Земплар

Земплар є регулятором процесів обміну кальцію та фосфору.

Показання до застосування Земплар

Показаний для лікування та профілактики вторинної форми гіперпаратиреозу, що розвивається при патологіях нирок 3 або 4 ступеня (хронічна форма), а також при хронічних патологіях нирок 5 ступеня у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі або гемодіалізі.

[ 1 ], [ 2 ]

Форма випуску

Випускається у формі капсул. Один блістер містить 7 капсул. Одна упаковка містить 4 блістерні стрічки.

[ 3 ], [ 4 ]

Фармакодинаміка

Парикальцитол – штучний аналог біоактивного кальциферолу – кальцитролу. Його структура містить модифікації кільця А-типу (19-нор), а також бічного ланцюга D2-типу, які є причиною органної та тканинної селективності речовини. Парикальцитол селективно активує рецептори кальциферолу (РКК) всередині паращитовидних залоз, не підвищуючи кишкову активність РКК, та не впливає активно на процес резорбції всередині кісткових тканин.

Крім того, активний інгредієнт активує кальцієві рецептори всередині паращитовидних залоз, що згодом знижує рівень ПТГ (шляхом пригнічення проліферації клітин паращитовидних залоз та послаблення секреції та зв'язування ПТГ). Він мало впливає на рівень фосфору та кальцію, але безпосередньо впливає на клітини всередині кісткової тканини. Він стабілізує кальцієво-фосфорний гомеостаз та коригує патологічний рівень ПТГ – це дозволяє парикальцитолу запобігати розвитку захворювань кісткової тканини (які виникають через порушення обміну речовин, що виникають при хронічних патологіях нирок) та лікувати їх.

При вторинній формі гіперпаратиреозу спостерігається підвищення значень ПТГ через недостатній рівень активної форми кальциферолу. Цей вітамін синтезується всередині шкіри та потрапляє в організм з їжею. Кальциферол піддається послідовному гідроксилюванню всередині нирок з печінкою, після чого перетворюється на активну форму, яка взаємодіє з рецепторами кальциферолу. Його активна форма - 1,25 (OH) 2D3. Він активує функцію рецепторів цього вітаміну всередині кишечника разом з паращитовидними залозами, а крім цього, кісткової тканини з нирками (все це дозволяє підтримувати роботу паращитовидних залоз, а також процеси кальцієво-фосфорного гомеостазу), а також всередині багатьох інших тканин, включаючи імунні клітини з ендотелієм та передміхуровою залозою. Рецептори повинні бути активовані, щоб утворення кісткової тканини було адекватним. При патологіях нирок активація кальциферолу пригнічується, що призводить до підвищення рівня ПТГ, порушення гомеостазу фосфору з кальцієм та розвитку вторинної форми гіперпаратиреозу.

Зниження показника 1,25(OH)2D3 відбувається на початкових стадіях хронічної ниркової патології. Цей симптом, разом зі збільшенням активності показників ПТГ (вони часто стають попередниками змін показників фосфору разом із кальцієм у сироватці крові), провокує зміну швидкості кісткового метаболізму та може спричинити появу ниркової остеодистрофії.

У людей із хронічними патологіями нирок зниження значень ПТГ позитивно впливає на функціонування кісткової лужної фосфатази (ЩФ), а також на фіброзну дисплазію та метаболізм кісток. Водночас лікування з використанням активного кальциферолу може підвищити значення фосфору разом із кальцієм. Вибіркова дія активної речовини щодо рецепторів кальциферолу дозволяє ефективно знизити значення ПТГ та стабілізувати метаболізм кісток. В результаті запобігаються наслідки недостатньої активації функції рецепторів кальциферолу, без суттєвого впливу на значення фосфору та кальцію.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фармакокінетика

Парикальцитол добре всмоктується: коли здорові добровольці приймали препарат перорально в дозі 0,24 мкг/кг, середня абсолютна біодоступність становила приблизно 72%, а пікова концентрація в плазмі становила 0,63 нг/мл, що спостерігалося через 3 години. Значення AUC0-∞ становить 5,25 нг год/мл.

