Зілт

Зілт – антитромботичний препарат, що належить до групи антиагрегантів.

Показання до застосування Зілта

Його використовують для запобігання виникненню атеротромботичних симптомів у осіб:

• ті, хто переніс інфаркт міокарда (терапію необхідно розпочати протягом періоду від кількох днів до 35 днів після його розвитку);
• ті, хто переніс ішемічний інсульт (курс необхідно розпочати протягом 7 днів, але не пізніше шести місяців після його розвитку);
• у яких діагностовано патологію в області периферичних артерій (артеріальне ураження, а також судинний атеротромбоз у ногах).

Для профілактики також для людей з ГКС:

• без підйому сегмента ST (при розвитку нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без наявності зубця Q). До цієї категорії також належать особи, яким було встановлено стент під час перкутанної коронарної ангіопластики; разом з аспірином;
• при гострому інфаркті міокарда, коли спостерігається підвищення рівня сегмента ST – разом з аспірином; людям, які отримують терапію стандартними препаратами та яким потрібне тромболітичне лікування.

Препарат також використовується для профілактики тромбоемболічних та атеротромботичних проявів під час фібриляції передсердь.

З вищезазначеною метою клопідогрель у поєднанні з аспірином призначають особам з фібриляцією передсердь, які мають принаймні 1 фактор ризику судинних розладів. Крім того, такі особи мають протипоказання до застосування антагоністів філохінону, і водночас у них низький ризик кровотечі.

Форма випуску

Випускається в таблетках, по 7 штук всередині блістерної комірки. Всередині окремої упаковки – 4 таких блістери.

Фармакодинаміка

Речовина клопідогрель селективно пригнічує процес синтезу АДФ за допомогою рецептора, розташованого на тромбоциті, а також подальшу активацію комплексу GP IIb/IIIa (в результаті впливу АДФ), тим самим пригнічуючи можливість агрегації тромбоцитів.

Для отримання активного інгібітора процесу агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація речовини клопідогрелю. Цей компонент також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами – шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів під впливом вивільненого АДФ-елемента. Здійснюється незворотне зв'язування активного компонента препарату з АДФ-рецепторами тромбоцитів. В результаті ті тромбоцити, які зазнали впливу клопідогрелю, пошкоджуються до закінчення свого життєвого циклу. При цьому відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, подібною до швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування препарату в багаторазових щоденних дозах (75 мг) спостерігається помітне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Цей ефект прогресивно посилюється, а потім стабілізується протягом 3-7 днів. У рівноважному стані середня швидкість пригнічення процесу агрегації під впливом добової дози 75 мг знаходиться в межах 40-60%. Час кровотечі, а також агрегація тромбоцитів повертаються до початкових значень через 5 днів (в середньому) після закінчення терапії.

Фармакокінетика

Після багаторазового перорального застосування Зілту у добовій дозі 75 мг клопідогрель швидко всмоктується. Пікові рівні незміненого препарату в плазмі (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразового перорального прийому 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після прийому. Швидкість всмоктування становить щонайменше 50%, виходячи з рівня продуктів розпаду препарату, що виводяться з сечею.

Клопідогрель разом з неактивним основним продуктом розпаду циркулює в кровотоці. Вони оборотно синтезуються (in vitro) з білками плазми – відповідно на 98% та 94%. Цей зв'язок залишається ненасиченим під час дії in vitro в широкому діапазоні різних концентрацій.

Клопідогрель піддається екстенсивному метаболізму в печінці. In vitro та in vivo існує 2 основних шляхи метаболізму речовини: один опосередковується естеразами та викликає гідроліз, в результаті чого утворюється неактивне похідне карбонової кислоти (на нього припадає 85% усіх продуктів розпаду циркулюючої плазми). Другий шлях – дія за участю ферментів системи гемопротеїну P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний продукт розпаду: 2-оксо-клопідогрель. У міру подальшого метаболізму цей елемент перетворюється на тіолове похідне, яке є активним продуктом розпаду. In vitro цей метаболічний шлях опосередковується ферментами CYP3A4 з CYP2C19 та CYP1A2 з CYP2B6. Тіолове похідне, виділене in vitro, незворотно та досить швидко синтезується з рецепторами, розташованими на тромбоцитах, запобігаючи агрегації з ними.

