Інгібітори протеази

Інгібітори протеази є гетерогенний за структурою клас противірусних засобів, які, на відміну від інгібіторів зворотної транскриптази, діють на заключному етапі репродукції ВІЛ.

Вірусна протеаза включається в роботу на стадії відтворення віріонів. Аспартат-протеаза діє як ножиці, розрізаючи смужки білків на зрілі вірусні частинки, які потім залишають інфіковану клітину-відтворювача ВІЛ. Інгібітори протеазисвязивают активна ділянка ферменту, попереджаючи утворення повноцінних вірусних частинок, здатних вражати інші клітини.

Цей клас антиретровірусних засобів в даний час вважається самим високоактивним щодо ВІЛ-інфекції. Лікування цими препаратами призводить до позитивної динаміки сурогатних маркерів інфекції (підвищення чіслаС04 + клітин і зниження концентрації вірусу в крові, тобто вірусного навантаження), крім того, їх застосування дає хворим клінічні переваги - знижує смертність і частоту клінічних станів, що визначають діагноз СНІДу. Інгібітори протеази виявляють противірусну активність як в лімфоцитах, так і в клітинах моноцитарного ряду. Їх перевагою є активність щодо ізолятів ВІЛ. Стійких до зидовудину. Для надання противірусного ефекту інгібіторів протеази, на відміну від нуклеозидних аналогів, не потрібно внутрішньоклітинний метаболізм, тому вони зберігають тривалий ефект в хронічно інфікованих клітинах.

В даний час у світовій практиці застосовуються 4 інгібітора протеази ВІЛ - саквінавір (інвіраза), індинавір (Кріксіван), нелфінавір (Вірасепт), ритонавір (Норвір).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Саквінавір

Саквінавір (інвіраза; Hoffmann La-Roche) - перший з інгібіторів протеази, затверджений для застосування при ВІЛ-інфекції та є найбільш потужним з них, пригнічуючи in vitro утворення синцития, покращуючи функцію дендритних клітин, які мають антиген, що дозволяє припускати здатність препарату відновлювати імунну статус.

Саквінавір метаболізується під дією ферментів системи цитохрому Р450. Індуктори ферментів цієї системи, а також рифампіцин пригнічувала активність. Саквінавір проявляє виражену противірусну активність в поєднанні з АЗТ, зальцитабіном (ddC), а також з ламівудином та ставудіном. Він ефективний і добре переноситься як хворими, початківцями терапію, так і тими, хто вже отримував нуклеозидні аналоги. Встановлено, що комбінація саквінавіру, зидовудину і зальцитабіну володіє синергичной активністю in vitro, зменшує розвиток резистентності до кожного з цих препаратів.

Вивчення ефективності цього інгібітора протеази у 97 хворих при потрійної терапії: ретровір200 мг хз рази на добу, зальцитабін 750 мгхЗ рази на добу, саквінавір 600 мг х 3 рази на добу показала найбільш сприятливу динаміку тритерапії в порівнянні з моно- і бітерапії. При цьому відзначалося збільшення числа CD4 клітин, істотне зниження вірусного навантаження і відсутність помітних ознак токсичності. Слід врахувати, що, на відміну від ретровіра, інгібітори протеази, так само як і більшість інших інгібіторів зворотної транскриптази, погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, а тому призначення ретровіра є обов'язковим.

Саквінавір в формі гелю (SYC), що випускається під назвою Фортоваза, відрізняється високою біодоступністю порівняно з твердою формою препарату (HGC). Застосовується в дозі 1200 мгх3 рази на добу або 1600 мг2 рази на добу в комбінації з ритонавіром 400 мг2 рази на добу. Одночасне застосування комбінації саквінавір / ритонавір (400 мг / 400 мг) забезпечує зручність дозування - 2 рази на добу, рекомендовано для першої лінії терапії. Спеціальними дослідженнями було встановлено, що при використанні ретровіра, епівір і фортовази вірусне навантаження знижується значно швидше, ніж при використанні Кріксіван.

