Хронічний лімфолейкоз (хронічний лімфоцитарний лейкоз)

Будучи найбільш частим типом лейкозу на Заході, хронічний лімфолейкоз проявляється зрілими аномальними неопластичними лімфоцитами з аномально довгої тривалістю життя. В кістковому мозку, селезінці і лімфатичних вузлах відзначається лейкозная інфільтрація.

Симптоми захворювання можуть бути відсутні або включати лімфаденопатія, спленомегалія, гепатомегалию і неспецифічні симптоми, обумовлені анемією (стомлюваність, нездужання). Діагноз базується на вивченні мазка периферичної крові і аспирата кісткового мозку. Лікування не починається до розвитку симптомів хвороби, і його метою є продовження життя і зменшення симптоматики захворювання. Терапія включає хлорамбуцил або флударабин, преднізолон, циклофосфамід і / або доксорубіцин. Все ширше використовуються моноклональні антитіла, такі як алемтузумаб і рітуксімаб. Паліативна променева терапія застосовується для хворих, у яких лімфаденопатія або спленомегалія порушує функцію інших органів.

Захворюваність на хронічний лімфолейкоз підвищується з віком; 75% всіх випадків діагностується у хворих старше 60 років. Це захворювання зустрічається в 2 рази частіше у чоловіків. Хоча причина захворювання невідома, в деяких випадках є сімейний анамнез захворювання. Хронічний лімфолейкоз рідко зустрічається в Японії і Китаї, і захворюваність, мабуть, не підвищується у експатріантів в США, що передбачає наявність генетичного фактора. Хронічний лімфолейкоз широко поширений у євреїв зі східної Європи.

[1], [2], [3], [4], [5]

Патофізіологія хронічний лімфолейкоз

Приблизно в 98% випадків відбувається злоякісна трансформація CD4 ⁺ В-клітин з первинної акумуляцією лімфоцитів в кістковому мозку і подальшим поширенням їх в лімфатичні вузли, інші лімфоїдні тканини, з часом призводячи до спле-номегаліі і гепатомегалії. При прогресуванні захворювання аномальний гемопоез призводить до розвитку анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та зниження синтезу імуноглобулінів. У багатьох хворих розвивається гіпогамаглобулінемія та порушення утворення антитіл, що, можливо, зумовлено підвищенням активності Т-супресорів. У хворих підвищена схильність до аутоімунних захворювань, наприклад аутоімунним гемолітична анемія (зазвичай Кумбс-позитивні) або тромбоцитопеній, і дещо підвищується ризик розвитку інших онкологічних захворювань.

У 2-3% випадків розвивається Т-клітинний тип клональной експансії, і навіть в цій групі розрізняються кілька підтипів (наприклад, великі гранулярні лімфоцити з цитопенії). Крім того, хронічний лімфолейкоз включає і інші хронічні лейкемоїдні патології: пролімфоцитарний лейкоз, лейкемическая фаза шкірної Т-клітинної лімфоми (синдром Сезарі), волосатоклітинний лейкоз і лімфоматозний лейкоз (лейкозні зміни при поширеною злоякісної лімфоми). Диференціювання цих підтипів від типового хронічного лімфолеікоза зазвичай не представляє труднощів.

Симптоми хронічного лімфолейкозу

Початок захворювання зазвичай безсимптомний; хронічний лімфолейкоз часто діагностується випадково при виконанні рутинного аналізу крові або обстеження безсимптомною лимфаденопатии. Специфічні симптоми зазвичай відсутні, хворі скаржаться на слабкість, відсутність апетиту, втрату ваги, задишку при навантаженні, відчуття наповнення шлунку (при збільшенні селезінки). Зазвичай при обстеженні виявляється генералізована лімфаденопатія, незначно або помірно виражена гепатомегалія і спленомегалія. При прогресуванні захворювання з'являється блідість, обумовлена розвитком анемії. Інфільтрація шкіри, макулопапульозний або дифузного характеру, виявляються зазвичай при Т-клітинному хронічному лімфолейкозі. Гіпогаммаглобулінемія і гранулоцитопенія в пізніх стадіях хронічного лімфолеікоза можуть привертати до розвитку бактеріальних, вірусних або грибкових інфекцій, особливо пневмонії. Часто розвивається Herpes zoster, поширення якого зазвичай носить дерматомная характер.

Клінічне стадіювання хронічний лімфолейкоз

Класифікація та стадія

Опис

Rai

Стадія 0	Абсолютний лімфоцитоз в крові> 10000 / мкл і 30% в кістковому мозку (необхідно для I-IV стадій)
I стадія	Плюс збільшені лімфатичні вузли
II стадія	Плюс гепатомегалия або спленомегалія
III стадія	Плюс анемія з гемоглобіном <110 г / л
IV стадія	Плюс тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів <100 000 / мкл

Біне

Стадія А	Абсолютний лімфоцитоз в крові> 10000 / мкл і 30% в кістковому мозку; гемоглобін 100 г / л, тромбоцити> 100 000 / мкл, <2 залучених зон ураження
Стадія В	Як для стадії А, але 3-5 залучених поля ураження
Стадія С	Як для стадії А чи В, але тромбоцити <100 000 / мкл

Зони ураження: шийні, пахвові, пахові, печінка, селезінка, лімфовузли.

Діагностика хронічного лімфолейкозу

Хронічний лімфолейкоз підтверджується при дослідженні мазка периферичної крові і кісткового мозку; критеріями діагнозу є тривалий абсолютний лімфоцитоз периферійної крові (> 5000 / мкл) і збільшення кількості лімфоцитів в кістковому мозку (> 30%). Диференціальний діагноз проводиться з використанням іммунофенотіпірованія. Іншими діагностичними ознаками є гипогаммаглобулинемия (<15% випадків), рідше зустрічається підвищення рівня лактатдегідрогенази. У 10% випадків відзначається помірно виражена анемія (зазвичай імуногемолітична) і / або тромбоцитопенія. У 2-4% випадків на поверхні лейкозних клітин може бути присутнім моноклональних імуноглобулін сироватки.

