Хронічний лімфолейкоз (хронічний лімфоцитарний лейкоз)

Хронічний лімфолейкоз, найпоширеніший тип лейкемії на Заході, характеризується зрілими, аномальними неопластичними лімфоцитами з аномально тривалим терміном життя. Лейкемічна інфільтрація спостерігається в кістковому мозку, селезінці та лімфатичних вузлах.

Симптоми можуть бути відсутніми або включати лімфаденопатію, спленомегалію, гепатомегалію та неспецифічні симптоми, спричинені анемією (втома, нездужання). Діагноз ставиться на основі мазка периферичної крові та аспірату кісткового мозку. Лікування не розпочинається, доки не з'являться симптоми, і спрямоване на продовження виживання та зменшення симптомів. Терапія включає хлорамбуцил або флударабін, преднізолон, циклофосфамід та/або доксорубіцин. Моноклональні антитіла, такі як алемтузумаб та ритуксимаб, все частіше використовуються. Паліативна променева терапія застосовується для пацієнтів, у яких лімфаденопатія або спленомегалія порушує функцію інших органів.

Захворюваність на хронічний лімфолейкоз зростає з віком; 75% усіх випадків діагностується у пацієнтів старше 60 років. Захворювання вдвічі частіше зустрічається у чоловіків. Хоча причина захворювання невідома, у деяких випадках спостерігається сімейний анамнез. Хронічний лімфолейкоз рідко зустрічається в Японії та Китаї, а захворюваність, здається, не збільшується серед експатріантів у Сполучених Штатах, що свідчить про генетичний фактор. Хронічний лімфолейкоз поширений серед євреїв зі Східної Європи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патофізіологія хронічного лімфолейкозу

Приблизно у 98% випадків злоякісна трансформація CD4 ⁺ B-клітин відбувається з початковим накопиченням лімфоцитів у кістковому мозку та подальшим поширенням у лімфатичні вузли та інші лімфоїдні тканини, що зрештою призводить до спленомегалії та гепатомегалії. У міру прогресування захворювання порушення кровотворення призводить до розвитку анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та зниження синтезу імуноглобулінів. У багатьох пацієнтів розвивається гіпогаммаглобулінемія та порушення утворення антитіл, можливо, через підвищену активність Т-супресорів. У пацієнтів спостерігається підвищена схильність до аутоімунних захворювань, таких як аутоімунна гемолітична анемія (зазвичай Кумбс-позитивна) або тромбоцитопенія, а також дещо підвищений ризик розвитку інших онкологічних захворювань.

У 2-3% випадків розвивається Т-клітинний тип клональної експансії, і навіть у межах цієї групи виділяють кілька підтипів (наприклад, великі гранулярні лімфоцити з цитопенією). Крім того, хронічний лімфолейкоз включає інші хронічні лейкемоїдні патології: пролімфолейкоз, лейкемічну фазу шкірної Т-клітинної лімфоми (синдром Сезарі), волосатоклітинний лейкоз та лімфоматозний лейкоз (лейкемічні зміни при поширеній злоякісній лімфомі). Диференціація цих підтипів від типового хронічного лімфолейкозу зазвичай не становить труднощів.

Симптоми хронічного лімфолейкозу

Початок захворювання зазвичай безсимптомний; хронічний лімфолейкоз часто діагностується випадково під час планових аналізів крові або обстеження на безсимптомну лімфаденопатію. Специфічні симптоми зазвичай відсутні, пацієнти скаржаться на слабкість, втрату апетиту, втрату ваги, задишку при фізичному навантаженні, відчуття переповнення шлунка (зі збільшеною селезінкою). Генералізована лімфаденопатія, легка або помірна гепатомегалія та спленомегалія зазвичай виявляються під час обстеження. У міру прогресування захворювання виникає блідість через розвиток анемії. Інфільтрація шкіри, макулопапульозна або дифузна, зазвичай спостерігається при Т-клітинному хронічному лімфолейкозі. Гіпогаммаглобулінемія та гранулоцитопенія на пізніх стадіях хронічного лімфолейкозу можуть сприяти розвитку бактеріальних, вірусних або грибкових інфекцій, особливо пневмонії. Часто розвивається оперізувальний лишай, поширення якого зазвичай дерматомне.

Клінічна стадія хронічного лімфолейкозу

Класифікація та стадія

Опис

Рай

Етап 0	Абсолютний лімфоцитоз у крові > 10 000/мкл та 30% у кістковому мозку (обов'язково для стадій I-IV)
Стадія I	Плюс збільшені лімфатичні вузли
Стадія II	Плюс гепатомегалія або спленомегалія
Стадія III	Плюс анемія з гемоглобіном < 110 г/л
IV стадія	Плюс тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів <100 000/мкл

Біне

Стадія А	Абсолютний лімфоцитоз у крові > 10 000/мкл та 30% у кістковому мозку; гемоглобін 100 г/л, тромбоцити > 100 000/мкл, < 2 уражених уражень
Стадія Б	Як для стадії А, але 3-5 залучених уражень
Стадія С	Як для стадії A або B, але тромбоцити < 100 000/мкл

Уражені ділянки: шия, пахви, пахова область, печінка, селезінка, лімфатичні вузли.

