Зидовудин

Зидовудин – це противірусний препарат прямої дії. Він належить до групи нуклеотидних та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Показання до застосування Зидовудина

Показаний для комбінованої терапії з іншими антиретровірусними препаратами, що використовуються в лікуванні ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей.

Також використовується у разі позитивного тесту на ВІЛ у вагітної жінки (на 14+ тижні) – з метою запобігання передачі патології плоду, та забезпечення первинної профілактики захворювання у новонародженого.

[ 1 ]

Форма випуску

Випускається в капсулах по 100 або 250 мг. Блістерна упаковка містить 10 капсул. Упаковка містить 10 стріпів (об'єм капсул 100 мг) або 4 стріпи (об'єм капсул 250 мг).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакодинаміка

Зидовудин є селективним інгібітором процесів реплікації вірусної ДНК.

Після потрапляння в клітину (інфіковану або непошкоджену), за участю таких елементів, як тимідилаткіназа та тимідинкіназа, а також неспецифічної кінази, відбувається процес фосфорилювання, в результаті якого утворюються моно-, а також ди- та трифосфатні сполуки.

Речовина зидовудину трифосфат є субстратом вірусної зворотної транскриптази. Вона опосередковано впливає на формування вірусної ДНК всередині матриці ДНК-носія зидовудину. Речовина має схожість з тимідинтрифосфатом за своєю структурою, є його конкурентом за синтез з ферментом. Компонент інтегрується в ланцюг провірусу вірусної ДНК, тим самим блокуючи його подальший ріст. Вона також збільшує кількість Т4-клітин та посилює імунну відповідь організму на інфекційні процеси.

Інгібіторні властивості зидовудину проти зворотної транскриптази ВІЛ приблизно у 100-300 разів перевищують його інгібіторні властивості проти ДНК-полімерази людини.

Тестування in vitro продемонструвало, що використання комбінації з 3 препаратів нуклеозидних аналогів або 2 нуклеозидних аналогів разом з інгібітором протеази є ефективнішим у пригніченні цитопатичних властивостей, індукованих ВІЛ, ніж монотерапія або комбінація 2 препаратів.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фармакокінетика

Активний інгредієнт добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, з біодоступністю 60-70%. Піковий рівень у плазмі після прийому капсули 5 мг/кг кожні 4 години становить 1,9 мкг/л. Препарату потрібно 0,5-1,5 години для досягнення пікової концентрації в сироватці крові.

Речовина проходить через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), а її середні значення в спинномозковій рідині становлять приблизно 24% від концентрації в плазмі. Вона також проходить через плаценту та спостерігається у крові плода та навколоплідних водах. Синтез з білком становить 30-38%.

Процес кон'югації з глюкуроновою кислотою відбувається всередині печінки. Основним продуктом розпаду є 5-глюкуронілазидотимідин, який виводиться через нирки та не має противірусних властивостей. Зидовудин виводиться нирками – 30% речовини виводиться у незміненому вигляді, а ще 50-80% виводиться у формі глюкуронідів.

Період напіввиведення активного інгредієнта із сироватки крові за умови здорової функції нирок становить близько 1 години (для дорослих), а у разі порушення функції нирок (зі значенням КК менше 30 мл/хвилину) – 1,4-2,9 години. У дітей віком 2 тижні/13 років цей період становить близько 1-1,8 години, а у підлітків віком 13-14 років – близько 3 годин. У новонароджених, матері яких приймали препарат, цей показник становить приблизно 13 годин.

Препарат не накопичується в організмі. У людей, які страждають на печінкову недостатність або цироз, може спостерігатися накопичення через зниження інтенсивності процесу синтезу з глюкуроновою кислотою. У пацієнтів з нирковою недостатністю можуть накопичуватися продукти розпаду (кон'югати з глюкуроновою кислотою), що підвищує ймовірність розвитку токсичного ефекту.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Спосіб застосування та дози

Курс лікування повинен контролювати лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Дітям вагою 30+ кг, а також дорослим, потрібно приймати 500-600 мг (у 2 прийоми) препарату на добу. Препарат слід поєднувати з іншими антиретровірусними препаратами.

Щоб забезпечити використання цілої дози препарату, необхідно ковтати капсулу цілою, не розжовуючи та не відкриваючи її. Якщо пацієнт не може проковтнути цілу капсулу, дозволяється відкрити її, а потім змішати вміст з їжею або рідиною (цю порцію необхідно з'їсти/випити одразу після відкриття капсули).

Для дітей вагою 21-30 кг дозування становить 200 мг двічі на день (також у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами).

Для дітей вагою 14-21 кг доза становить 100 мг вранці, потім 200 мг перед сном.

Дітям вагою 8-14 кг призначають 100 мг препарату двічі на день.

Для дітей вагою менше 8 кг, які не можуть проковтнути цілу капсулу, ліки призначають у формі розчину для перорального застосування.

