Вектибікс

Вектібікс – це протипухлинний препарат, моноклональне антитіло.

Показання до застосування Вектибіксу

Його використовують для лікування колоректального раку з метастазами (мКРР), але без мутацій (дика форма) типу RAS:

• часто використовується як комбінована терапія в режимі FOLFOX;
• рідше його використовують як препарат у комбінованій схемі FOLFIRI – у осіб, які отримували хіміотерапію, що переважно включала фторпіримідин (за винятком іринотекану);
• як монотерапія у разі відсутності результатів від лікування хіміотерапевтичними режимами, що використовують оксаліплатин та фторпіримідин з іринотеканом.

[ 1 ]

Форма випуску

Випускається у вигляді концентрату, що використовується у виробництві інфузійних розчинів, у флаконах по 5 мл. В окремій упаковці – 1 флакон з концентратом.

Фармакодинаміка

Панітумумаб — це повністю людське (природне) моноклональне антитіло IgG2, вироблене в лінії клітин ссавців (CHO) за допомогою технології рекомбінантної ДНК.

Панітумумаб зв'язується з високою спорідненістю та специфічністю з рецептором EGFR (фактор росту шкіри) людини. Рецептор EGFR – це трансмембранний глікопротеїн, що належить до підродини термінальних рецепторів тирозинкінази 1 типу, до якої входять EGFR (фактор HER1/c-ErbB-1) з HER2, а також HER3 з HER4. Рецептор EGFR сприяє росту клітин у здорових епітеліальних тканинах (включаючи волосяні фолікули та шкіру), а також експресується в області більшості клітинних новоутворень.

Панітумумаб синтезується з лігандзв'язуючою ділянкою рецептора EGFR, що призводить до уповільнення процесу аутофосфорилювання терміналі, який провокується всіма існуючими лігандами рецептора EGFR. Синтез активного компонента з фактором EGFR сприяє інтерналізації терміналі, уповільнюючи ріст клітин, індукуючи апоптоз, а також зменшуючи продукцію IL-8, а також ендотеліального фактора росту всередині судин.

Гени KRAS та NRAS тісно пов'язані з частинами родин онкогенів RAS. Вищезазначені гени кодують невеликі процеси, що синтезуються з білком GTP (вони беруть участь у процесах передачі сигналів). Ряд подразників (включаючи подразник рецептора EGFR) допомагають активувати KRAS за допомогою NRAS, а вони, у свою чергу, допомагають стимулювати функції інших білків, розташованих всередині клітин, а також сприяють проліферації клітин, їх виживанню та процесам ангіогенезу.

Активація мутаційних процесів у генах типу RAS зазвичай спостерігається в різних пухлинах людини, а також бере участь у прогресії пухлини та онкогенезі.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Фармакокінетика

Застосовуваний у монотерапії або в комбінації з хіміотерапією, Вектибікс має нелінійні фармакокінетичні параметри.

При введенні одноразової дози панітумумабу протягом 1-годинної інфузії рівень AUC компонента збільшувався навіть більше, ніж відповідно до дозування, а швидкість його кліренсу, навпаки, знижувалася – з 30,6 до 4,6 мл/добу/кг (у разі збільшення дозування з 0,75 до 9 мг/кг). Однак при застосуванні доз, що перевищують 2 мг/кг, рівень AUC препарату збільшується відповідно до дози.

При дотриманні необхідного режиму дозування (6 мг/кг одноразово протягом 2 тижнів, шляхом 1-годинної інфузії), значення панітумумабу досягли стаціонарного стану на момент 3-ї інфузії з такими значеннями (± SD) для максимального та мінімального рівнів: 213±59 та 39±14 мкг/мл відповідно. Значення (± SD) для AUC0-tau разом з CL дорівнювали 1306±374 та 4,9±1,4 мл/кг/день відповідно.

Період напіввиведення становить близько 7,5 днів (у період 3,6-10,9 днів).

[ 5 ], [ 6 ]

Спосіб застосування та дози

Терапію препаратом Вектібікс слід проводити під медичним наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Перед початком терапії необхідно визначити, чи є статус RAS диким типом (наприклад, KRAS або NRAS). Статус мутації визначається у спеціалізованій лабораторії. Використовується валідований метод виявлення типу мутації KRAS (екзон 2, 3 та 4) або NRAS (екзон 2 або 3 або 4).

