Зіаген

Зіаген - противірусний системне ліки. Є засобом-інгібітором зворотної транскриптази нуклеотидного і нуклеозидного типу.

Показання до застосування Зіаген

Застосовується для дітей і дорослих як складова частина комплексного лікування під час АРВТ - при терапії ВІЛ-інфекції.

Форма випуску

Випуск у вигляді розчину для прийому всередину, в поліетиленовому флаконі об'ємом 240 мл. В упаковці міститься 1 флакончик в комплекті з шприцевим адаптером і дозуючим шприцом.

[1], [2]

Фармакодинаміка

Діюча речовина ЛЗ - абакавір, який входить в категорію НІЗТ. Це володіє потужним впливом інгібітор елементів ВІЛ-1, а також ВІЛ-2 (сюди входять ВІЛ-1 ізоляти, які мають знижену чутливість щодо ламівудину з зидовудином, а крім того невірапіну з диданозином і залцитабіном). Опинившись всередині клітини, речовина перетворюється в активний продукт розпаду (карбовір трифосфат), а його основним механізмом впливу є уповільнення процесів зворотної транскриптази ВІЛ, що руйнує необхідну для вірусу зв'язок всередині ланцюжка ДНК і зупиняє процес її реплікації.

Під час тестів in vitro противірусні властивості абакавіру не проявили антагонізму стосовно НІЗТ (таких, як ламівудин і зидовудин з диданозином, а також ставудін з емтрицитабіном і залцитабіном з тенофовіром), ННІЗТ (таких, як вірамун) або ліків ІП (наприклад, ампренавір) в результаті їх спільного застосування.

[3], [4], [5], [6]

Фармакокінетика

Абакавір, потрапляючи всередину ШКТ, абсорбується досить швидко, а рівень його біодоступності у дорослої людини після перорального застосування доходить до 83%. Сироватковий максимум речовини спостерігається після 1,5 годин після вживання таблетки або через 60 хвилин після застосування перорального розчину.

Значення AUC однакові як для розчину, так і для таблеток. Після застосування таблетки ліки в порції 600 мг / день пік концентрації доходить до приблизно 3-х мкг / мл, а рівень AUC при інтервалі о 12 годині між прийомами становить 6 мкг / год / мл. Пікові показники речовини при вживанні розчину будуть вищими (хоча не набагато), ніж при застосуванні таблеток. Використання ліки разом з їжею гальмує час досягнення пікового сироваткового показника, але ніяк не впливає на загальні плазмові значення ЛЗ. Це дозволяє вживати Зіаген разом з їжею.

Ліки безперешкодно проникає всередину різних тканин. Клінічні тести показали, що у людей з ВІЛ-інфекцією препарат добре проходить всередину спинномозковій рідині. Середні пропорції показників активного компонента ліки всередині ліквору і кров'яної сироватки рівні приблизно 30-44%. Після прийому медикаменту в лікарської дозуванні показник білкового зв'язування становить близько 49%.

Препарат проходить процес метаболізму (первинний), при цьому менше 2% застосованої дози виводиться через нирки (незмінені форма). Основні продукти розпаду - 5'-карбонова кислота, а також 5'-глюкуронід, які формуються за участю алкогольдегідрогенази або за допомогою процесу глюкуронізації.

Час напіввиведення ліки - 90 хвилин. При багаторазовому прийомі ЛЗ в розмірі 300 мг двічі за день помітною акумуляції речовини не відбувається. Незмінений абакавір зі своїми продуктами розпаду виводиться через нирки (83%), а залишок - з фекаліями.

[7], [8], [9]

Спосіб застосування та дози

Застосовувати ліки дозволяється виключно під наглядом лікаря, який володіє великим досвідом терапії у людей з ВІЛ.

Перед тим, як починати лікувальний курс з використанням абакавіру, потрібно виконати скринінг для з'ясування, чи є ВІЛ-інфікована людина носієм аллели HLA B * 5701. Робити це необхідно незалежно від раси хворого. Призначати ліки лицям, у яких була виявлена аллель HLA B * 5701, заборонено.

Розчин застосовують незалежно від вживання їжі. Ліки випускають також у таблеткової формі.

Розміри дозувань дітям з вагою більше 25-ти кг і дорослим: за день рекомендується приймати 600 мг препарату (або 30 мл) - або в 2 прийоми (по 300 мг / 15 мл), або всю денну порцію за 1 прийом.