Після перорального застосування разової дози Зілту (75 мг) період напіввиведення активного компонента становить приблизно 6 годин. Основний продукт розпаду, що циркулює в крові, має період напіввиведення 8 годин (при одноразовому або багаторазовому прийомі).

При пероральному прийомі дози препарату з індексом 14C приблизно 50% речовини виводиться з сечею, а ще 46% з калом протягом 120 годин після прийому.

[ 1 ]

Спосіб застосування та дози

Клопідогрель приймають один раз на день у дозі 75 мг, незалежно від прийому їжі.

Для людей з ГКС:

• За відсутності підйому сегмента ST терапію починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, потім 75 мг один раз на день (у поєднанні з аспірином у дозі 75-325 мг на день). Оскільки застосування аспірину в сильніших дозах збільшує ймовірність кровотечі, не перевищуйте 100 мг при його дозуванні. Інформація щодо оптимальної тривалості терапії відсутня. Результати клінічних випробувань свідчать про те, що найбільш підходящим режимом є режим з тривалістю курсу не більше 1 року. Максимальний ефект препарату спостерігається через 3 місяці лікування;
• Особи з гострим нападом інфаркту міокарда, при якому спостерігається збільшення сегмента ST: необхідно приймати препарат 75 мг один раз на добу, починаючи з навантажувальної дози 300 мг, у поєднанні з аспірином та тромболітиками або без них. Водночас особам старше 75 років слід розпочинати лікування без використання навантажувальної дози. Комплексне лікування слід розпочинати якомога швидше після появи ознак порушення та продовжувати протягом щонайменше 1 місяця. У цій категорії пацієнтів переваги застосування Зілту в поєднанні з аспірином протягом періоду, що перевищує 4 тижні, не вивчалися.

Людям з фібриляцією передсердь потрібно приймати ліки у кількості 75 мг один раз на день. Аспірин також застосовується разом з ліками (у добовій дозі 75-100 мг).

Якщо пропущено прийом дози:

• якщо з часу, коли зазвичай приймають ліки, минуло менше 12 годин, пропущену дозу необхідно прийняти негайно, а наступну дозу прийняти у стандартний час;
• Якщо проміжок часу перевищує 12 годин, пацієнт повинен прийняти наступну таблетку за чергою у стандартний час. Подвоєння дози для компенсації пропущеної заборонено.

[ 3 ]

Використання Зілта під час вагітності

Оскільки немає інформації про вплив клопідогрелю на вагітних жінок, препарат протипоказаний у цей період часу.

Також немає інформації про проникнення клопідогрелю в грудне молоко, тому грудне вигодовування слід припинити під час застосування препарату.

Не було виявлено негативного впливу препарату Зілт на рівень фертильності лабораторних тварин.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• гіперчутливість до активного компонента препарату або інших його допоміжних елементів;
• тяжке порушення функції печінки;
• гостра форма кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний крововилив або виразка);
• Немає інформації про застосування препарату в дитячому або підлітковому віці.

