Веро-флударабін

Веро-флударабін – це протипухлинний препарат, що є структурним аналогом пурину. Препарат містить флударабіну фосфат. Це фторований нуклеотидний аналог противірусної речовини відарабіну (елемент 9-β-D-ара-A), який має відносну стійкість до дезамінування ADA-компонента.

В організмі людини активний елемент препарату дефосфорилюється з високою швидкістю з утворенням 2-фтор-ара-А, який поглинається клітинами. Потім він фосфорилюється внутрішньоклітинно дезоксицитидинкіназою відносно активного 3-фосфату (елемент 2-фтор-ара-АТФ).

Показання до застосування Веро-флударабіну

Його використовують при хронічному В-клітинному лімфолейкозі, а також при низькодиференційованій НХЛ.

Форма випуску

Компонент випускається у формі порошку для внутрішньовенних ін'єкцій. Ліофілізат містить 50 мг активного інгредієнта та продається у скляних флаконах.

[ 1 ], [ 2 ]

Фармакодинаміка

Цей метаболічний компонент уповільнює ДНК-полімеразу з рибонуклеотидредуктазою, а крім того, α-, δ- з ε-ДНК-праймазою, а також ДНК-лігазу, що в результаті призводить до уповільнення зв'язування з ДНК. Поряд з цим відбувається часткове уповільнення РНК-полімерази 2, і, як наслідок, зниження зв'язування з білком.

Немає підтвердженої інформації щодо чіткого зв'язку між фармакокінетичними параметрами 2-фтор-ара-А та ефективністю онкологічної терапії. Однак зміни значень гематокриту та поява нейтропенії підтверджують дозозалежне пригнічення кровотворення через цитотоксичні властивості флударабіну фосфату.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокінетика

Флударабін – це водорозчинний проліки (2-фтор-ара-A), який швидко дефосфорилюється в організмі людини з утворенням нуклеозиду (2-фтор-ара-A). Зв'язування з білками плазми слабке.

При одноразовій інфузії елемента 2-фтор-ара-АМФ у порції 25 мг/м2 ^особам з ХЛЛ протягом півгодини значення Cmax 2F-ара-А у плазмі крові дорівнюють 3,5-3,7 мкм до кінця процедури інфузії. Відповідні значення 2-фтор-ара-А після 5-ї порції помірно накопичуються; середні значення Cmax до кінця інфузії дорівнюють 4,4-4,8 мкм. При терапії за 5-денним режимом низькі значення 2-фтор-ара-А у плазмі крові збільшуються приблизно вдвічі. Накопичення 2F-ара-А не розвивається після кількох курсів лікування.

Постмаксимальні значення знижуються протягом 3 фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення приблизно 5 хвилин. Проміжний період напіввиведення становить приблизно 1-2 години; кінцевий період напіввиведення – приблизно 20 годин.

Виведення 2-фтор-ара-А здійснюється переважно через нирки. 40-60% дози, введеної шляхом внутрішньовенного введення, виводиться з сечею.

У людей з ослабленою функцією нирок знижується системний кліренс, тому дозування препарату необхідно зменшити.

Компонент 2-фтор-ара-А активно проникає в лейкемічні клітини, рефосфорилюючись там у монофосфат, а потім у 2- та 3-фосфат. Останній є основним внутрішньоклітинним метаболічним елементом (він єдиний, що має цитотоксичну дію).

Значення Cmax 2-фтор-ара-АТФ усередині змінених лімфоцитів людей з ХЛЛ у середньому відзначаються через 4 години та характеризуються значною індивідуальною варіабельністю. Значення 2-фтор-ара-АТФ усередині лейкемічних клітин постійно значно перевищують рівень Cmax у плазмі крові компонента 2-фтор-ара-А, з чого можна зробити висновок про специфічність накопичення, що відбувається.

Екскреція 2-фтор-ара-АТФ з клітин-мішеней здійснюється із середнім періодом напіввиведення 15 та 23 годин.

[ 7 ], [ 8 ]

Спосіб застосування та дози

Ліки вводять внутрішньовенно крапельно протягом півгодини. Терапія проводиться під наглядом досвідченого та кваліфікованого лікаря, який раніше проводив протипухлинне лікування.

Необхідно використовувати 25 мг/м2 ^{препарату} – щодня протягом 5 днів; такі курси слід проводити з 28-денними інтервалами. Ліофілізат з флаконів розводять у воді для ін’єкцій (2 мл). Кожен 1 мл отриманої рідини містить 25 мг компонента флударабіну фосфату.

Необхідну дозу (розраховану виходячи з розміру поверхні тіла людини) набирають у шприц. Для болюсних ін'єкцій цю лікарську дозу розчиняють у 0,9% розчині NaCl (10 мл). Для проведення інфузії набрану у шприц дозу слід розвести у 0,1 л вищевказаного розчину.

Тривалість терапевтичного циклу визначається ефективністю лікування та розвитком толерантності до Веро-Флударабіну.

Людям з ХЛЛ потрібно використовувати препарат до досягнення максимальної відповіді (часткова або повна ремісія спостерігається після 6 курсів). Після цього застосування препарату припиняють.