Середня абсолютна біодоступність активного компонента у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі або гемодіалізі, становить 86% та 79% відповідно. Вплив їжі на вищезазначені показники також вивчався на добровольцях – було зазначено, що вони залишаються незмінними, що дозволяє приймати препарат незалежно від прийомів їжі.

Пікова концентрація та значення AUC0-∞ у добровольців пропорційно збільшувалися у випадках застосування препарату в дозах 0,06-0,48 мкг/кг. В результаті багаторазового застосування щодня або тричі на тиждень рівноважне значення концентрації досягається через 7 днів, а потім не змінюється. Водночас, у разі багаторазового щоденного застосування особами з хронічними патологіями нирок 4 стадії, значення AUC0-∞ дещо знижується порівняно з одноразовою дозою препарату.

Активний компонент активно синтезується з білками плазми (>99%). Після прийому дози 0,24 мкг/кг об'єм розподілу у досліджуваних добровольців становив 34 літри. Середнє значення у людей із хронічною хворобою нирок при прийомі препарату в кількості 4 мкг (3 стадія) та 3 мкг (4 стадія захворювання) становить приблизно 44-46 літрів.

Після перорального застосування дози 0,48 мкг/кг більша частина речовини метаболізується, і лише 2% виводиться у незміненому вигляді через кишечник. Залишки препарату в сечі не спостерігаються. Близько 70% продуктів розпаду виводиться через кишечник, а ще 18% – через нирки.

Системний ефект значною мірою зумовлений вихідним препаратом. У плазмі виявлено два незначні продукти розпаду парикальцитолу (24(R)-гідроксипарикальцитол та ще один, який не вдалося ідентифікувати). Компонент 24(R)-гідроксипарикальцитол не такий активний у пригніченні ПТГ, як парикальцитол.

Тестування in vitro демонструє, що парикальцитол метаболізується численними позапечінковими та печінковими ферментами, включаючи мітохондріальний CYP24, а також елементами CYP3A4 з UGT1A4. Виявлені продукти розпаду - це речовини, що утворюються після 24(R)-гідроксилювання, а також прямої глюкуронізації та 24,26- та 24,28-дигідроксилювання.

Виведення активного компонента зазвичай здійснюється гепатобіліарним методом. Середній період напіввиведення у добровольців становив 5-7 годин при застосуванні препарату в дозі 0,06-0,48 мкг/кг.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Спосіб застосування та дози

Приймати перорально, незалежно від прийому їжі.

При хронічних патологіях нирок 3 або 4 стадії.

Ліки слід приймати один раз на день або тричі на тиждень.

При використанні препарату тричі на тиждень його потрібно пити не частіше, ніж через день. В середньому, розміри тижневих дозувань при використанні препарату щодня або тричі на тиждень будуть однаковими. Хоча схеми прийому дуже схожі за своїм профілем дії препарату, щоденний режим все ж кращий, оскільки він більше підходить для пацієнтів – знижує ризик випадкового порушення призначеного лікарем режиму.

При патологіях нирок (хронічна форма) 5 стадії.

Призначення: тричі на день протягом 7 днів – по 1 капсулі щодня.

Використання Земплар під час вагітності

Немає жодних досліджень щодо застосування препарату вагітними жінками. Також немає інформації про проникнення активної речовини у грудне молоко.

Під час вагітності застосування препаратів дозволено лише в ситуаціях, коли потенційна користь від лікування перевищує можливість розвитку побічних реакцій у плода.

Якщо необхідно приймати препарат під час лактації, грудне вигодовування слід припинити на час лікування.

Протипоказання

Серед протипоказань препарату:

• непереносимість будь-якого з компонентів препарату;
• у пацієнта гіпервітаміноз D;
• гіперкальціємія;
• спільне застосування з фосфатами або похідними вітаміну D;
• діти віком до 18 років (оскільки досвід застосування у вищезгаданої категорії пацієнтів відсутній).

Потрібна обережність при поєднанні із серцевими глікозидами.

[ 13 ]

Побічна дія Земплар

Найпоширенішою побічною реакцією на препарат у пацієнтів із хронічною хворобою нирок 3 або 4 стадії є шкірний висип.