Побічна дія Зілта

Застосування препарату може спровокувати появу певних побічних ефектів:

• порушення лімфо- та системного кровотоку: розвиток лейкопенії, нейтро- (включаючи тяжкі форми), гранулоцито-, панцито- або тромбоцитопенії (також тяжкої), а також еозинофілії. Крім того, можуть спостерігатися ТТП, анемія (як нормальна, так і апластична), агранулоцитоз та набута гемофілія;
• імунні прояви: розвиток сироваткової хвороби, а також анафілактоїдні симптоми. Також може розвинутися перехресна непереносимість між тієнопіридинами (наприклад, празугрелем або тиклопідином);
• психічні розлади: відчуття сплутаності свідомості, а також поява галюцинацій;
• реакції нервової системи: крововилив усередині черепа (іноді призводить до смерті), парестезія, запаморочення, порушення смакових рецепторів та головний біль;
• проблеми з органами зору: крововилив в очі (в кон'юнктиву, а також крововилив у сітківку або ока);
• прояви в судинній системі: сильна крововилив, поява васкуліту, гематоми, кровотеча з операційної рани, а також зниження артеріального тиску;
• розлади дихальної системи, органів грудини та середостіння: носові кровотечі, а також кровотечі в ділянці дихальних протоків (крововиливи в легені, а також кровохаркання), бронхоспазми, фіброзуючий альвеоліт та еозинофільна пневмонія;
• прояви з боку шлунково-кишкового тракту: кровотеча в цій ділянці, біль у животі, діарея, диспепсичні прояви, гастрит, здуття живота, а також блювота та виразкова патологія в шлунку або дванадцятипалій кишці. Крім того, розвиваються нудота, заочеревинні крововиливи, шлунково-кишкова та заочеревинна кровотеча (смертельні), а також стоматит та панкреатит з колітом (сюди входить його лімфоцитарна або виразкова форма);
• прояви з боку жовчовивідних шляхів та печінки: гостре порушення функції печінки, гепатит, а також аномальні рівні функціональних показників печінки;
• прояви в підшкірному шарі та шкірі: висипання, підшкірні крововиливи, свербіж, пурпура та бульозний дерматит (ТЕН, багатоформна еритема та синдром Стівенса-Джонсона). Крім того, розвиваються набряк Квінке, еритематозний висип, кропив'янка, синдром непереносимості ліків, висип лікарського типу, що супроводжується еозинофілією, а також загальні симптоми (так званий DRESS-синдром), червоний плоский лишай або екзема;
• сполучні тканини та кісткова структура з м’язами: розвиток міалгії, гемартрозу, артралгії або артриту;
• порушення роботи сечовидільної системи та нирок: розвиток гломерулонефриту або гематурії, а також підвищення рівня креатиніну;
• системні розлади: гарячковий стан;
• зміни результатів інструментальних та лабораторних досліджень: зменшення кількості тромбоцитів з нейтрофілами, а також подовження часу кровотечі.

[ 2 ]

Передозування

Внаслідок передозування період кровотечі може подовжитися з подальшим розвитком ускладнень.

Лікування спрямоване на усунення проявів розладу. Препарат не має антидоту. Якщо потрібна негайна корекція тривалої кровотечі, наслідки препарату можна усунути шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Взаємодія з іншими препаратами

Пероральні антикоагулянти.

Комбінація з цими препаратами не рекомендується, оскільки така комбінація може спровокувати посилення інтенсивності кровотечі. Хоча застосування клопідогрелю в добовій дозі 75 мг не впливає на фармакокінетику S-варфарину або МНО у людей, які тривалий час лікуються варфарином, спільне застосування цих препаратів підвищує ймовірність кровотечі через наявність незалежного впливу на процес гемостазу.

Препарати, що пригнічують активність глікопротеїну IIb/IIIa.

Клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок хірургічного втручання, травми або інших захворювань, разом із засобами, що інгібують глікопротеїн IIb/IIIa.

Аспірин.

Аспірин не впливає на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, спричинену клопідогрелем, але клопідогрель посилює вплив аспірину на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Хоча комбіноване застосування 500 мг аспірину двічі на день протягом першого дня не спричинило значного збільшення часу кровотечі, який збільшується при застосуванні клопідогрелю. Оскільки аспірин та клопідогрель можуть взаємодіяти, збільшуючи ймовірність кровотечі, комбіноване застосування цих препаратів слід проводити з обережністю. Але є дані про паралельне застосування Зілту з аспірином до 12 місяців.

