Вірілізірующая пухлини яєчників

Вірілізірующая пухлини (лат. Virilis - чоловічий) - це гормонально-активні новоутворення, секретуючі чоловічі статеві гормони - андрогени (Т, А, ДГЕА). Вірілізірующая пухлини яєчників - рідкісна форма патології. Н. С. Торгушіна за 25 років виявила андробластоми в 0,09% від 2309 пухлин яєчників.

Епідеміологія

Вірілізірующая пухлини яєчників можуть спостерігатися в будь-якій віковій групі, але найбільше число випадків виявлено у хворих у віці 20 років.

[1], [2], [3], [4], [5]

Причини вірілізірующіх пухлин яєчників

Причина та патогенез гормонально-активних або вірілізірующіх пухлин яєчників (виття), як і пухлин взагалі, невідомі. Прийнято вважати, що всі вони утворюються із залишків чоловічої частини гонади в яєчнику. За сучасними уявленнями, патогенез вірілізірующіх пухлин яєчників також пов'язаний зі станом гіпоталамо-гіпофізарної системи. З даних А. Д. Добрачева слід, що рівень гонадотропних гормонів у хворих з такими пухлинами може бути різним: низьким, високим і нормальним, і їх секреція не має характерних особливостей. Разом з тим у хворих виявлено порушення гонадотропної регуляції на рівні взаємодії ЛГ з рецептором, а ГГ не є необхідними для підтримання секреції андрогенів пухлиною.

Роль генетичних порушень не встановлено.

Патанатомія. Вірілізірующая пухлини яєчників - новоутворення строми статевого тяжа, які об'єднують гормон-продукують і гормонозалежні пухлини складного генезу. Судячи за класифікацією ВООЗ (1977), вони відносяться до групи ліпідоклеточних або ліпоідоклеточних. Гранулезоклеточная пухлина, текома і андробластома різного ступеня диференціювання можуть обумовлювати розвиток вирильного синдрому у жінок.

Гранулезоклеточние пухлини зустрічаються частіше у жінок старше 40 років; вони, як правило, односторонні і нерідко злокачественние.Макроскопіческі є інкапсульований вузол діаметром до 10 см на розрізі солідного, солідно-кістозного або кістозного виду. Ці особливості визначають їх консистенцію. Кістозні порожнини одно- або багатокамерні, заповнені прозорим і / або геморагічним вмістом, серозним або слизових. Мікроскопічно пухлина має різноманітне будова: діскомплексірованное, фоллікулоподобное, трабекулярную, альвеолярне, аденоматозні, саркоматоідное і т. Д. Пухлинні клітини дрібні. Ядра відносно великі, щільні, рідко - бульбашковидні з борозенками, що додають їм вид кавових зерен. У злоякісних варіантах зустрічаються гігантські потворні ядра, фігури мітозу, іноді атипового. Пухлинні клітини можуть формувати дрібні структури типу розеток з безструктурними базофільними масами в центрі, так звані колл-екснеровскіе тільця.

В їх цитоплазмі нерідко є ліпідні включення. Вірілізірующая варіанти гранулезоклеточного пухлин містять виражений в різному ступені текальнимі компонент, утворений або типовими текальнимі клітинами, що формують солідні структури, або скупченнями з дрібних фібробластоподібних клітин. У текальнимі клітинах обох типу виявляється висока активність ферментів стероїдогенезу: 3бета-оксістероіддегідрогенази, глюкозо-6-фосфат дегідрогенази, НАД і НАДФ-тетразолієм редуктази, а також значна кількість ліпідів: холестерин, його ефіри і фосфоліпіди. Для них характерні ультраструктурні особливості, властиві стероідпродуцірующім клітинам. У клітинах гранулезоклеточного компонента також виявляються ферменти стероїдогенезу, за винятком 3бета-оксістероіддегідрогенази, але активність їх незрівнянно нижче, ніж в клітинах текальнимі компонента.

Таким чином, основним джерелом андрогенів в вірілізірующіх гранулезоклеточного пухлинах є, очевидно, їх текальнимі компонент.