Для запобігання передачі вірусу від матері до плоду – для вагітних жінок (старше 14 тижнів) добова доза становить 500 мг (100 мг 5 разів на день) препарату перорально (лікування в такому режимі триває до пологів). Під час пологів зидовудин у вигляді інфузійного розчину вводять зі швидкістю 2 мг/кг протягом 1 години, а потім зі швидкістю 1 мг/кг/годину весь час до моменту перерізання пуповини.

Для новонароджених препарат призначають у вигляді розчину для перорального застосування в кількості 2 мг/кг кожні 6 годин (починають через 12 годин після народження та продовжують до досягнення дитиною 6-тижневого віку). Якщо пероральне введення препарату неможливе, дитині вводять інфузійний розчин внутрішньовенно протягом півгодини – 1,5 мг/кг кожні 6 годин.

Якщо планується кесарів розтин, інфузію слід розпочати за 4 години до операції. Якщо почнуться помилкові пологи, інфузію препарату слід припинити.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Використання Зидовудина під час вагітності

Доведено, що препарат здатний проникати через плаценту людини. Оскільки інформація щодо застосування зидовудину вагітним жінкам обмежена, його дозволяється приймати під час вагітності до 14 тижнів лише у випадку, якщо потенційна користь для жінки перевищує ймовірність небажаного впливу на плід.

Є повідомлення про помірне тимчасове підвищення рівня лактату в сироватці крові. Це може бути пов'язано з мітохондріальною дисфункцією, яка виникає у немовлят та новонароджених, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази внутрішньоутробно або при народженні. Однак даних про клінічне значення цього факту немає.

Також є поодинокі дані про затримки розвитку та різні неврологічні патології. Однак зв'язок між цими розладами та дією нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час внутрішньоутробного розвитку або при народженні не встановлений. Ця інформація не впливає на поточні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок (для запобігання вертикальній передачі ВІЛ-інфекції).

Протипоказання

Серед протипоказань препарату:

• наявність гіперчутливості до зидовудину або інших компонентів препарату;
• надмірно низька кількість нейтрофілів (менше 0,75 x 10 9/л) або аномально низький рівень гемоглобіну в крові (менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л);
• наявність гіпербілірубінемії у новонародженого, що потребує додаткових методів лікування, окрім фототерапії, або коли рівень трансаміназ підвищується у 5+ разів вище норми.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Побічна дія Зидовудина

В результаті використання препарату можуть розвинутися такі побічні ефекти:

• серцево-судинна система: біль у грудях, сильне серцебиття та розвиток кардіоміопатії;
• органи лімфатичної та кровотворної систем: розвиток тромбоцитопенії, лейкопенії, нейтро- або панцитопенії (при гіпоплазії кісткового мозку);
• органи нервової системи: запаморочення з головними болями, відчуття сонливості або, навпаки, безсоння, погіршення розумової діяльності, розвиток судом, парестезії або тремору. Крім того, можлива поява галюцинацій, сплутаності свідомості, психомоторного збудження та проблем з дикцією, розвиток енцефалопатії або атаксії, а також коматозний стан;
• психічні розлади: розвиток депресії або тривоги;
• органи грудини з середостінням та дихальна система: поява кашлю або задишки;
• Органи шлунково-кишкового тракту: біль у животі, нудота, діарея, блювання та здуття живота. Крім того, диспепсичні явища, пігментація слизової оболонки рота, проблеми з ковтанням, порушення смакових рецепторів та розвиток гастриту або панкреатиту;
• органи травної системи: транзиторне підвищення активності печінкових ферментів, розвиток жовтяниці, гіпербілірубінемії, гепатиту, а також порушення функції печінки (наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом);
• органи сечовидільної системи: підвищення концентрації креатиніну та сечовини в крові, а крім того, почастішання сечовипускання;
• опорно-рухова система та сполучні тканини: розвиток міопатії або міалгії;
• метаболічні процеси: розвиток анорексії, лактацидозу або гіперлактатемії, а крім того, накопичення/перерозподіл жирових запасів в організмі;
• молочні залози та органи репродуктивної системи: розвиток гінекомастії;
• органи імунної системи, підшкірна клітковина та шкіра: прояви непереносимості – свербіж, висипання, ангіоневротичний набряк, облисіння, гіперемія та фоточутливість, а також кропив’янка, сильне потовиділення, а також пігментація нігтів та шкіри;
• інші: підвищена стомлюваність, відчуття нездужання, розвиток лихоманки, ознобу, астенії, а крім того, грипоподібний синдром, а також поява загального болю.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Передозування

Специфічних проявів передозування препаратом немає – зазвичай воно проявляється у вигляді симптомів побічної реакції (головний біль, сильна втома, блювота; іноді виникають гематологічні зміни). Є інформація про застосування препаратів у невідомих кількостях, при яких рівень активної речовини в крові перевищував необхідні терапевтичні концентрації у 16+ разів, але це не спричиняло жодних біохімічних, лікарських чи гематологічних ускладнень.