Людям з низькодиференційованою НХЛ потрібна продовження терапії до досягнення максимальної відповіді (часткової або повної ремісії). Після досягнення бажаного ефекту розглядається варіант проведення ще 2 курсів консолідованого лікування. У клінічних випробуваннях людей з вищезазначеною патологією більшість пройшла максимум 8 курсів лікування.

Пацієнтам з порушенням функції нирок необхідно коригувати дозування препарату. При рівні КК в діапазоні 30-70 мл за хвилину порцію зменшують до 50%. Для оцінки показників токсичності слід проводити ретельний гематологічний моніторинг.

Веро-Флударабін не слід призначати, якщо значення кліренсу креатиніну нижче 30 мл за хвилину.

[ 11 ], [ 12 ]

Використання Веро-флударабіну під час вагітності

Препарат не призначають під час вагітності або годування груддю.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• сильна індивідуальна чутливість до препарату та його компонентів;
• порушення функції нирок (значення кліренсу креатиніну нижче 30 мл за хвилину);
• гемолітична анемія у фазі декомпенсації.

[ 9 ]

Побічна дія Веро-флударабіну

Серед основних побічних ефектів:

• ураження кровотворних органів: тромбоцито- або нейтропенія, а також анемія. Кількість нейтрофілів максимально знижується в середньому на 13-й день (у межах 3-25 днів) від початку терапії, а тромбоцитів – на 16-й день (у межах 2-32 днів). При цьому мієлосупресія може бути високої інтенсивності та кумулятивною. Зниження кількості Т-лімфоцитів, що відзначається у разі тривалого застосування флударабіну, може підвищити ймовірність розвитку опортуністичних інфекцій, включаючи латентні вірусні ураження, що розвиваються внаслідок реактивації (наприклад, багатофокальна форма лейкоенцефалопатії, яка має прогресуючий характер);
• порушення обміну речовин: внаслідок лізису новоутворення можуть виникати гіперфосфатемія, каліємія або урикемія, а також гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, кристалурія уратів, гематурія та порушення функції нирок. Першим симптомом лізису новоутворення є гематурія та поява гострого болю;
• пошкодження функції ПНС та ЦНС: полінейропатія. Рідко спостерігається збудження або кома, а також сплутаність свідомості та епілептиформні судоми;
• проблеми з функціонуванням органів чуття: розвиток невриту, що вражає зоровий нерв, порушення зору або нейропатія, а також сліпота;
• інфекції дихальної системи: розвивається пневмонія. Рідко трапляється пневмоніт, легенева інфільтрація або легеневий фіброз, що викликає кашель та задишку;
• розлади травлення: анорексія, стоматит, нудота, діарея або блювання. Зрідка тромбоцитопенія може спричиняти кровотечі у шлунково-кишковому тракті, а також підвищується активність панкреатичних та печінкових ферментів;
• порушення функції серцево-судинної системи: зрідка спостерігаються аритмія або серцево-судинна недостатність;
• проблеми з функціонуванням урогенітального тракту: зрідка виникає геморагічний цистит;
• ураження підшкірних тканин з епідермісом: висипання. Зрідка з'являється ТЕН або ССД;
• аутоімунні прояви: незалежно від наявності чи відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також крім даних проби Кумбса, є повідомлення про виникнення загрози життю, а в деяких випадках і розвитку аутоімунних проявів, що загрожують життю (аутоімунні типи тромбоцитопенії або анемії гемолітичного характеру, пухирчатка, тромбоцитопенічна пурпура та синдром Еванса) під час терапії флударабіном або після її завершення;
• інші симптоми: озноб, нездужання, лихоманка та сильна втома, інфекції, слабкість, а також периферичні набряки (є типовими ознаками).

[ 10 ]

Передозування

Коли Веро-Флударабін застосовується у занадто високих дозах, це спричиняє невиліковне пошкодження центральної нервової системи, що призводить до сліпоти та коми. Також спостерігається тяжка тромбоцито- та нейтропенія.

Антидоту немає. Необхідно припинити прийом препарату та провести симптоматичні процедури.

Взаємодія з іншими препаратами

Застосування флударабіну в комбінації з речовиною пентостатин при лікуванні рефрактерної ХЛЛ часто призводить до смерті (оскільки ця комбінація має високий ступінь токсичності для легень). З цієї причини призначення цих препаратів разом заборонено.

Лікарська ефективність флударабіну може бути знижена при застосуванні дипіридамолу або інших інгібіторів зворотного захоплення аденозину.

Внутрішньовенну рідину Веро-Флударабін не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Умови зберігання

Веро-Флударабін слід зберігати в темному, недоступному для дітей та вологи місці. Значення температури знаходяться в межах 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Термін придатності

Веро-Флударабін дозволений до застосування протягом 2 років з дати виробництва препарату.

[ 23 ], [ 24 ]

Застосування для дітей

Безпека та ефективність флударабіну у дітей не вивчалися.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Аналоги

Аналогами препарату є Дарбін, Флутотера, Флідарін з Флударабелом, Флугарда та Флударабін з Флударою.

[ 29 ], [ 30 ]