Текома - найбільш часто зустрічається вірілізірующая пухлина яєчника. Злоякісні варіанти зустрічаються рідко, в середньому в 4-5% випадків. Теком, як правило, односторонні, без видимої на око капсули. Діаметр пухлин коливається від 1 до 5 см, рідко - до 20-25 см. По консистенції вони плотноеластіческую, поверхня їх гладка або мелкобугристая, а на розрізі охряно-жовтого кольору, нерідко плямисті. Дистрофічні процеси, особливо в великих пухлинах, призводять до появи гладкостінних порожнин з серозним або желеподібний вмістом, іноді з домішкою крові. В яєчнику, де локалізується текома, коркове речовина сохранное, але в стані вираженої атрофії, особливо його проміжна тканина. Протилежний яєчник гіпопластічен, іноді з осередкової гіперплазію «строми» і / або текоматоз.

Вірілізірующая теком відносяться до різновиду лютеінізірованних утворені вони епітеліоїдних клітинами, подібними з клітинами theca interna folliculi. Пухлинні клітини формують поля, тяжі і гнізда; цитоплазма рясна, оксифильная, дрібнозернистий, містить лютеїн і різноманітне кількість ліпідів. Ядра відносно великі, з чітко помітними ядерця. У пухлинних клітинах виявляється висока активність ферментів, що забезпечують процеси біосинтезу статевих стероїдів, що відображає їх високу функціональну активність. Спостерігається певна залежність між активністю ферментів стероїдогенезу і вмістом ліпідів в клітці: чим більше ліпідів, особливо естеріфіцірованний холестерину, тим нижче активність ферментів, і навпаки. Невелика частина теком з явищами ядерного атипизма; в них рідко спостерігається посилення мітотичної активності. Для злоякісних теком характерні явища ядерного і клітинного поліморфізму і атипизма, наявність атипових фігур мітозу і явища деструірующего зростання. Рецидиви й метастази виникають нечасто.

Андробластоми (арренобластома, тубулярная аденома, пухлина з сустентоцітов і гландулоцитов, маскуліноми і ін.) - зрідка спостерігаються пухлини яєчників, що зумовлюють розвиток вирильного синдрому. Виникають в будь-якому віці, але частіше у віці від 20 до 30 років. Зазвичай це односторонні доброякісні пухлини, діаметром від 1 до 10 і більше см. Мікроскопічно розрізняють високодиференційовані, проміжні і низькодиференційовані варіанти.

Серед перших виділяють 4 форми, дві з яких складаються з клітин Сертолі: тубулярні аденому (аденому Піка) і андробластому з накопиченням ліпідів, пухлина з клітин Сертолі і Лейдіга, а також Лейдіга. Всі ці форми можуть викликати вірільний синдром, але частіше він розвивається при останніх 3 типах. Тубулярная аденома утворена тісно розташованими мономорфнимі тубулярна або псевдотубулярнимі структурами з клітин сертоліевим типу. Псевдотубулярние структури, або так звані солідні трубочки, подовжені і нагадують насінні канальці препубертатний яєчок. В окремих випадках зустрічаються і ділянки трабекулярного, дифузного або кріброзние будови, нерідко з типовими коллекснеровскімі тільцями.

Основна маса пухлинних клітин багата цитоплазматическими ліпідами. Це тубулярная андробластома з накопиченням ліпідів, або так звана ліпідна фолликулома. Але електронно-мікроскопічно доведено, що у всіх цих випадках формують їх клітини Сертолі. Вірільний синдром частіше виникає у жінок з пухлинами змішаного будови - з клітин Сертолі і Лейдіга. Співвідношення тубулярних структур і клітин Лейдіга варіює від пухлини до пухлини, як і ступінь диференціювання залозистого компонента. Пухлини тільки з клітин Лейдіга виникають, очевидно, з попередників хілюсних або з оваріальних стромальних клітин. У першому випадку вони локалізуються у вигляді вузла в мезоваріуме, а в другому - в мозковому шарі яєчника.

Основна маса пухлин - доброякісні, хоча в літературі описані випадки метастазування таких пухлин, які стали причиною смерті хворих. Основним джерелом тестостерону в пухлинах є клітини Лейдіга і в меншій мірі - клітини Сертолі.

Андробластоми проміжного типу відрізняються від високодиференційованих потужним розвитком мезенхімоподобной строми. Низькодиференційовані андробластоми характеризуються переважанням стромального компонента, що нагадує саркому, над епітеліальних, представленим псевдотубулярнимі структурами з атипових клітин Сертолі. У контралатеральной яєчнику спостерігається виражена стромальна гіперплазія.