У разі передозування препаратом потрібне ретельне обстеження пацієнта для виявлення можливих симптомів отруєння, а потім призначення необхідного підтримуючого лікування.

Процедури перитонеального діалізу та гемодіалізу мало впливають на виведення зидовудину, але вони збільшують виведення його глюкуронідних продуктів розпаду.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Виведення зидовудину відбувається переважно через процес кон'югації в печінці, перетворюючи його на неактивний продукт розпаду глюкуроніду. Активні компоненти, що виводяться через печінковий метаболізм, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Дані щодо впливу зидовудину на фармакокінетичні властивості атоваквону відсутні, але слід враховувати, що останній здатний знижувати швидкість метаболізму зидовудину відносно його глюкуронідного продукту розпаду (площа під кривою «кривина під кривою» (AUC) компонента збільшується на 33%, але максимальна концентрація глюкуроніду в плазмі зменшується на 19%). При добовій дозі атоваквону 500 або 600 мг, що приймається протягом 3 тижнів, при лікуванні гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, частота побічних реакцій індивідуально зростає. Це пов'язано з підвищеним рівнем зидовудину в плазмі крові. При тривалому курсі лікування атоваквоном необхідно ретельно контролювати стан пацієнта.

Кларитроміцин може знижувати абсорбцію зидовудину, тому між прийомом цих препаратів потрібен 2-годинний інтервал.

При комбінованому застосуванні з ламівудином спостерігається помірне підвищення пікових рівнів зидовудину (на 28%), але суттєвих змін значень AUC не відбувається. Зидовудин не впливає на фармакокінетичні властивості ламівудину.

Є інформація про зниження рівня фенітоїну в крові у окремих пацієнтів (при застосуванні в комбінації із зидовудином), хоча є також інформація про те, що в одного пацієнта, навпаки, спостерігалися підвищені значення. Як наслідок, у разі одночасного застосування цих препаратів необхідно ретельно контролювати значення фенітоїну.

При комбінованому застосуванні з метадоном, вальпроєвою кислотою або флуконазолом площа під кривою (AUC) зидовудину збільшується з відповідним зниженням його коефіцієнта кліренсу. Оскільки інформація обмежена, клінічне значення цього факту невідоме. Пацієнта слід ретельно спостерігати, щоб своєчасно виявити наявність симптомів токсичності зидовудину.

При застосуванні зидовудину в складі комбінованої терапії ВІЛ спостерігалося загострення симптомів анемії, що пов'язано із застосуванням рибавірину (хоча точний механізм цього факту досі незрозумілий). Як наслідок, не рекомендується поєднувати ці препарати. Лікарю потрібно буде призначити альтернативний аналог комбінованого антиретровірусного лікування (якщо таке вже розпочато) замість зидовудину. Цей захід особливо важливий для людей з анемією в анамнезі, спричиненою прийомом зидовудину.

Обмежені дані вказують на те, що пробенецид може подовжувати період напіввиведення та AUC зидовудину, а також знижувати глюкуронізацію. Пробеницид зменшує ниркову екскрецію глюкуроніду (і, можливо, зидовудину).

Згідно з обмеженими даними, комбінація з рифампіцином знижує AUC зидовудину приблизно на 48%±34%, але клінічне значення цього факту встановити не вдалося.

При застосуванні в комбінації зі ставудином можливе пригнічення процесів фосфорилювання цієї речовини всередині клітин. З цієї причини не рекомендується використовувати ці препарати разом.

Інші взаємодії: Багато активних інгредієнтів (включаючи морфін з кодеїном та метадоном, кетопрофен, аспірин та напроксен з індометацином, а також лоразепам, дапсон, оксазепам, клофібрат та циметидин з ізопринозином (та інші препарати)) можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або безпосереднього пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому слід враховувати можливий ефект спільного застосування цих препаратів, особливо під час хронічного лікування.

Супутнє застосування (переважно у гострих випадках) з мієлосупресивними або нефротоксичними препаратами (наприклад, дапсон, бісептол та системний пентамідин, а також флуцитозин, інтерферон та амфотерицин з вінкристином, а також ганцикловір та доксорубіцин з вінбластином) може спричинити посилення негативних властивостей зидовудину. Якщо ці препарати необхідно застосовувати одночасно, потрібен ретельний моніторинг функції нирок та гематологічних показників. За необхідності слід зменшити дозування обох препаратів або одного з них.

Оскільки у пацієнтів, які приймають зидовудин, можуть розвинутися опортуністичні інфекції, для профілактики іноді призначають антимікробні препарати. До них належать піриметамін, ко-тримоксазол та ацикловір з пентамідином (у формі аерозолю). Обмежені дані клінічних випробувань свідчать про те, що комбінація цих препаратів не збільшує частоту побічних реакцій на зидовудин.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Умови зберігання

Ліки необхідно зберігати в умовах, придатних для лікарських засобів, недоступних для дітей. Температура не може перевищувати 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Термін придатності

Зидовудин дозволено використовувати протягом 2 років з дати випуску препарату.

[ 38 ]