Діти з вагою менше 25-ти кг.

Дітям старше 1-го року потрібно приймати за день по 8 мг / кг (при дворазовому прийомі) або по 16 мг / кг (при одноразовому прийомі). За добу дозволяється прийом не більше 600 мг (або 30 мл) ліки.

Немовлятам у віці 3-12 місяців потрібно давати ліки в розмірі 8 мг / кг (дворазовий прийом за добу). При неможливості дворазового застосування ЛЗ слід розглянути варіант з одноразовим прийомом порції 16 мг / кг за день. Необхідно враховувати, що інформація щодо використання ЛЗ в одноразовому добовому дозуванні для даної вікової категорії дуже обмежена.

У разі переходу на одноразовий прийом з 2-разового потрібно випити одноразову порцію (позначену вище) приблизно через 12 годин після застосування добової дози в 2 прийоми, а далі продовжувати вживати ліки з необхідними при одноразовому застосуванні інтервалами (24 години). При зміні одноразового режиму прийому на дворазовий, необхідно прийняти першу частину дворазовою дози приблизно через 24 години після вживання останньої одноразової порції.

[10], [11]

Використання Зіаген під час вагітності

Зазвичай у разі прийняття рішення про застосування антиретровірусних ЛЗ для терапії при ВІЛ у вагітних і з метою зменшення ризику вертикальної передачі хвороби дитині, враховуються відомості, які були отримані після тестів на тварин, а крім цього існуючий клінічний досвід використання зіаген у вагітних.

Тести, що проводилися на тваринах, показали наявність ембріотоксичності у щурів, а ось у кроликів її виявлено не було. Канцерогенний вплив ЛЗ було відзначено на тваринних моделях, але лікарське значення цих даних не було встановлено. Було виявлено, що абакавір зі своїми продуктами розпаду може проникати крізь плаценту у людини.

У вагітних, які приймали ліки на 1-му триместрі (більше 800 випадків), а також у тих, хто приймав його на 2-му і 3-му триместрах (понад 1000 випадків), не було відзначено неонатальних / фетальних реакцій, а також вроджених аномалій розвитку у плода. Ця інформація дозволяє зробити висновок, що ризик появи у людини вродженої аномалії дуже низький.

Розлади мітохондріального типу: нуклеозидні, а також нуклеотидні аналоги ЛЗ при тестах in vitro або in vivo приводили до пошкоджень мітохондрій. Є інформація про дисфункції мітохондрій у дітей з ВІЛ-негативним тестом, чиї матері використовували аналоги ліків нуклеозидного типу при вагітності або під час постнатального проміжку.

При тестах на щурах з'ясувалося, що абакавір разом зі своїми метаболітами проникає в їх молоко. Активний компонент препарату здатний виділятись і в людське материнське молоко. Інформації про прийом ліків немовлятами віком до 3-х місяців немає. У зв'язку з цим при лікуванні за допомогою зіаген рекомендується відмовитися від годування грудьми. В цілому, матерям з ВІЛ рекомендується в будь-якому випадку відмовитися від грудного вигодовування, щоб уникнути ризику передачі інфекції дитині.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• гіперчутливість щодо абакавіру або інших елементів медикаментозного засобу;
• недостатність печінки в середній або тяжкій формі;
• немає відомостей про безпеку використання ЛЗ для немовлят до 3-х місяців, тому призначати його для даної вікової категорії заборонено.

Побічна дія Зіаген

Походження багатьох побічних ефектів пояснити поки не вдалося - не відомо, чи пов'язані вони з використанням конкретно зіаген або інших ліків, або ж виникли як наслідок самої хвороби. Основні порушення:

• проблеми з роботою шлунково-кишкового тракту і метаболічними процесами: найчастіше відзначається гіперлактатемія або анорексія. Зрідка розвивається лактоацидоз;
• ураження в області НС: часто з'являються головні болі;
• прояви з боку системи травлення: часто з'являється блювота, пронос або нудота. Зрідка відзначається панкреатит, але при цьому не вдалося встановити, що його розвиток пов'язаний з використанням ЛЗ;
• ураження підшкірних шарів і поверхні шкіри: найчастіше з'являється висип (не має системних проявів). Одинично розвивається синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема або ТЕН;
• системні порушення: часто відзначається відчуття загальмованості або втоми, а також стан лихоманки.