Розчин вводять інфузійно, внутрішньовенно. Використовується інфузійний насос, оснащений спеціальним фільтром, що проходить через постійний катетер або систему периферичного типу 0,2 або 0,22 мкм, що має слабкий ступінь синтезу з білком. Рекомендується проводити процедуру інфузії близько 1 години. Якщо пацієнт добре переносить першу процедуру, допускаються наступні інфузії тривалістю 0,5-1 годину. У цьому випадку дози, що перевищують 1000 мг, необхідно вводити тривалістю приблизно 1,5 години.

До та після процедури введення необхідно промити інфузійний пристрій розчином натрію хлориду, щоб уникнути змішування з іншими внутрішньовенними розчинами або іншими препаратами.

Якщо внаслідок інфузії розвиваються побічні ефекти, може знадобитися зменшити швидкість введення. Заборонено вводити препарат внутрішньовенно болюсно або струминно. Навіть якщо виявлено прогресування патології, рекомендується продовжувати терапію.

Схеми дозування: стандартний розмір – одноразове введення 6 мг/кг протягом 2 тижнів. Концентрат розводять у розчині хлориду натрію (0,9%) – потрібно 9 мг/мл речовини. У цьому випадку необхідно отримати кінцеву концентрацію, яка не перевищуватиме 10 мг/мл.

У разі тяжких дерматологічних проявів (3 ступеня або вище) може знадобитися зміна дози.

[ 10 ], [ 11 ]

Використання Вектибіксу під час вагітності

Немає достатньо інформації щодо застосування препарату Вектібікс вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, але немає інформації про подібний ризик для людей. Враховуючи, що рецептори EGFR беруть участь у пренатальному контролі та є важливою частиною здорового органогенезу та диференціації з проліферацією плода, що розвивається, вважається, що препарат може бути небезпечним для дитини, якщо його застосовувати під час вагітності.

Є інформація, що елемент людського IgG здатний проникати через плаценту, внаслідок чого активна речовина препарату може переходити до плода, що розвивається. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати контрацепцію протягом періоду терапії Вектібіксом, а потім протягом щонайменше 2 місяців після її завершення. Якщо вагітність настає протягом періоду терапії або при застосуванні препарату під час гестації, необхідно попередити жінку про ризик викидня або високу ймовірність загрози для дитини.

Немає даних щодо проникнення активного компонента у грудне молоко. Оскільки людський IgG здатний туди проникати, ймовірно, що панітумумаб також може. Ступінь абсорбції, а також шкода для немовляти невідомі. Грудне вигодовування не рекомендується під час терапії препаратом та протягом 2 місяців після її завершення.

Вектибікс може негативно впливати на жіночу фертильність.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• наявність в анамнезі гіперчутливості (іноді навіть небезпечної для життя) до активного компонента або інших додаткових елементів препарату;
• інтерстиціальна пневмонія або пневмофіброз;
• використання в схемах хіміотерапії, що містять речовину оксалептин (для осіб з мутованим типом RAS mCRC або невідомим статусом типу RAS mCRC);
• прийом у дитинстві.

[ 7 ], [ 8 ]

Побічна дія Вектибіксу

Використання розчину може спричинити такі побічні ефекти:

• інвазивні або інфекційні захворювання: часто виникає пароніхія. Досить часто також розвиваються запальні процеси в області сечовивідних шляхів, у тканині всередині підшкірного шару, а також у волосяних фолікулах, а також пустульозний висип та місцеві інфекції. Зрідка інфекції спостерігаються на повіках та в очах;
• реакції лімфо- та кровотоку: часто з'являється анемія, рідше розвивається лейкопенія;
• імунні прояви: часто розвивається гіперчутливість, у рідкісних випадках спостерігаються ознаки анафілаксії;
• порушення обміну речовин: часто розвиваються анорексія, гіпокаліємія або гіпомагніємія. Досить часто також виникає зневоднення, а також гіпокальціємія з гіпофосфатемією та гіперглікемією;
• психічні розлади: часто з'являється безсоння, рідше спостерігається відчуття тривоги;
• порушення в нервовій системі: часто з'являються запаморочення або головні болі;
• проблеми з органами зору: часто виникає кон'юнктивіт. Рідше спостерігається посилений ріст вій, а також гіперемія очей, подразнення або свербіж в області очей або сухість слизових оболонок ока, а також підвищене сльозотеча та блефарит. Рідко виникає подразнення повік, а також кератит. Виразковий кератит розвивається дуже рідко;
• порушення функції серцевої діяльності: часто з'являється тахікардія, зрідка спостерігається ціаноз;
• порушення в судинній системі: часто виникає тромбоз глибоких вен, з'являються припливи, спостерігається підвищення або зниження артеріального тиску;
• прояви з боку середостіння та грудини: часто виникає кашель або задишка. Також часто виникають носові кровотечі та тромбоемболія легеневої артерії. Зрідка розвивається сухість слизової оболонки носа та бронхіальні спазми. Може виникнути інтерстиціальна патологія;
• Порушення функції шлунково-кишкового тракту: часто спостерігаються нудота, запор, блювання, діарея, а також стоматит та біль у животі. Досить поширеними є диспепсичні симптоми, ГЕРХ, сухість у роті, кровотеча з ануса та хейлоз. Рідко спостерігаються тріщини на губах або сухість губ;
• реакції підшкірного шару та шкіри: часто з'являються висип, алопеція, еритема, акнеподібний дерматит, а також сухість шкіри, свербіж, вугрі та тріщини на шкірі. Часто виникають шкірні виразки, дерматит, гіпертрихоз з оніхоклазією, а також кірочки, підвищене потовиділення, проблеми з нігтями та долонно-підошовний синдром. Рідко спостерігаються набряк Квінке, врослі нігті, оніхолізис та гірсутизм. Ізольовано розвивається синдром Лайєлла або Стівенса-Джонсона, а також некроз шкіри;
• порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучних тканин: часто спостерігається біль у спині, рідше – біль у кінцівках;
• системні розлади та проблеми в місці ін'єкції: часто виникають астенія або гіпертермія, підвищена стомлюваність, периферичні набряки та запалення в області слизової оболонки. Досить часто виникають біль (в тому числі за грудиною) та озноб. Системні реакції на інфузію спостерігаються рідко;
• результати аналізів: часто відбувається втрата ваги. Рідше знижується рівень магнію.

[ 9 ]

Передозування

Під час клінічних випробувань було протестовано дози не більше 9 мг/кг препарату (включно). Випадки передозування були виявлені при перевищенні необхідної лікарської дози (6 мг/кг) у 2 рази – до 12 мг/кг. Побічні ефекти відповідають існуючому профілю безпеки у стандартному дозуванні та спостерігаються у вигляді симптомів з боку шкіри, а також ексикозу, діареї та відчуття слабкості.

[ 12 ], [ 13 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Тестування взаємодії препарату Вектібікс з іринотеканом у людей з метастатичним колоректальним раком (mCRC) показало, що фармакокінетичні властивості іринотекану з його активним продуктом розпаду SN-38 не змінилися. Перехресне порівняльне дослідження показало, що іринотекан (як і IFL або FOLFIRI) не впливає на властивості панітумумабу.

Комбінація препарату, ІФЛ або бевацизумабу з хіміотерапією не рекомендується. При таких комбінаціях спостерігалося збільшення кількості летальних наслідків.

Вектибікс не слід застосовувати одночасно з хіміотерапією, що включає оксаліплатин, пацієнтам з метастатичним колоректальним раком, у яких пухлина має ген RAS mCRC з елементами мутації або з невідомим статусом гена RAS mCRC. Дослідження виживання без прогресування захворювання та загального виживання проводилися у пацієнтів з мутованим типом RAS, які отримували Вектибікс або використовували схему хіміотерапії за схемою FOLFOX.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Умови зберігання

Вектибікс слід зберігати у недоступному для маленьких дітей місці при температурі 2-8°C, не заморожуючи препарат. Приготований розчин можна зберігати максимум 24 години при температурі 2-8°C.

[ 17 ]

Термін придатності

Вектібікс дозволений до застосування протягом 3 років з дати виробництва ліків.

[ 18 ]