У 1999 році встановлено новий режим дозування фортовази. Нова схема лікування, при якій інгібітор протеази фортоваза (саквінавір) призначається один раз на добу в комбінації з мінімальними дозами ритонавіру (іншого інгібітору протеази), дозволяє підтримувати терапевтичні концентрації саквінавіру протягом усього 24-годинного інтервалу дозування. Фортоваза призначається в дозі 1600 мг на добу + ритонавір 100 мг на добу.

За даними А.В.Кравченко і співавт., 2002 комбінована терапія антиретровірусними препаратами Фортоваза / Норвір + Нікавір + Відекс хворих на ВІЛ-інфекцію протягом 24 тижнів була ефективною: досягнуто зниження рівня РНК ВІЛ на 2,01 log / л, а у 63% хворих - нижче рівня визначення тест-системою (400 копій в мл), медіана кількості CD4 лімфоцитів збільшилася на 220 клітин в 1 мм% значно підвищився імунорегуляторний коефіцієнт (співвідношення CD4 / 8). Авторами показано, що використання протягом 6 місяців в терапевтичній схемі посиленого інгібітора протеази ВІЛ (комбінація Фортоваза / Норвір) в мінімальних добових дозуваннях практично не впливає па показники ліпідного обміну. Застосування Фортовази разом з однією капсулою Норвір на добу дозволяє зменшити добову дозу фортовази до 8 капсул (замість 18), скоротити кратність прийому інгібітору протеази ВІЛ до 1 разу на добу (замість 3) і майже в 2 рази знизити місячну вартість інгібітору протеази. Схема, що включає Фортовазу / Норвір, Нікавір і Відекс, може бути рекомендована в якості терапії 1-го рівня для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Нелфінавір

Нелфинавир (Вірасепт; Roche-Agouion Pharmaceuticals) - антиретровірусні препарати, рекомендовані для лікування ВІЛ-інфекції як у дорослих, так і у дітей. Активний відносно як ВІЛ-1, так і ВІЛ-2.

Ці антиретровірусні препарати випускаються в наступних лікарських формах: таблетки 250 мг, таблетки, вкриті оболонкою 250 мг, порошок для прийому всередину 50 мг / 1 м

Рекомендовані дози для дорослих-750 мгхЗ рази в добу. Або 1250 мг 2 рази на добу, для дітей - 20-30 мг / кг ваги тіла х 3 рази на добу. Біодоступність нелфінавіру при пероральному прийомі становить до 80%.

Отримано високий терапевтичний ефект при поєднанні нелфінавіру з зидовудином, ламівудином і ставудіном, вивчається спільне застосування з іншими нуклеозидним інгібіторами ВІД, зокрема, з абакавіром, інгібіторами протеази - саквінавіром, індинавіром, ритонавіром, ампренаміром і ННІО'Г - делавірдин, невірапіном, лорівідом, іфавіренц.

Контрольовані клінічні дослідження нелфінавіру (Вірасепту) в комбінації з іншими противірусними препаратами тривалістю не менше 1 року продемонстрували стійке зниження рівня РНК ВІЛ-1 в плазмі і збільшення числа CD4 клітин як у раніше нелікованих, так і у раніше лікувалися ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів.

Нелфинавир пригнічує систему цитохрому Р450, тому не рекомендується одночасний прийом інших найбільш загальних лікарських засобів, що використовують для метаболізму систему цитохрому, серед них терфенадин, ціпрадін, триазолам, ріфампін і ін. Карбамазепін, фенобарбітал, фенітіон можуть знижувати концентрацію нелфінавіру в плазмі, навпаки, індинавір , саквінавір, рігонавір можуть збільшувати її. При спільному прийомі з диданозином нелфінавір повинен бути прийнятий за дві години до або через годину після прийому диданозину.

При монотерапії до нелфінавіру досить швидко виробляється вірусна резистентність, однак, в комбінації з нуклеозидним аналогами поява резистентності може затримуватися. Так, наприклад, з 55 пацієнтів, що приймали нелфінавір один, або в комбінації з АЗТ і ЗТС, резистентність з'являлася у 56% реципієнтів одного нелфінавіру і у 6% реципієнтів комбінованої терапії. Резистентність до нелфінавіру може не викликати перехресної резистентності з іншими інгібіторами протеази.

