в комплексній терапії. У комплексному лікуванні деяких форм трофобластичної хвороби використовується хірургічна та променева терапія.

Принципи лікування пухирного заносу

1. Вакуум-аспірація або видалення пухирного заносу шляхом вишкрібання матки з введенням засобів, що сприяють скороченню матки (внутрішньовенне введення окситоцину тощо).
2. Гістеректомія при великих пузирних родимках, значній кровотечі, відсутності умов для спорожнення матки; небажанні жінки мати подальші вагітності. Яєчники з теко-лютеїновими кістами не видаляються.
3. Після видалення родимки спостереження проводиться протягом двох років (контроль вмісту хоріонічного гонадотропіну людини в сечі один раз на місяць).
4. Профілактична хіміотерапія (метотрексат) після евакуації пузирного заносу за допомогою вакуум-аспірації проводиться у таких випадках: вік понад 40 років, невідповідність розмірів матки очікуваному терміну вагітності, наявність лютеїнових кіст у період пузирного заносу, підвищений рівень хоріонічного гонадотропіну людини понад 20 000 МО/мл після 2-3 евакуацій або після хірургічного лікування інвазивного заносу, відсутність динамічного моніторингу рівня хоріонічного гонадотропіну людини.

Принципи лікування хоріокарциноми

1. Хіміотерапія першої лінії (метотрексат, актиноміцин D, хлорамбуцил, 6-меркаптопурин, адріаміцин, препарати платини та алкалоїди).
2. Хірургічне лікування. Показання: рясна маткова кровотеча, схильність пухлини до перфорації, велика матка, резистентність пухлини до хіміотерапії. Обсяг операції: у молодих жінок з пухлиною без метастазів - екстирпація матки без придатків, після 40 років - екстирпація матки з придатками.
3. Виписка проводиться після 3 негативних тестів на хоріонічний гонадотропін людини, проведених з інтервалом в 1 тиждень.
4. Спостереження. Визначення титру хоріонічного гонадотропіну людини (один раз на 2 тижні) протягом 3 місяців, потім один раз на 6 місяців протягом 2 років. Рентген грудної клітки один раз на 3 місяці (протягом року). Рекомендується контрацепція (КОК) протягом року.

Вибір схеми лікування наразі здійснюється з урахуванням ступеня ризику розвитку резистентності пухлини до хіміотерапії за шкалою ВООЗ.

Згідно зі шкалою ВООЗ, існує 3 ступені ризику розвитку резистентності: низький (сума балів менше 5), помірний (5-7 балів) та високий (8 балів і більше).

У разі низького ризику резистентності пухлини до хіміотерапії (відсутність метастазів, невеликий, до 3 см, розмір пухлини матки, низький рівень ХГЛ у сироватці крові та тривалість захворювання менше 4 місяців) проводиться монохіміотерапія першої лінії метотрексатом або дактиноміцином. Ефективність монохіміотерапії коливається від 68,7 до 100%.

Найдавнішою ознакою резистентності пухлини до хіміотерапії є відсутність зниження або підвищення рівня ХГЛ у сироватці крові у двох повторних тестах, проведених з інтервалом в 1 тиждень.

Шкала ВООЗ для визначення резистентності хоріокарциноми до хіміотерапії

Фактор ризику	Кількість балів
	0	1	2	3
Вік, роки	До 39	Понад 39 років
Результат попередньої вагітності	Пухнастий кріт	Аборт	Пологи
Інтервал*, місяць	Менше ніж 4	4-6	7-12	Більше 12
Рівень ХГЛ, МО/л	Менше ніж 10**	10 3 -01 4	10 4 -10 5	Більше ніж 10 5
Група крові		0 або А	Б або АБ
Найбільша пухлина, включаючи пухлину матки	Менше 3 см	3-5 см	Більше 5 см
Локалізація метастазів		Селезінка, нирка	Шлунково-кишковий тракт, печінка	Мозок
Кількість метастазів		1-3	4-8	Більше 8
Попередня хіміотерапія			1 препарат	2 цитостатики або більше

• * Інтервал між кінцем попередньої вагітності та початком хіміотерапії.
• ** Низький рівень хоріонічного гонадотропіну людини може спостерігатися при трофобластичних пухлинах у місці розташування плаценти.

Для лікування пацієнтів з резистентними формами пухлин використовуються різні схеми хіміотерапії (2-га лінія) зі збільшенням дози введених препаратів та частоти курсів.

У разі помірного та високого ризику розвитку резистентності пухлини (наявність метастазів, розмір пухлини більше 3 см, високий рівень хоріонічного гонадотропіну людини, тривалість симптомів більше 4 місяців, початок захворювання одразу після пологів) застосовується комбінована поліхіміотерапія за різними схемами: MAC (метотрексат, дактиноміцин, хлорамбуцин); EMA-CO (етопозид, дактиноміцин, метотрексат, вінкристин, циклофосфамід, лейковорин), SNAMOSA (гідроксисечовина, дактиноміцин, метотрексат, лейковорин, вінкристин, циклофосфамід, доксорубіцин); PVB (цисплатин, вінбластин, блеоміцин), EHMMAC (етопозид, гідроксисечовина, дактиноміцин, метотрексат, вінкристин). Найбільш ефективною та менш токсичною комбінацією препаратів другої лінії є схема EMA-CO.

Для лікування резистентних пухлинних вогнищ велике значення має поєднання їх хірургічного видалення та хіміотерапії другої лінії. При віддалених метастазах у головний мозок проводиться комбінована поліхіміотерапія в поєднанні з променевою терапією всього мозку; променева терапія можлива при метастазуванні в параметрий.

Таким чином, хірургічне втручання та променева терапія є додатковими методами лікування.

Профілактика

Спостереження за пацієнтками після пухирного заносу проводиться протягом 4 років. Воно спрямоване на ранню діагностику можливої хоріокарциноми та включає наступне: моніторинг менструального циклу, контрацепцію протягом 2 років, загальний огляд та гінекологічний огляд, визначення рівня ХГЛ у сироватці крові один раз на 2 тижні до нормалізації показників, а потім кожні 6 тижнів протягом перших шести місяців, потім кожні 8 тижнів протягом наступних 6 місяців.

Один раз на 4 місяці – на другому році та один раз на рік протягом третього та четвертого років; УЗД органів малого тазу та рентген грудної клітки через 2 тижні після видалення пухирного заносу, а потім один раз на рік протягом перших двох років. Для пацієнтів, які отримували профілактичну хіміотерапію після пухирного заносу, рекомендуються такі періоди спостереження: перші 3 місяці – один раз на 2 тижні, потім щомісяця протягом 3 місяців, далі за зазначеною схемою.

Спостереження за пацієнтками з хоріокарциномою проводиться протягом 5 років і також включає менограму, контрацепцію протягом 2 років, загальний огляд з обстеженням молочних залоз, гінекологічний огляд, визначення рівня ХГЛ у сироватці крові щомісяця протягом першого року, один раз на 3 місяці протягом 2-го року, один раз на 4 місяці протягом третього року та двічі на рік протягом четвертого та п'ятого років, потім один раз на рік. УЗД органів малого тазу та рентгенографія або КТ легень один раз на 2 місяці протягом першого року, а потім один раз на рік під час спостереження.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]