Депресія: ліки (антидепресанти)

Фармакологічне лікування депресії

Ефективність антидепресантів при великій депресії доведена в численних плацебо-контрольованих дослідженнях, в сукупності охоплювали десятки тисяч пацієнтів. В середньому антидепресанти виявляються ефективними у 55-65% хворих. За останнє десятиліття арсенал засобів для лікування депресії істотно розширився. Досягнуто значних успіхів у розробці нових засобів, що володіють більш високою безпекою і переносимістю.

Читайте також: 8 речей, які потрібно знати про антидепресанти

На початку XX століття основним методом лікування великої депресії була «шокова» терапія, яку проводили шляхом введення інсуліну, який викликав гіпоглікемію, або кінської сироватки. У 1930-х роках почали використовувати ЕСТ, що було великим досягненням в цій області. ЕСТ і в наш час вважається досить ефективним і безпечним методом лікування великої депресії. Поряд з іншими методами, даний метод застосовується при важкій депресії, депресії з психотичними симптомами, змішаних епізодах біполярного розладу, а також при виникненні безпосередньої загрози життю внаслідок суїцидальних намірів або відмови від прийому пиши і рідини.

У 1940-х і 1950-х роках в якості антидепресантів використовувалися психостимулятори (наприклад, D-амфетамін і метилфенидат), але їх застосування було обмежено через побічні ефекти. Психостимулятори як і раніше використовують в якості допоміжних засобів (для посилення ефекту антидепресантів), а іноді і в якості монотерапії у літніх або соматично ослаблених пацієнтів, хоча ефективність цього методу в контрольованих дослідженнях не доведена. В середині 1950-х років відбувся значний прорив в фармакотерапії великої депресії, коли випадково було виявлено, що іпроніазід - інгібітор моноаміноксидази (ІМАО), що використовувався для лікування туберкульозу, здатний підвищувати настрій. Ті ж властивості були знайдені і у имипрамина, який був розроблений в якості альтернативи нейролептики Хлорпромазин. Однак виявилося, що препарат не має антипсихотичними властивостями, але може застосовуватися в якості антидепресанту. Для лікування депресії іміпрамін почали використовувати в США в 19S8 році. У наступні кілька років з'явилася ціла серія нових трмщікліческіх антідепрессаптов (ТЦА), які мали подібним фармакологічним і клінічним дією. ТЦА, що відносяться до вторинних амінів (наприклад, дезипрамін, що є метаболітом имипрамина, або нортриптилін - метаболіт амітриптиліну), виявилися більш безпечними, ніж третинні аміни, але як і раніше були здатні викликати цілий ряд серйозних побічних ефектів. У 1982 році в клінічну практику був введений тразодон, який широко застосовувався до тих пір, поки в 1988 року не з'явився перший препарат з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну - флуоксетин (прозак). Флуоксетин був першим препаратом з групи СИОЗС, схваленим FDA для лікування депресії. Однак п'ятьма роками раніше в Швейцарії почав застосовуватися інший препарат з групи СИОЗС - флувоксамин (лувокс). СИОЗС зробили революцію в лікуванні великої депресії, так як викликали значно менше побічних ефектів і були більш зручними в застосуванні, не вимагаючи такого тривалого титрування дози, як ТЦА і ІМАО.

Значення СИОЗС переросло чисто медичні рамки, вони стали невід'ємною частиною американської культури і породили ряд питань, пов'язаних з їх використанням. Завдяки цим препаратам в громадській думці покращився розуміння того, що важкі психічні захворювання мають біологічні коріння, а психіатричний діагноз і необхідність лікування у психіатра багатьма перестали сприйматися як клеймо. У той же час виникли питання - чи не занадто часто призначаються антидепресанти і не витісняє чи фармакотерапія інші ефективні методи лікування психічних розладів?

У 1993 році, на чотири роки пізніше, ніж флуоксетин, сертралін (золофт), а слідом за ним і пароксетин (паксил) отримали схвалення FDA і стали застосовуватися в лікуванні великої депресії. Пізніше FDA схвалила застосування цих двох препаратів при панічному розладі і обсесивно-компульсівмом розладі (ОКР). Флувоксамін був дозволений до застосування в США тільки для лікування ОКР, однак у багатьох країнах він використовується і для лікування депресії. Трохи пізніше широке поширення отримав ще один представник групи СИОЗС - циталопрам (ципрамил).