Більшість з спостерігалися в клінічних дослідженнях побічні ефекти були виражені слабо. Найчастішим побічним дією при використанні нелфінавіру в рекомендованих дозах була діарея. Інші можливі побічні ефекти: висипання, метеоризм, нудота, зменшення числа нейтрофілів, підвищення активності кретінкінази і АЛТ / АСТ.

Нелфинавир метаболізується і виводиться в основному печінкою. Тому необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату хворим з порушенням функції печінки.

Переваги використання Вірасепту (нелфінавір) у схемах ВААРТ першої лінії:

• мутація в кодоні D30N
• основна при терапії нелфінавіром,
• D30N призводить до зменшення життєздатності вірусу і не є причиною перехресної резистентності з іншими ІП,
• у пацієнтів, які раніше отримували нелфінавір, ефективне застосування інших ВП у схемах 2-ий лінії.

Рітонавір

Ритонавір (Норвір; Abbott Laboratories) показав найкращу ефективність при використанні його в дозі 600 мг х 2 рази на добу. Ці антиретровірусні препарати можуть бути використані для монотерапії або в комбінації з нуклеозидним аналогами. Дослідження Danner et al., 1995, продемонстрували дозозалежне зниження вірусного навантаження і збільшення кількості CD4 + клітин при лікуванні ритонавіром протягом 16-32 тижнів. Cameron etal., 1996, представили результати широких клінічних випробувань, які демонструють уповільнення прогресії хвороби і зниження смертності у хворих на СНІД, яким до стандартної терапії нуклеозидним аналогами був доданий ритонавір. Попередні дані показали, що ритонавір можна використовувати для початкової терапії одночасно з ретровіра і зальцитабіном (ddC) або ламівудином. Mellors et al., Molla et al. Продемонстрували високу результативність спільного використання ритонавіру і саквінавіру, при цьому значно знижувався рівень вірусного навантаження і збільшувалася кількість CD4 клітин.

Ритонавір інгібує ферменти системи цитохрому Р450 і змінює плазмові концентрації багатьох лікарських засобів, в зв'язку з чим деякі медикаменти необхідно виключити, а для інших змінити дози при спільному використанні з ритонавіром.

Прийом ритонавіру може супроводжуватися появою небажаних проявів, таких як алергічні реакції, нудота, блювота, діарея, анорексія, парестезії, астенія, зміни печінкових тестів, а також діабет, характерний для всіх затверджених інгібіторів протеази.

Резистентність до ритонавіру часто викликає виникнення резистентності до індинавіру, рідше - до нелфінавіру.

Індінавір

Індинавір (Кріксіван; Merck) має перевагу в порівнянні з саквінавіром ірітонавіром: через низьку связиваемості з білками сягає більш високих концентрацій в плазмі, тканинах і проникає в ЦНС. Рекомендована доза становить 2400 мг / сут. (800 мг х 3 р.), Індинавір приймається натщесерце за 1 годину до або 2 години після прийому їжі, біодоступність при пероральному прийомі становить 65%. Вивчається можливість використання препарату у дітей.

Індинавір значно знижує рівень вірусного навантаження і збільшує кількість CD4 + клітин, коли використовується один або в комбінації з аналогами нуклеозидів. Однак багато досліджень підтверджують найбільший ефект Кріксіван в комбінованої терапії.

Резистентність до індинавіру розвивається досить швидко, але в меншій мірі у тих пацієнтів, хто починав приймати індинавір в комбінації з іншими антиретровірусними агентами і раніше не отримував анти-ВІЛ-терапії. Індинавір-резистентні штами ВІЛ-1 здатні виявляти виражену стійкість і до інших інгібіторів протеази - ритонавіру, нелфінавіру, менше - до саквінавіру.