Передозування

Проводилися клінічні тести з одноразовим прийомом до 1,2 г ліки (і до 1,8 г ЛЗ за день), при яких не було виявлено ніяких нових побічних реакцій, крім тих, які були вказані як побічні ефекти від прийому стандартних доз. Немає відомостей про застосування більш високих порцій розчину.

При розвитку інтоксикації потерпілому потрібне постійне спостереження з метою визначення проявів токсичності. Якщо виникне необхідність, слід провести процедури підтримуючого лікування. Немає відомостей про можливість виведення абакавіру за допомогою процедур гемодіалізу або перитонеального діалізу.

[12], [13]

Взаємодія з іншими препаратами

Експериментальні тестування in vitro показали, що потенціал взаємодій з іншими препаратами, що здійснюються за допомогою елемента 450, у абакавіру досить низький. Елемент 450 не є основним учасником метаболізму речовини, а сам абакавір не пригнічує метаболічні процеси, здійснювані за допомогою ензиму CYP3A4, що входить в систему гемопротеинов Р450. З'ясувалося, що при тестах in vitro медикаментозний засіб в лікарсько активних концентраціях не пригнічує і ензими CYP3A4, а також CYP2C9 або CYP2D6. При клінічних тестах індукції метаболічних процесів всередині печінки не виникало, в зв'язку з чим ймовірність розвитку взаємодії з іншими ліками-інгібіторами протеаз антиретровірусного типу, а також з іншими ЛЗ, метаболізм яких здійснюється за допомогою багатьох ензимів Р450, вкрай низька. Також дослідження продемонстрували, що істотного для лікувальних процесів взаємодії між Зіагеном, а також ламівудином або зидовудином немає.

Ліки, які потенційно здатні індукувати ензими (наприклад, фенобарбітал з рифампіцином або фенітоїн), впливаючи на УДФГТ, можуть трохи знижувати плазмові значення абакавіру.

Метаболізм ліків змінюється під впливом етилового спирту - відбувається підвищення рівня AUC - приблизно на 41%. Але даний показник не вважається істотним. У свою чергу, абакавір не робить впливу на метаболізм етилового спирту.

Відомості, отримані після фармакокінетичних тестів, показують, що поєднання 600 мг (дворазовий прийом за день) зіаген з метадоном знижує на 35% пікові значення абакавіру та на 60 хвилин уповільнює період їх досягнення, але при цьому рівень AUC залишається колишнім. Зміни фармакокінетичних властивостей ЛЗ не мають клінічного значення. Тести також показали, що ліки підвищує на 22% середні значення загального кліренсу метадону. Через це може виникнути індукція ензимів, які метаболізують ліки. Людей, які лікуються за допомогою метадону, повинні постійно контролювати лікарі - на предмет наявності ознак відміни, що виникають під час дозування. При розвитку такої ситуації може виникнути потреба в новому зміні дозування метадону.

Виведення ретиноидов здійснюється за участю елемента алкогольдегидрогеназа. Можливий розвиток взаємодій з ліками, хоча вони не вивчалися.

Тому як рибавірин з абакавіром фосфорилюються аналогічними шляхами, вважається, що можна очікувати появи внутрішньоклітинних взаємодій між ними. В результаті можливе зниження знаходяться всередині клітин фосфорілірованний продуктів розпаду рибавірину, що згодом може знизити шанси на отримання стійкої вірусологічної реакції у осіб, заражених вірусом гепатиту типу С (в разі терапії за допомогою пегілірованого інтерферону / рибавірину). Медична література дає суперечливу інформацію щодо комбінування зіаген зрибавірином. В окремих джерелах передбачається, що люди, коінфікованих ВІЛ, а також вірусом гепатиту типу С, які беруть антиретровірусні ЛЗ, в яких міститься компонент абакавір, ризикують отримати ослаблену реакцію на терапію за допомогою пегілірованого рибавірину / інтерферону. Тому в разі поєднання даних ЛЗ необхідно проявляти обережність.

[14],

Умови зберігання

Зіаген потрібно утримувати в місці, куди не можуть проникнути маленькі діти, при показниках температури максимум 30 ° С.

[15], [16], [17]

Термін придатності

Зіаген потрібно використовувати в період 2-х років з дати виготовлення лікарського засобу. При цьому розкритий флакон має термін придатності не більше 2-х місяців.

[18], [19]