Останнім часом в клінічну практику були введені так звані атипові антидепресанти, що відрізняються за механізмом дії від СИОЗС. Бупропіон (Веллбутрін) - моноциклічний амінокетони - вперше з'явився на фармацевтичному ринку в 1989 році. Проте до теперішнього часу механізм його дії залишається неясним. Венлафаксин (еффексор) - подвійний інгібітор зворотного захоплення (як серотоніну, так і норадреналіну) - близький за механізмом дії до ТЦА, але, на відміну від них, позбавлений цілого ряду серйозних побічних ефектів, в тому числі не має токсичної дії на серце. Нефазодон (серзон) - препарат, фармакологічно споріднений Тразодон, є слабким інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну і потужним антагоністом 5-НТ 2-рецепторів. Останній з недавно схвалених антидепресантів - міртазапін (ре-Мерон) - антагоніст 5-НТ 2 - та 5-НТ 3 -рецепторів і агоніст альфа 2 -адренорецепторів. У багатьох країнах (але не в США) використовуються оборотні інгібітори моноамінооксидази, такі як моклобемід, які, на відміну від традиційних необоротних інгібіторів МАО, не вимагають обмежень у дієті.

Вибір антидепресанту

Трохи більше ніж в половині випадків після першого епізоду великої депресії захворювання набуває рецидивуючий перебіг, однак передбачити в дебюті депресії її подальший перебіг неможливо.

При виборі препарату, який може призначатися на багато років, потрібно враховувати його ефективність, побічні ефекти, можливі взаємодії з іншими лікарськими засобами, вартість препарату і механізм його дії. Мета лікування полягає у відновленні стану повної еутіміей, а не просто в пом'якшенні симптоматики, що може бути розцінено лише як частковий терапевтичний ефект. Ефект монотерапії першим обраним препаратом може бути недостатнім для вирішення поставленої мети в довгостроковій перспективі, однак перш ніж переходити до комбінованої терапії, слід спробувати знайти такий препарат, монотерапія яким надала б необхідну дію.

Можливі побічні ефекти антидепресантів - постійне джерело занепокоєння, як для пацієнта, так і для лікаря. Багато з них можна передбачити, знаючи особливості взаємодії препарату з різними типами рецепторів.

Проте іноді побічні ефекти мають позитивне значення. Наприклад, у хворого, який страждає великою депресією і коморбідних синдромом подразненого кишечнику, здатність антидепресанту блокувати М-холінорецептори надасть сприятливий вплив, але у літнього пацієнта сдеменціей холінолітичну дію препарату посилить порушення когнітивних функцій. Ортостатичнагіпотензія більш небезпечна для пожільгх жінок з остеопорозом (так як при падінні вони можуть зламати стегно), ніж для більш молодих пацієнтів. Одна з основних проблем, пов'язаних з тривалим прийомом ТЦА, - можливість збільшення маси тіла, яке іноді буває значним. У хворих з утрудненим засинанням нерідко виникає спокуса використовувати антидепресант з потужним седативну дію, однак потрібно пам'ятати, що це лише один із проявів депресії, і тому потрібно лікувати захворювання в цілому, а не його окремі симптоми. Так, хворому, який страждає инсомнией, спочатку таке лікування може допомогти, але потім, у міру ослаблення депресії, виникнуть проблеми, пов'язані з утрудненим ранковим пробудженням.

Між антидепресантами і препаратами з інших груп можливо лікарська взаємодія. Зазвичай це відбувається через гальмування ферментів Р450, які здійснюють метаболічну деградацію інших препаратів, і за рахунок витіснення іншого препарату зі зв'язку з білками. Більш детально питання лікарського взаємодії обговорені далі.

Вартість лікування актуальна не тільки для хворих, але і для лікарів і системи охорони здоров'я. Непатентовані ТЦА (генерики) коштують набагато дешевше (в розрахунку на одну таблетку), ніж антидепресанти нового покоління. Однак потрібно враховувати, що вартість препарату становить всього 4-6% від вартості лікування в амбулаторних умовах, і застосування більш сучасних препаратів, які більш безпечні і забезпечують більш високу прихильність хворих лікуванню (комплаентность), в кінцевому підсумку призводить до зниження витрат на лікування.