Індинавір пригнічує цитохром Р450, тому необхідно уникати спільного його використання з іншими лікарськими засобами, які використовують для метаболізму систему цитохрому Р450. Діданозін знижує абсорбцію індинавіру, тому рекомендується роздільний прийом цих двох препаратів з інтервалом 1 годину. Кетоконазол інгібує метаболізм індинавіру, в зв'язку з чим доза індинавіру повинна бути знижена до 600 мг х 3 раз на добу. У свою чергу, індинавір пригнічує метаболізм рифабутину, що вимагає зниження дози рифабутину на 50%.

При прийомі індинавіру можуть відзначатися такі небажані ускладнення як діабет, гемолітична анемія, а також нефролітіаз і дизурія, які пов'язані зі здатністю індинавіру утворювати кристали в сечі.

Новітні потенційні інгібітори протеази ВІЛ-1 і ВІЛ-2

Ампренавір (141W94) - антиретровірусні препарати, новітні потенційні інгібітори протеази ВІЛ-1 і ВІЛ-2, розроблені GlaxoSmithKline, дозволені до застосування в RP. Має хорошу пероральної біодоступностио (> 70%), характеризується тривалим періодом напіввиведення (близько 7 годин), призначається в дозі 1200 МГХ 2 рази на добу незалежно від прийому їжі. Метаболізується, як і інші інгібітори протеази, системою цитохрому Р450. Надає хороший терапевтичний ефект при тритерапії з АЗТ і ЗТС. Вивчалися комбінації з іншими інгібіторами протеази (фортовазой, індинавіром, нелфінавіром) - у всіх випадках відзначалося значне зниження вірусного навантаження (AIDS Clinical Care). Схема застосування ампренавіру і ритонавіру: Ампренавір 600 мг + ритонавір 200 мг 2 рази на день для хворих з безуспішною комбінацією 3-х препаратів. Ампренавір і ритонавір призначалися з двома або трьома іншими противірусними препаратами. Зниження доз ампренавіру і ритонавіру завдяки їх комбінації уменьшалотоксіческій ефект кожного з препаратів і виявилося ефективним за клініко-лабораторними даними (зниження вірусного навантаження в 2 рази в порівнянні з вихідною через 2,5 міс. З 4,86 х 1010 log до 2,95 х 1010 log, підвищення CD4 зі 187 до 365 х 106 log / л. У числі побічних ефектів невеликому ступені виразності зафіксовані діарея, підвищення рівня холестеролу і тригліцеридів.

Фірма Берінгер Інгельхейм представляє новий інгібітор протеази - тапранавір. Тіпранавір в даний час знаходиться в II фазі розробки. Це перші антиретровірусні препарати з нового класу непептидним інгібіторів протеази. Клінічні випробування показують, що основними побічними ефектами препарату є гастроінтестинальні прояви, особливо діарея, яка зазвичай успішно лікується.

Запропоновано нові антиретровірусні препарати - лотшавір, який є інгібітором протеази і чітко знижує рівень вірусного навантаження. Лопінавір в комбінації з іншим інгібітором протеази - ритонавіром отримав назву калетра. Калетра перший комбінований препарат з класу інгібіторів протеази ВІЛ, яку виробляє компанія «Abbott Laboratories». Поєднання в одній капсулі калетра 133,3 мг лопінавіру і 33,3 мг ритонавіру (80 мг лопінавіру і 20 мг ритонавіру в 1 мл розчину для прийому всередину), дозволяє досягти високих, які тривалий час зберігаються концентрацій лопінавіру в плазмі крові, які забезпечують потужний противірусний ефект препарату при прийомі його в дозі 400/100 мг 2 рази на день.

При призначенні калетра в поєднанні з 2 НІЗТ (d4T і ЗТС) пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусні препарати, через 144 тижні лікування зменшення вмісту РНК ВІЛ менш 400 копій в 1 мл плазми було відзначено в 98% (ОТ-аналіз). Більш того, приріст числа CD4 клітин у пацієнтів з початково низькою кількістю CD4 лімфоцитів (менше 50 клітин в 1 мм1) був істотним в групі пацієнтів, які отримували калетра - 265 клітин (група нелфінавіру - 198 клітин).