Клінічне стадіювання використовується для прогнозу і лікування. Найбільш поширеними системами стадирования є системи Rai і Binet, переважно засновані на гематологічних змінах та обсязі ураження.

[6], [7], [8]

Лікування хронічного лімфолейкоз

Специфічна терапія включає хіміотерапію, глюкокортикоїди, моноклінальние антитіла і променеву терапію. Ці засоби можуть полегшити симптоми хвороби, але збільшення виживання хворих при їх застосуванні не доведено. Надмірне лікування небезпечніше недостатньою терапії.

Хіміотерапія

Хіміотерапія призначається у відповідь на розвиток симптоматики захворювання, включаючи загальні симптоми (лихоманку, нічні поти, виражену слабкість, втрату ваги), значну гепатомегалию, спленомегалию і / або лімфаденопатія; лимфоцитоз більше 100 000 / мкл; інфекції, що супроводжуються анемією, нейтропенією і / або тромбоцитопенією. Алкілуючі препарати, особливо хлорамбуцил в якості монотерапії або в поєднанні з глюкокортикоїдами довгий час складали основу лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу, однак флударабин є більш ефективним препаратом. Періоди ремісії при його застосуванні довше, ніж при лікуванні іншими препаратами, хоча збільшення тривалості виживання хворих не виявлено. При волосатоклеточном лейкозі була продемонстрована висока ефективність інтерферону а, дезоксикоформіцином і 2-хлородезоксіаденозіна. Хворі з Пролімфоцітарний лейкозом і лімфоматозний лейкозом зазвичай потребують комбінованих режимах хіміотерапії, і у них часто спостерігається тільки часткову відповідь на терапію.

[9], [10], [11], [12], [13], [14]

Глюкокортикоїдна терапія

Імуногемолітична анемія і тромбоцитопенія є показаннями для глюкокортикоидной терапії. Застосування преднізолону по 1 мг / кг перорально один раз на добу у хворих з поширеним на хронічний лімфолейкоз іноді призводить до вражаючого стрімкого поліпшення, хоча тривалість ефекту часто невелика. Метаболічні ускладнення і збільшення частоти і тяжкості інфекцій вимагають дотримання запобіжних заходів при тривалому застосуванні преднізолону. Застосування преднізолону з флударабіном підвищують ризик розвитку інфекцій, викликаних Pneumocystis jiroveci (раніше P. Carinii) і Listeria.

Терапія моноклональними антитілами

Ритуксимаб є першим моноклональним антитілом, успішно застосованим для лікування лімфоїдних злоякісних пухлин. Частка часткової відповіді при стандартних дозах у хворих на хронічний лімфолеікозом становить 10-15%. У раніше не отримували лікування пацієнтів частота відповіді дорівнює 75% з досягненням повної ремісії у 20% хворих. Частота відповіді при використанні алемтузумаб у раніше лікувалися хворих, рефрактерних до флударабіну, становить 75%, а у раніше не отримували лікування пацієнтів - 75-80%. Проблеми, пов'язані з імуносупресією, зустрічаються частіше при застосуванні алемтузумаб, ніж ритуксимабу. Ритуксимаб застосовують в поєднанні з флударабіном або з флударабіном і циклофосфамідом; ці комбінації значно підвищують частоту досягнення повних ремісій як у раніше отримували, так і не отримували лікування хворих. В даний час алемтузумаб в поєднанні з ритуксимабом і хіміотерапією використовують для лікування мінімального залишкового захворювання, що призводить до ефективного усунення інфільтрації кісткового мозку лейкозних клітинами. При застосуванні алемтузумаб зустрічається реактивация цитомегаловірусної та інших опортуністичних інфекцій.

Променева терапія

Для тимчасового полегшення симптоматики хвороби на зони лимфаденопатии, печінку і селезінку можна впливати локальної променевої терапією. Іноді ефективно проведення тотального опромінення тіла в малих дозах.

Прогноз при хронічному лімфолейкозі

Медіана тривалості життя хворих з В-клітинний хронічний лімфолейкоз або з його ускладненнями становить приблизно 7-10 років. Виживання без лікування у хворих зі стадією 0 і II на момент постановки діагнозу становить від 5 до 20 років. Хворі зі стадією III або IV гинуть протягом 3-4 років від моменту встановлення діагнозу. Прогресування з розвитком недостатності кісткового мозку зазвичай супроводжується з невеликою тривалістю життя. У хворих на хронічний лімфолейкоз існує велика ймовірність розвитку вторинних онкологічних захворювань, особливо раку шкіри.

Незважаючи на прогресування хронічний лімфолейкоз, у деяких хворих клінічна симптоматика відсутня протягом декількох років; лікування не показано до прогресування захворювання або розвитку його симптомів. Лікування, як правило, недосяжно і лікування передбачає полегшення симптоматики і продовження життя хворого. Підтримуюча терапія включає трансфузии еритроцитарної маси або використання еритропоетину при анемії; трансфузии тромбоцитів при кровоточивості, зумовленої тромбоцитопенією; протимікробні препарати при бактеріальних, грибкових або вірусних інфекціях. Так як нейтропенія і агаммаглобулинемия знижують захист організму від бактерій, антибіотикотерапія повинна бути бактерицидною. У хворих з гипогаммаглобулинемией і повторюваними або рефрактерними інфекціями або з профілактичною метою при розвитку більше двох важких інфекцій протягом 6 місяців слід розглянути необхідність терапевтичних інфузій імуноглобуліну.