Агоністи альфа 2-адренорецепторів

Центральна стимуляція діяльності серцево-судинної системи здійснюється за допомогою симпатичної нервової системи через адренергічні альфа2 і імідазолінових рецептори. Адренергічні альфа2-рецептори локалізовані в багатьох відділах головного мозку, але найбільша їх кількість знаходиться в ядрах солитарного тракту. Імідазолінових рецептори локалізовані головним чином в ростральної вентролатеральной частини довгастого мозку, а також в хромафинних клітинах мозкового шару надниркових залоз.

Переважним стимулюючою дією на А2-адренорецептори володіють метилдопа і гуанфацин. Моксонидин і рилменідин стимулюють в основному імідазолінових рецептори. Серед антигіпертензивних ЛЗ цієї групи тільки клонідин має форму для папаентерального введення і застосовується в анестезіологічної практиці і в перед-, і в постопераційному періоді. До високоселективним стимуляторів альфа2-адренорецепторів відноситься зарубіжні агоністи альфа 2-адренорецепторів - дексмедетомідін, що надає антигіпертензивнудію, але застосовується в основному в якості седативного засобу під час анестезіологічного забезпечення (довгий час - лише в ветеринарії, але не так давно впроваджено в клінічну практику у людей) .

Агоністи альфа 2-адренорецепторів: місце в терапії

Колиндяни з успіхом можна використовувати для купірування гіпертензійного реакцій під час і після оперативного втручання, для профілактики такожгіпердинамічні реакції організму у відповідь на стресові впливу (інтубація, пробудження і екстубація хворого).

Для премедикації клонидин призначається всередину або в / м. При в / в введенні клонідину спочатку виникає короткочасний підйом АТ, який змінюється більш тривалої гіпотензією. Вводити агоністи альфа 2-адренорецепторів в / в бажано методом титрування.

Колиндяни може використовуватися в периоперационном періоді в якості аналгетичної і седативного компонента загальної анестезії. При цьому зменшується гемодинамическая реакція на інтубацію трахеї. Як компонент загальної анестезії він дозволяє стабілізувати гемодинаміку, зменшити потреби в інгаляційних анестетиках (на 25-50%), гіпнотікі (приблизно на 30%) і опіоїдах (на 40-45%). Післяопераційний введення альфа2-агоністів також знижує потребу в опіоїдах, запобігаючи розвитку до них толерантності.

Через низку побічних ефектів, малої керованості, можливості розвитку вираженої гіпотонії під час індукції і підтримання анестезії клонідин не отримав широкого розповсюдження. Однак в ряді клінічних ситуацій його охоче використовують для цілей премедикації, а також потенціювання ефектів деяких засобів для анестезії з метою скорочення їх дозувань на етапі її підтримки, а також для купірування важко піддаються терапії епізодів интраоперационной гіпертензії. Також його застосовують в післяопераційному періоді з метою купірування післяопераційної гіпертензії.

Колиндяни може використовуватися для купірування ознобу в післяопераційному періоді.

Пригнічення дихання супроводжується миозом і нагадує дію опіоїдів. Лікування гострого отруєння включає вентиляційну підтримку, введення атропіну або сімпатоміметі-ков для контролю брадикардії і Волемічний підтримку. При необхідності призначають допамін або добутамін. Для альфа2-агоністів існує специфічний антагоніст - атіпамезол, введення якого швидко звертає їх седативний і симпатолитического ефекти.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Механізм дії і фармакологічні ефекти

В результаті стимуляції центральних а2-адренорецепторів, що викликається ЛЗ цієї групи і, зокрема, клонідином, відбувається пригнічення вазомоторного центру, зменшення симпатичної імпульсації з центральної нервової системи і придушення активності адренергічних систем на периферії. Результуючим ефектом є зменшення ОПС і в меншій мірі СВ, що проявляється зниженням артеріального тиску. Агоністи альфа 2-адренорецепторів урежаєт ЧСС і зменшує вираженість барорецепторного рефлексу, спрямованого на компенсацію зниження артеріального тиску, що є додатковим механізмом розвитку брадикардії. Колиндяни зменшує утворення і зміст реніну в плазмі крові, що також вносить свій внесок в розвиток гіпотензивної ефекту при тривалому прийомі. Незважаючи на зниження артеріального тиску, рівень ниркового кровотоку не змінюється. При тривалому застосуванні клонідин викликає затримку в організмі натрію і води і збільшення ОЦП, що є однією з причин зниження його ефективності.

У великих дозах агоністи альфа 2-адренорецепторів активують периферичні пресинаптичні А2-адренорецептори в закінченнях адренергічних нейронів, через які здійснюється регуляція вивільнення норадреналіну на основі негативного зворотного зв'язку і таким чином викликає короткочасне підвищення артеріального тиску за рахунок звуження судин. У терапевтичних дозах пресорну дію клонідину не виявляється, але при передозуванні може розвинутися виражена гіпертензія.