У пацієнтів, які раніше лікувалися хоча б одним інгібітором протеази ВІЛ (Study 765), через 144 тижні терапії Калетра в поєднанні з невірапіпом і 1 НІЗТ в 86% і 73% випадків реєстрували зниження РНК ВІЛ менш 400 і 40 копій в 1 мл плазми, відповідно (ОТ-аналіз).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:

• збільшення дози калетра до 533 мг / 133 мг (4 капсули або 6,5 мл) 2 рази на день під час їжі при прийомі з препаратами невірапін або іфавіренц проводиться пацієнтам, у яких виявлено клінічно передбачуване зниження чутливості вірусу до лопінавіру (за результатами лікування або лабораторним даними).
• дозування інших ІП повинна бути зменшена при прийомі з калетра. На підставі обмеженого числа спостережень дозування ампренавіру становить 750 мг 2 рази на день, індинавіру 600 мг 2 рази на день, саквінавіру 800 мг 2 рази на день при прийомі цих препаратів з калетра. Оптимальні дози інших ІП в комбінації з калетра з урахуванням їх безпеки та ефективності не визначені.
• рекомендується зниження добової дози рифабутину (300 мг в день) до 75% (максимальна доза 150 мг через день або 150 мг 3 рази на тиждень). При призначенні такої комбінації необхідний ретельний моніторинг за розвитком небажаних явищ. Можливо, буде необхідно подальше зниження дози рифабутину.
• необхідний ретельний моніторинг при одночасному призначенні калетра і інгібіторів ГМГ-КоА редуктази: правастатину, флувастатина або мінімальних доз аторвастатину і церивастатина.

У дослідженні 863 при лікуванні калетра у 9% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину (> 300 мг / дл) і трігліцерілов (> 750 мг / дл).

При наявності у хворих на ВІЛ-інфекцією гепатиту В або С необхідно з обережністю призначати калетра, оскільки є дані, що через 60 тижнів лікування в 12% випадків мало місце підвищення рівня АЛТ (у хворих без вірусних гепатитів - в 3% випадків), що було повністю можна порівняти з частотою підвищення рівня АЛТ у хворих на ВІЛ-інфекцію та хронічними гепатитами В і с, які отримували нелфінавір - найбільш безпечні антиретровірусні препарати з класу інгібіторів протеаз ВІЛ - 17%.

На тлі прийому калетра спостерігали розвиток панкреатиту. У частині випадків спостерігається підвищення рівнів тригліцеридів. Незважаючи на те, що причинно-наслідковий зв'язок калетра і панкреатиту не доведена, підвищення рівнів тригліцеридів у крові може свідчити про підвищений ризик виникнення панкреатиту. Якщо пацієнт скаржиться на наявність нудоти, блювоти, болю в животі, а також при виявленні в сироватці підвищених рівнів амілази або ліпази, лікування калетра і / або іншими антиретровірусними препаратів і має бути припинено. У пацієнтів, які отримують лікування ІП, повідомляють про випадки розвитку гіперглікемії, цукрового діабету і підвищеної кровоточивості (у пацієнтів з гемофілією).

Калетра необхідно з обережністю застосовувати при ураженнях печінки, включаючи вірусні гепатити В, С, і при підвищенні рівнів амінотрансфераз.

Форми випуску:

• М'які желатинові капсули: рекомендована доза для дорослих - 3 капсули 2 рази на день під час їжі, кожна капсула калетра містить 133,3 мг лопінавіру і 33,3 мг рітопавіра.
• Розчин для прийому всередину: рекомендована доза розчину калетра для прийому всередину дорослим пацієнтам - 5 мл 2 рази на день під час їжі, рекомендована доза для дітей від 6 місяців до 12 років визначається відповідно до площі поверхні тіла дитини.
• Кожні 5 мл містять 400 мг лопінавіру і 100 мг ритонавіру. Приймати калетра легко: немає обмежень по дієті, немає вимог по кількості рідини, що вживається.

У педіатричній практиці дітям рекомендується призначати калетра (лопінавір і ритонавір) одночасно з невірапіном.