Ліпідоклеточние пухлини яєчників - збірне поняття, яке об'єднує новоутворення неясного або сумнівної гистогенеза. До них відносять пухлини з дістопій коркового шару надниркової залози, клітин Лейдіга (з їх яєчникових аналогів - хілюсних клітин), а також лютеоми, стромальні лютеоми або, якщо жінка вагітна, лютеоми вагітності. Всі ці пухлини об'єднані в одну групу на тій підставі, що вони складаються з клітин з типовою для стероідпродуцірующіх клітин морфологією і містять великі кількості липохромного пігменту, а також ліпідів, що мають відношення до процесів стероїдогенезу (холестерин і його ефіри).

Ці пухлини разом з тим позбавлені тих топографічних і мікроскопічних особливостей, які необхідні для їх ідентифікації. Ліпідоклеточние пухлини здебільшого доброякісні. Злоякісні варіанти зустрічаються серед пухлин з дістопій кори надниркової залози. Диференціювати ліпідоклеточние новоутворення доводиться з андробластома кори надниркової залози, яєчників, іншими вірілізірующая пухлинами і стромальних текоматоз яєчників, що супроводжується вирильная синдромом. Вирішальним у встановленні діагнозу є патогістологічне дослідження видаленої пухлини з урахуванням її локалізації.

Новоутворення з дістопіі адреналової тканини рідкісні. Вони зустрічаються в будь-якому віці. Здебільшого односторонні, можуть досягати великих розмірів, мають форму чітко окресленого вузла охряно-жовтого кольору. Пухлинні клітини формують рясно васкуляризовані тяжі і колонки, цитоплазма їх багата ліпідами (вільним і зв'язаним холестерином). На гістологічних препаратах вона виглядає пінистої або «порожній». Вагомим доказом походження пухлини з ектопірованной надниркової тканини є секреція нею кортизолу. Ці пухлини часто злоякісні.

Новоутворення з хілюсних (лейдиговских) клітин, що відносяться до цієї групи, характеризуються невеликими розмірами, жовтим кольором на розрізі, великою кількістю цитоплазматичних ліпідів і іноді кристалів Рейнке.

Стромальні лютеоми - рідкісна пухлина яєчника. Зустрічається частіше у жінок в менопаузі. Розташовується в товщі коркового шару; складається з лютеінізірованних клітин проміжній тканині коркового шару. Пухлини ці зазвичай множинні, часто двосторонні, супроводжуються нерідко стромальних текоматоз яєчників.

Якщо лютеінізірованную вірілізірующая пухлина яєчника можна віднести ні до однієї з перерахованих типів, її слід включити в категорію неспецифічних ліпідоклеточних пухлин. В яєчнику з вирилизирующей пухлиною відзначаються атрофічні зміни з загибеллю частини фолікулярного апарату і явища здавлювання. Другий яєчник або гіпотрофічен, або мікроскопічно не змінений. Мікроскопічно може спостерігатися патологія, характерна для стромального текоматоз.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Симптоми вірілізірующіх пухлин яєчників

Симптоми вірілізірующіх пухлин яєчників визначаються рівнем і біологічною активністю секретується пухлиною андрогенів і не залежить від морфологічної будови пухлини. Відомо, що при одній і тій же гістології пухлини можуть бути андрогенпродуцірующей і естрогенпродуцірующімі і викликати відповідну клінічну картину.

Одним з перших симптомом вірілізірующіх пухлин яєчників є раптове припинення менструацій -  аменорея, рідше їй передує короткий період нерегулярних мізерних менструацій - олігоопсоменореі. У разі змішаної продукції пухлиною андрогенів можлива і метрорагія (ациклічні маткові кровотечі), частіше у вигляді незначних кров'янистих виділень.

Одночасно з порушенням менструальної функції з'являється прогресуючий  гірсутизм, потім так звана андрогенна алопеція, т. Е. Облисіння за чоловічим типом. Досить швидко приєднується огрубіння голосу. Стає помітною дефемінізація - зникнення вторинних жіночих статевих ознак. Зменшуються в розмірах і стають «в'ялими» молочні залози, пропадають жирові відкладення на стегнах, статура наближається до чоловічого. При гінекологічному огляді звертають на себе увагу гіпертрофія і вирилизация клітора. Слизові оболонки стають атрофічною, з ціанотичним відтінком. Розміри матки зменшуються, іноді вдається пальпувати збільшений яєчник.

При кольпоцітологіческого дослідженні виявляються зниження КІ до О, переважання парабазальних і базальних клітин епітелію. Симптом «зіниці» негативний.