На відміну від ГГБ і фентоламина клонидин знижує артеріальний тиск, не викликаючи вираженою постуральной реакції. Колиндяни викликає також зниження внутрішньоочного тиску за рахунок зменшення секреції і поліпшення відтоку водянистої вологи.

Фармакологічні ефекти альфа2-адренергічних агоністів не обмежуються антигіпертензивну дію. Колиндяни і дексмедетомідін використовуються також у зв'язку з їх виразними седативним, анксиолитическим і аналгетичний властивостями. Седативний ефект пов'язують з депресією основного адренергического ядра головного мозку - locus ceruleus в області ромбовидноїямки довгастого мозку. В результаті придушення аденілатціклазного і протеінкіназной механізмів зменшується нейрональная імпульсація і викид нейротрансмітерів.

Колиндяни має виражений седативний ефект і пригнічує гемодинамическую реакцію організму на стрес (наприклад, гіпердинамічного реакцію на інтубацію, травматичний етап операції, пробудження і екстубацію хворого). Виявляючи седативний ефект і потенціюючи дію анестетиків, клонідин не робить істотного впливу на картину ЕЕГ (що дуже важливо під час операцій на брахіоцефальних артеріях).

Хоча власна аналгетичну активність клонідину недостатня для досягнення періопераційної аналгезії, ЛС здатне підсилювати дію загальних анестетиків і наркотичних речовин, особливо при інтратекальному його введенні. Цей позитивний ефект дозволяє істотно зменшити використовувані під час загальної анестезії дози анестетиків і наркотичних лікарських засобів. Важливою особливістю клонідину є його здатність зменшувати соматовегетативних прояви опіатної та алкогольної абстиненції, що, ймовірно, також обумовлено зниженням центральної адренергічної активності.

Колиндяни збільшує тривалість регіональної анестезії, а також надає прямий вплив на постсинаптичні альфа2-рецептори задніх рогів спинного мозку.

Фармакокінетика

Колиндяни добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність клонідину при прийомі всередину становить в середньому 75-95%. Його максимальна концентрація в плазмі досягається через 3-5 год. ЛЗ на 20% зв'язується з білками плазми. Будучи ліпофільною речовиною, він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і має великий об'єм розподілу. Т1 / 2 клонідину становить 8-12 год і може подовжуватися при нирковій недостатності, тому що приблизно половина ЛЗ виводиться з організму нирками в незміненому вигляді.

Протипоказання і застереження

Колиндяни не слід використовувати у хворих з гіпотонією, кардіогенний шок, внутрішньосерцевої блокадою, синдромом слабкості синусового вузла. При парентеральному застосуванні ЛЗ необхідно проводити ретельний моніторний контроль за рівнем артеріального тиску, що дозволить своєчасно діагностувати виражену гіпотонію і своєчасно коригувати розвинуте ускладнення.

[10], [11], [12]

Переносимість та побічні ефекти

Колиндяни в цілому добре переноситься хворими. При його використанні, як і при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів, можливий розвиток надмірної гіпотонії. У деяких хворих розвивається виражена брадикардія, яка може бути усунена М-холіноблокатори. При призначенні клонідину з метою премедикації у хворих може відзначатися сухість у роті.

Агоністи альфа 2-адренорецепторів мають виражений седативну дію, і загальмованість, яку прийнято вважати побічним ефектом при терапії артеріальної гіпертонії, при проведенні премедикації є метою призначення ЛЗ. Недоліком клонідину є його погана керованість, можливість розвитку вираженої гіпотонії після його застосування як під час індукції, так і під час анестезії, а також розвиток синдрому відміни, що клінічно проявляється розвитком вираженої гіпертензії через 8-12 годин після його відміни. Це важливо враховувати в передопераційної підготовки пацієнтів, систематично отримують клонідин. Після одноразового використання клонидина синдром відміни спостерігається рідко.

Передозування клонідину може становити небезпеку для життя. Стан гострого отруєння включає транзиторну гіпертензію, яка змінюється гіпотензією, брадикардія, розширення комплексу QRS, порушення свідомості, пригнічення дихання.

Взаємодія

Колиндяни не слід застосовувати в поєднанні з трициклічними антидепресантами, які можуть послаблювати гіпотензивний ефект клонідину внаслідок альфа-адреноблокуючу властивостей трициклічних з'єднань. Ослаблення гіпотензивної дії клонідину спостерігається і під впливом ніфедипіну (антагонізм у впливі на внутрішньоклітинний струм іонів кальцію).

Нейролептики можуть посилити седативну і гіпотензивну дії альфа2-агоністів.