У дослідженні, сообщенном на конференції в Глазго Julio Montaner активізується схема, що включає два інгібітори протеази: індинавір 1200 мг і ритонавір 100 мг або індинавір 800 мг 4 ритонавір 200 мг; або саквінавір 1 600 мг, ритонавір 100 мг + ефавіренц600 мг 1 раз на день, або капетра.

Фармакокінетичний профіль дозволив розробити перший ІП для прийому один раз в день (2 капсули по 200 мг) атазанавір. При таких умовах прийому концентрація атазанавіру (зрівада) залишається в області значень, що перевищують 1С90 протягом тривалих термінів. Атазанавір має сприятливий профіль побічних ефектів, рідко викликає утворення резистентних форм, безпечний і ефективний протягом більше 48 тижнів, не викликає підвищення рівня ліпідів і тригліцеридів (М.Флеіп, Сьомий Європейський симпозіум по лікуванню ВІЛ-інфекції «На все життя», Будапешт , 1-3 лютого 2002 года).

Таким чином, атазанавір:

• потужний, безпечний і добре переноситься,
• по антивірусної активності близький до нелфінавіру,
• можна поєднувати з усіма базовими схемами застосування НІЗТ,
• найменшу кількість прийнятих таблеток в порівнянні з іншими ІП,
• на відміну від інших ВП. Не викликає підвищення рівня ліпідів,
• профіль резистентності, неідентичних профілем інших ВП.

Новими кандидатами, здатними замінити інгібітори протеази, є АВТ 378 і тіпранавір.

Тіпранавір являє собою новий клас непептидним інгібіторів протеази ВІЛ-1. Ці інгібітори протеази показали чудову активність щодо різноманітних лабораторних штамів ВІЛ-1 і ізолятів, отриманих від хворих, включаючи резистентні до Нуклеозидні інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ - зідовудіну і делавірдин. Попередні експерименти показали, що комбінація тіпранавіра з рітонавіро.м додатково має помірний сінергічіий антивірусний ефект по відношенню до ВІЛ-ізолятів, чутливих до ритонавіру, і сильна синергія виникає щодо ізолятів. Резистентних до ритонавіру.

Тіпранавір зберігав постійну антивірусну активність щодо клінічних ізолятів ВІЛ, полірезистентних до інгібіторів протеази, і може виявитися корисним для комбінацій з іншими антиретровірусними препаратами в режимах терапії для пацієнтів, у яких застосування терапії, що містить інгібітори протеази, виявилося неефективним.

Іншим потужним нуклеозидом є adefovir, до якого чутливі багато резистентні до нуклеозидів штами.

Роль імуностимуляторів, таких як інтерлейкін 2, в реконструкції імунної системи, вимагає подальшого вивчення.

Проведеними дослідженнями показана висока ефективність нового ненуклеозидні інгібітора зворотної транскриптази (ННІЗТ) - ТМС 125. Ці антиретровірусні препарати є похідним Діаз-пиримидина. Його великою перевагою є здатність впливати на штами ВІЛ, мають ключові мутації до ННІЗТ - K103NL1001. ТМС 125 надає виражену супрессию на ВІЛ, суттєво пригнічуючи реплікацію вірусу при незначних побічних ефектах. Проводився 7-денний курс монотерапії хворим, раніше нелікованим. Побічні ефекти ТМС 125:

• Диспепсія - (8,3%)
• Головний біль - (8,3%)
• Висип - (8,3%)
• Підвищення АЛТ (125-250 од) - (8,3%)
• Білірубінемія (22-31 мкмоль / л) - (8,3%)

Потенційно активні будуть інгібітори фузії. Антиретровірусні препарати Т-20 (Enfuvirtide) знаходяться в стадії клінічних випробувань. Можливі переваги інгібіторів фузії: ефективність, безпеку, відсутність перехресної резистентності. Можливі недоліки: парентеральневведення, утворення антитіл, висока вартість. Т-20 зливається з gp 41 - поверхневим маркером ВІЛ - і, тим самим, робить неможливим з'єднання ВІЛ з клітинами. Мають рецептор CD4. Істотно відзначити, що Т-20 (енфувіртід) сінергічен за своєю дією з нуклеозидним і ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, а також з протеазой.