Всі перераховані ознаки різко виражені, з'являються раптово (хворі можуть точно вказати, з якого місяця вони захворіли) і бурхливо прогресують. У разі змішаної андроген-естрогенноі секреції зазначені симптоми можуть бути не настільки вираженими.

При вірілізірующіх пухлинах яєчників екскреція естрогенів може бути зниженою, нормальною або підвищеною. Рівень екскреції з сечею 17-КС дуже індивідуальний, за нашими даними, від 22,53 до 206,63 мкмоль / с, в середньому - (53,73 ± 3,81) мкмоль / с, n = 38, що значно знижує діагностичну цінність цього показника. При визначенні фракцій 17-КС достовірно підвищеними виявилися андростерон - (9,36 ± ± 1,04) мкмоль / с при n = 7 і 11-окислені 17-КС - (7,62 ± 0,93) мкмоль / с при n = 6. Екскреція 17 = ОКС не відрізнялася від норми - (12,9 ± 1,15) мкмоль / с при n = 37.

Більш достовірним показником андрогенної функції яєчників є рівень Т в плазмі. Його рівень у всіх хворих з виття значно перевищує норму - (15,58 ± 0,92) нмоль / л при нормі (1,47 ± 0,41) нмоль / л. Ступінь його зростання і визначає вираженість вирильного синдрому в цілому. Кореляція між рівнем Т і розмірами пухлини не виявлено.

Зміст ГГ (ЛГ і ФСГ) при вірілізірующіх пухлинах яєчників, як правило, не порушено. За нашими даними, рівень ЛГ в середньому склав (11,53 ± 2,5) ОД / л при п = 8; ФСГ - (8,1 ± 2,7) ОД / л при п = 7. У 4 хворих рівень пролактину виявився нормальним - (588 ± 177) мЕД / л, а у решти значно підвищеним - (3249 ± ± 1011) мЕД / л. Галактореи у цих хворих не спостерігалося.

У всіх хворих до 18 років на рентгенограмах кисті кістковий вік відповідав статевозрілих - зони росту були закриті, що, ймовірно, пов'язано з анаболічним ефектом андрогенів. Порушення білкового, вуглеводного і мінерального обміну у хворих з вірілізірующая пухлинамияєчників не виявлено. Приблизно у чверті хворих спостерігалося ожиріння.

Серед особливостей перебігу слід зазначити бурхливе прогресування всіх симптомів захворювання. Не виключено розвиток вірілізірующіх пухлин яєчників під час вагітності. У частини хворих є ознаки гіпоталамо-гіпофізарних порушень, таких як ожиріння II (15%) і III (10%) ступенів, рожеві стрії на стегнах (5%), наявність ендокраніоза на рентгенограмі черепа (32%), підвищення артеріального тиску, неврологічна мікросімптоматіка (10%), характерні зміни ЕЕГ (3%). Наявність цих симптомів іноді значно ускладнює діагностику.

Цікаві дані про стан надниркових залоз при вірілізірующіх пухлинах яєчників.

Діагностика вірілізірующіх пухлин яєчників

Діагностика і диференціальна діагностика вірілізірующіх пухлин яєчників. Запідозрити вірілізірующая пухлина при вираженій клінічній картині неважко, проте виявити джерело гіперандрогенії нерідко досить складно. Діагноз грунтується на зазначених клінічних проявах, значне підвищення рівня Т в плазмі і не становить труднощів при достатніх розмірах пухлини, що дозволяють вільно її пальпувати. Однак вірілізірующая пухлини яєчників рідко бувають великими, часто їх діаметр - 1-2 см, що не дозволяє виявити новоутворення навіть при пневмопельвіграфіі або лапароскопії.

Крім того, можлива наявність двосторонніх вірілізірующіх пухлин яєчників, що також ускладнює діагностику. Разом з тим впровадження в практику лапароскопії та ультразвукового дослідження значно розширило діагностичні можливості. Однак при дуже малих розмірах пухлини і при наявності змін з боку надниркових залоз топический діагноз також утруднений. У подібних випадках велику цінність набуває метод роздільної катетеризації вен яєчників і надниркових залоз із забором крові для дослідження рівня андрогенів. Може бути використана лімфо і флебографія.

Функціональна проба з ДМ і ХГ при вірілізірующіх пухлинах яєчників малоинформативна, так як достовірного зниження або підвищення рівня Т в крові не спостерігається, але на наявність пухлини в організмі вказує високий вихідний рівень Т.