Клінічні випробування показали, що у вищезгаданої групи пацієнтів також можуть виникнути такі побічні ефекти:

• Загальне: Алергія розвивається рідко;
• органи нервової системи: запаморочення виникає нечасто;
• органи травної системи: сухість у роті, гастрит, а також рідко виникають диспепсичні явища, запор, дисбаланс рівня печінкових трансаміназ;
• шкіра: часто виникають висипання, рідше – кропив’янка та свербіж;
• М'язова та кісткова система: судоми м'язів ніг виникають рідко;
• органи чуття: розлади смакових рецепторів розвиваються рідко.

Клінічні випробування фази 3 показали, що у людей із хронічною хворобою нирок 5 стадії можуть спостерігатися такі побічні ефекти:

• органи травної системи: діарея, анорексія, а крім того, часто розвиваються шлунково-кишкові розлади;
• порушення харчування та обміну речовин: часто виникає гіпо- або гіперкальціємія;
• шкіра: часто з'являється акне;
• органи нервової системи: часто виникає запаморочення;
• інші: часто розвивається біль у грудях.

Передозування

У разі передозування препарату може розвинутися гіперкальціурія, гіперкальціємія або гіперфосфатемія, а крім того, значне зниження секреції ПТГ. При вживанні фосфору та кальцію у високих дозах разом із застосуванням парикальцитолу можуть розвинутися подібні розлади.

У разі випадкового гострого передозування потрібна невідкладна допомога. Якщо велику дозу препарату прийняти протягом короткого періоду часу, можна викликати блювоту або провести промивання шлунка – це запобіжить подальшому всмоктуванню активного компонента препарату. Якщо препарат проходить через шлунок, його можна швидко вивести з кишечника за допомогою вазелінової олії. Крім того, необхідно визначити концентрацію електролітів у сироватці крові (особливо кальцію), а також швидкість виведення кальцію з сечею, і одночасно контролювати зміни показників ЕКГ, оскільки вони можуть бути зумовлені гіперкальціємією. Такий моніторинг вкрай необхідний людям, які приймають препарати наперстянки.

Також у таких ситуаціях необхідно припинити вживання харчових добавок, що містять кальцій, та дотримуватися дієти зі споживанням продуктів з низьким відсотком вмісту кальцію. Оскільки парикальцитол має досить короткочасний ефект, вищезазначених методів може бути достатньо, щоб позбутися розладу. Але для усунення важкої форми гіперкальціємії можуть знадобитися такі препарати, як ГКС та солі ортофосфорних кислот, а крім того – процедура форсованого діурезу.

[ 14 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Згідно з результатами випробувань in vitro, при концентрації активного компонента препарату до 50 нМ (21 нг/мл) (що майже у 20 разів перевищує значення, що спостерігаються після прийому препарату в максимальній досліджуваній дозі), він не уповільнює активність елементів CYP3A та CYP1A2, а також CYP2A6 з CYP2B6 та CYP2C8, а також CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 або CYP2E1. Тести на свіжій культурі гепатоцитів (значення до 50 нМ) підвищили активність CYP2B6 з CYP2C9, а також CYP3A приблизно вдвічі, а під впливом індукторів цих ізоферментів вона збільшилася в 6-19 разів. Таким чином, активний компонент препарату не повинен викликати або пригнічувати кліренс препаратів, що метаболізуються вищезазначеними ферментами.

Для виявлення взаємодії між Земпларом (16 мкг) та омепразолом (40 мг перорально) було проведено перехресне дослідження на здорових добровольцях. При застосуванні цієї комбінації змін у фармакокінетиці препарату не спостерігалося.

При застосуванні в комбінації з кетоконазолом у добровольців спостерігаються мінімальні зміни пікової концентрації парикальцитолу, а AUC0-∞ збільшується приблизно в 2 рази. Середній період напіввиведення парикальцитолу становить 9,8 години, а у разі комбінації з кетоконазолом – 17 годин. Земплар слід з обережністю поєднувати з цим препаратом та іншими інгібіторами елемента CYP3A4.

[ 15 ]

Умови зберігання

Ліки зберігають у стандартних умовах для лікарських засобів, недоступних для маленьких дітей. Заморожування заборонено. Температура – у межах 15-25°C.

Термін придатності

Земплар придатний для використання протягом 2 років з дати випуску препарату.