Гепарин.

Оскільки взаємодія препарату з гепарином збільшує ймовірність кровотечі, ці препарати слід поєднувати з обережністю.

Тромболітичні препарати.

Безпека комбінованого застосування клопідогрелю, а також гепарину та фібрин-специфічних або нефібрин-специфічних тромболітиків оцінювалася у людей з гострим інфарктом міокарда. Частота кровотеч, пов'язаних з прийомом препарату, була подібною до тієї, що спостерігалася при комбінованому застосуванні тромболітичних препаратів та аспірину з гепарином.

НПЗЗ.

Поєднання препарату з напроксеном збільшує частоту прихованих кровотеч у шлунково-кишковому тракті. Однак досі не вдалося визначити, чи зростає ймовірність шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні будь-якого НПЗЗ. З цієї причини потрібна обережність при поєднанні препарату з НПЗЗ (це також включає інгібітори ЦОГ-2).

Поєднання з іншими ліками.

Оскільки клопідогрель трансформується в активний продукт розпаду, і це відбувається частково через дію елемента CYP2C19, тому застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, ймовірно, також знизить плазмові значення метаболіту. Щоб запобігти такому ефекту, необхідно уникати одночасного застосування препарату з сильними або помірними інгібіторами елемента CYP2C19.

До препаратів, що знижують ефективність CYP2C19, належать езомепразол, вориконазол з омепразолом, флуоксетин, флуконазол з флувоксаміном, а також тиклопідин з моклобемідом, циметидин з хлорамфеніколом, ципрофлоксацин та окскарбазепін з карбамазепіном.

Препарати ІПП.

Одноразова добова доза омепразолу 80 мг у комбінації з клопідогрелем або при прийомі цих препаратів протягом 12 годин призводила до зниження рівня активного продукту розпаду на 45% (при навантажувальній дозі) та 40% (при підтримуючій дозі). На тлі такого зниження також зменшувалося пригнічення агрегації тромбоцитів – на 39% (при навантажувальній дозі) та на 21% (при підтримуючій дозі). Можна очікувати, що препарат матиме подібну взаємодію з езомепразолом. Тому прийом вищезазначених препаратів у комбінації не рекомендується.

Менш помітне зниження рівня метаболіту в крові відзначалося у випадку комбінації з лансопразолом або пантопразолом. Цілком можливо використовувати Зілт та пантопразол у поєднанні.

Комбінована терапія з іншими препаратами.

Антациди не впливають на ступінь абсорбції клопідогрелю. Продукти карбоксильного розпаду речовини здатні пригнічувати активність гемопротеїну P450 2C9. В результаті може підвищитися плазмовий рівень наступних препаратів - толбутаміду, фенітоїну, а також НПЗЗ, що метаболізуються за участю гемопротеїну P450 2C9. Толбутамід з фенітоїном дозволено поєднувати з клопідогрелем.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Умови зберігання

Зілт необхідно зберігати в місці, захищеному від вологи та сонячних променів, та недоступному для маленьких дітей.

[ 9 ], [ 10 ]

Особливі вказівки

Відгуки

Зілт вважається дуже ефективним медикаментом. Його перевагою також вважається досить низька ціна (порівняно з іншими аналогами). Відгуки показують, що препарат має високу ефективність у разі використання після встановлення стента, а також після перенесеного інфаркту. Відзначається покращення самопочуття, зникнення нападів стенокардії та тромбозу у венах з артеріями.

Серед недоліків – окремі пацієнти повідомляють про розвиток побічних ефектів (таких як сильна задишка та кропив'янка). Але при продовженні терапії ці негативні прояви зникають самостійно через короткий проміжок часу.

[ 11 ], [ 12 ]

Термін придатності

Зілт можна використовувати протягом 3 років з дати виробництва лікарського засобу.