Діагностика хронічного лімфолейкозу

Хронічний лімфолейкоз підтверджується дослідженням мазків периферичної крові та кісткового мозку; діагностичними критеріями є тривалий абсолютний лімфоцитоз периферичної крові (> 5000/мкл) та збільшення кількості лімфоцитів у кістковому мозку (> 30%). Диференціальна діагностика проводиться за допомогою імунофенотипування. Інші діагностичні ознаки включають гіпогаммаглобулінемію (< 15% випадків), рідше підвищення рівня лактатдегідрогенази. Помірна анемія (зазвичай імуногемолітична) та/або тромбоцитопенія спостерігаються у 10% випадків. У 2-4% випадків моноклональний сироватковий імуноглобулін може бути присутнім на поверхні лейкемічних клітин.

Клінічне стадіювання використовується для прогнозування та лікування. Найпоширенішими системами стадіювання є системи Рай та Біне, які базуються переважно на гематологічних змінах та об'ємі уражень.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лікування хронічного лімфолейкозу

Специфічна терапія включає хіміотерапію, глюкокортикоїди, моноклональні антитіла та променеву терапію. Ці агенти можуть полегшити симптоми, але не було доведено, що вони покращують виживання. Надмірне лікування небезпечніше, ніж недостатнє.

Хіміотерапія

Хіміотерапію призначають у відповідь на розвиток симптомів захворювання, включаючи системні симптоми (лихоманку, нічну пітливість, сильну слабкість, втрату ваги), значну гепатомегалію, спленомегалію та/або лімфаденопатію; лімфоцитоз понад 100 000/мкл; інфекції, пов'язані з анемією, нейтропенією та/або тромбоцитопенією. Алкілуючі агенти, особливо хлорамбуцил окремо або в комбінації з глюкокортикоїдами, довгий час були основою лікування хронічного лімфолейкозу В-клітин, але флударабін є більш ефективним. Він забезпечує триваліші періоди ремісії, ніж інші агенти, хоча збільшення виживання не було продемонстровано. Інтерферон а, дезоксикоформіцин та 2-хлордезоксиаденозин виявилися високоефективними при волосатоклітинному лейкозі. Пацієнти з пролімфолейкозом та лімфоматозним лейкозом зазвичай потребують комбінованих схем хіміотерапії та часто мають лише часткову відповідь на терапію.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Глюкокортикоїдна терапія

Імуногемолітична анемія та тромбоцитопенія є показаннями до терапії глюкокортикоїдами. Преднізолон 1 мг/кг перорально один раз на день у пацієнтів з дисемінованим хронічним лімфолейкозом іноді призводить до різкого та швидкого покращення стану, хоча тривалість ефекту часто коротка. Метаболічні ускладнення та збільшення частоти та тяжкості інфекцій вимагають запобіжних заходів при тривалому застосуванні преднізолону. Преднізолон з флударабіном підвищує ризик інфекцій, спричинених Pneumocystis jiroveci (раніше P. carinii) та Listeria.

Терапія моноклональними антитілами

Ритуксимаб – перше моноклональне антитіло, успішно застосоване для лікування лімфоїдних злоякісних новоутворень. Часткова відповідь на стандартні дози у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом становить 10-15%. У раніше нелікованих пацієнтів частота відповіді становить 75%, а повна ремісія – у 20%. Частота відповіді на алемтузумаб у раніше лікованих пацієнтів, резистентних до флударабіну, становить 75%, а у раніше нелікованих пацієнтів – 75-80%. Проблеми, пов’язані з імуносупресією, частіше зустрічаються при застосуванні алемтузумабу, ніж при застосуванні ритуксимабу. Ритуксимаб застосовується в комбінації з флударабіном або з флударабіном та циклофосфамідом; ці комбінації значно підвищують частоту повної ремісії як у раніше лікованих, так і у пацієнтів, які не отримували лікування. Наразі алемтузумаб у комбінації з ритуксимабом та хіміотерапією використовується для лікування мінімальної залишкової хвороби, що призводить до ефективного усунення інфільтрації кісткового мозку лейкемічними клітинами. Реактивація цитомегаловірусу та інших опортуністичних інфекцій відбувається при застосуванні алемтузумабу.

Радіотерапія

Для короткочасного полегшення симптомів захворювання можна використовувати локальну променеву терапію для лікування ділянок лімфаденопатії, печінки та селезінки. Іноді ефективним є низькодозове опромінення всього тіла.

Прогноз при хронічному лімфолейкозі

Медіана виживання пацієнтів з В-клітинним хронічним лімфолейкозом або його ускладненнями становить приблизно 7-10 років. Виживання пацієнтів з 0 та II стадією на момент постановки діагнозу без лікування коливається від 5 до 20 років. Пацієнти з III або IV стадією помирають протягом 3-4 років після постановки діагнозу. Прогресування до недостатності кісткового мозку зазвичай супроводжується короткою тривалістю життя. Пацієнти з хронічним лімфолейкозом мають високий ризик розвитку вторинних ракових захворювань, особливо раку шкіри.

Незважаючи на прогресування хронічного лімфолейкозу, деякі пацієнти залишаються безсимптомними протягом кількох років; лікування не показано, доки хвороба не прогресує або не з'являться симптоми. Вилікування зазвичай недосяжне, і лікування спрямоване на полегшення симптомів та подовження виживання. Підтримуюча терапія включає переливання еритроцитів або еритропоетину при анемії; переливання тромбоцитів при кровотечі, спричиненій тромбоцитопенією; та антимікробні препарати при бактеріальних, грибкових або вірусних інфекціях. Оскільки нейтропенія та агаммаглобулінемія знижують захисні сили організму від бактерій, антибіотикотерапія повинна бути бактерицидною. У пацієнтів з гіпогаммаглобулінемією та рецидивуючими або рефрактерними інфекціями, або профілактично, коли протягом 6 місяців розвивається більше двох важких інфекцій, слід розглянути можливість введення терапевтичних імуноглобулінів.