При визначенні вірілізірующіх пухлин яєчників не слід також забувати про можливість метастазів. Обов'язковою є рентгенологічне дослідження хворих.

Диференціювати вірілізірующая пухлини яєчників слід з андростероме, глюкоандростероми, з стромальних текоматоз яєчників, з Постпубертатная формою дисфункції кори надниркових залоз.

При андростеромах клінічна картина така ж, як при вірілізірующіх пухлинах яєчників, різниця лише в джерелі гіперандрогенії. Крім того, при цих пухлинах, як правило, підвищена екскреція з сечею 17-КС, а при глюкоандростероми - і 17-ОКС. Введення ДМ не знижує їх підвищеного рівня.

Методи топічної діагностики (ретропневмоперітонеум, УЗД, комп'ютерна томографія) допомагають виявити пухлину надниркової залози, в той час як аналогічні методи дослідження яєчників визначають їх гіпоплазію.

При Постпубертатная формі дисфункції кори надниркових залоз з симптомами вірілізації і порушенням менструальної функції виявляють підвищену екскрецію з сечею 17-КС і високий рівень Т в крові, добре придушуються ДМ. Одночасно виявляється двостороння гіперплазія кори надниркових залоз і гіпоплазія яєчників остаточно вирішують питання про діагноз.

При вираженому стромальном текоматоз яєчників нерідко спостерігаються вирильная симптоми, аж до алопеції, вірілізації клітора, огрубіння голосу, т. Е. Клініка багато в чому схожа з клінікою виття. Однак при стромальном текоматоз яєчників, як правило, є симптоми гіпоталамо-гіпофізарних порушень, ділянки гіперпігментації шкіри, можуть бути порушення вуглеводного обміну, захворювання в цілому прогресує повільно, рівень Т нижче, ніж при виття. Під впливом ДМ рівень Т достовірно знижується, а стимуляція ХГ викликає його значний підйом. Збільшення розмірів яєчників двостороннє.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Лікування вірілізірующіх пухлин яєчників

Лікування вірілізірующіх пухлин яєчників тільки оперативне. З огляду на наявні в літературі дані про нейроендокринних порушеннях після видалення яєчника, навіть одного, і молодий вік хворих, багато авторів, дотримуємося щадить, органосохраняющей тактики - видалення пухлини з максимальним збереженням здорової овариальной тканини і обов'язкової біопсією другого яєчника.

Матка зберігається у всіх випадках. Як підкреслює С. С. Селицька (1973), збереження здорового яєчника - це профілактика ендокринних порушень, які є фоном для розвитку пухлини і виникнення рецидивів. Лише у хворих в менопаузі можливе видалення обох яєчників і надпіхвова ампутація тіла матки. Обов'язковою є огляд всього малого таза і сальника для виключення метастазів. Р. Т. Дцамян рекомендує більш активну хірургічну тактику: викорінення або надпіхвова ампутація тіла матки з придатками, але зазначає, що результати лікування хворих вірілізірующая пухлинамияєчників знаходяться в більшій залежності від гістологічного типу, ніж від відмінностей в методах лікування.

За даними досліджень, у всіх хворих в репродуктивному віці відзначені відновлення менструальної функції, зникнення ознак дефеминизации, гірсутизму і алопеції, пом'якшення голосу. У частини жінок в різні терміни після операції наступила вагітність, що закінчилася терміновими пологами або штучним абортом.

Рецидивів захворювання або пізніх метастазів ми не виявили ні в одному випадку.

Слідом за операцією настає швидке і стійке зниження рівня Т до нормальних величин. На нашу думку, рівень Т після хірургічного втручання може бути використаний як індикатор рецидиву пухлини. Хіміотерапія в післяопераційний період проводиться тільки в разі наявних віддалених метастазів. Хворі повинні перебувати під диспансерним наглядом з обов'язковим контролем функції яєчників по ТФД. У разі порушення овуляції ми застосовуємо терапію, спрямовану на її стимуляцію, для чого може бути використаний весь арсенал гормональних засобів (СЕГП, чисті прогестини, кломифен і ін.). Відновлення овуляції як показника повноцінної функції яєчників вважаємо необхідною умовою профілактики рецидиву.

Прогноз

Прогноз вірілізірующіх пухлинах яєчників при відсутності метастазів сприятливий.

Працездатність не порушується.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]