Виділяють кілька стадій лікування великої депресії. Згідно Kupfer (1991) розрізняють гостру, продовжену і підтримуючу стадії лікування. Гостра стадія - початок лікування в симптоматичної фазі захворювання. Вона передбачає діагностику, призначення лікарських препаратів і титрування їх дози. Тривалість цієї стадії зазвичай обчислюється тижнями. Як тільки вдалося досягти значного поліпшення або ремісії, настає продовжена стадія, яка триває 4-9 місяців. Епізод депресії, який розвинувся в цій стадії, вважається рецидивом і зазвичай розцінюється як продовження того ж епізоду, з приводу якого було розпочато лікування гостро стадії. До закінчення цієї стадії хворий знаходиться в стані ремісії після даного завершився депресивного епізоду. Підтримуюча терапія проводиться хворим, які потребують продовження лікування. Її тривалість не обмежена, мета - запобігти розвитку нового епізоду. Підтримуюча терапія показана при рецидивуючому перебігу великої депресії, особливо в тих випадках, коли хворий вже переніс три або більше депресивних епізодів будь-якої тяжкості або не менше двох важких епізодів. Якщо на етапі підтримуючої терапії виникає посилення симптомів, то воно розглядається як новий епізод депресії, а не рецидив старого.

Номенклатура антидепресантів. Групи антидепресантів іменуються за своїм механізмом дії (наприклад, інгібітори МАО або СІЗЗС) або хімічною структурою (наприклад, ТЦА або гетероциклічні антидепресанти). Ефект більшості антидепресантів пов'язують з впливом на норадренергічну, серотонінергічну або дофаминергическую системи. Антидепресанти відрізняються за інтенсивністю гальмування зворотного захоплення різних моноамінів.

Співвідношення впливу антидепресантів на зворотне захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (НА), виражене в логоріфміческом вигляді (за даними, отриманими in vitro). Чим довше стовпчик, тим більше селективно препарат впливає на захоплення серотоніну; чим коротше стовпчик, тим більше селективно препарат впливає на зворотне захоплення норадреналіну.

[1], [2], [3], [4], [5],

Трициклічні дієтичні депресанти

За останні тридцять років ефективність трициклічних антидепресантів була багаторазово підтверджена в плацебо-контрольованих випробуваннях. До того, як з'явилися антидепресанти нового покоління, трициклічніантидепресанти були препаратами вибору, і такі препарати, як іміпрамін або амітриптилін, до сих пір вважаються в багатьох дослідженнях «золотим стандартом» лікування. Припускають, що основною механізму дії трициклічнихантидепресантів полягає в гальмуванні в мозку зворотного захоплення норадреналіну пресинаптичними закінченнями, хоча препарати цієї групи гальмують і зворотне захоплення серотоніну. Виняток становить кломипрамин (анафранил), який є більш потужним і вибірковим інгібітором зворотного захоплення серотоніта, ніж інші трициклічні антидепресанти. Кломіпрамін застосовується в США, головним чином, для лікування обсесивно-компульсивного розладу, але в європейських країнах протягом багатьох років використовується і як антидепресант. Трициклічніантидепресанти, що відносяться до вторинних амінів, більш вибірково гальмують зворотне захоплення норадреналіну, ніж їх третинні попередники. Припускають, що гальмування зворотного захоплення норадреналіну є причиною активізації поведінки і артеріальної гіпертензії у деяких хворих, які приймають трициклічні антидепресанти.

Трициклічніантидепресанти - єдиний клас антидепресантів, для якого характерна залежність між рівнем препарату в сироватці і антидепресивний активністю. Терапевтична концентрація іміпраміну в плазмі становить більше 200 нг / мл (з урахуванням имипрамина і дезипраміну). Навпаки, у нортриптиліну терапевтичне вікно знаходиться в інтервалі 50-150 нг / мл; якщо концентрація буде вище або нижче цих значень, то його антидепресивну дію послаблюється.

Побічні ефекти трициклічних антидепресантів можуть обмежувати їх використання у деяких хворих. Деякі з них можна послабити, якщо починати лікування з невеликої дози, а потім її поступово підвищувати. На тлі тривалого прийому препарату седативний ефект, як правило, проходить, в той час як ортостатичнагіпотензія згодом зазвичай не зменшується. Слід уникати різкої відміни ТЦА через небезпеку рикошетного ефекту, викликаного припиненням холинолитического дії і проявляється инсомнией і діареєю. Більш серйозною проблемою є те, що, в порівнянні з багатьма антидепресантами нового покоління, трициклічніантидепресанти володіють низьким терапевтичним індексом і надають несприятливий вплив на серце. Передозування з одномоментним прийомом 7-10-денної дози препарату може призвести до летального результату. Кардіотоксичність при передозуванні обумовлена блокадою швидких натрієвих каналів, що характерно для антиаритмічнихзасобів типу 1а.

Лікування зазвичай починають з 25-50 мг / сут амитриптилина, дезипраміну або іміпраміну або з 10-25 мг / сут нортриптиліну. При наявності коморбідних панічного розладу слід дотримуватися нижньої межі вказаного діапазону доз, оскільки такі хворі дуже чутливі до побічних ефектів. Дозу поступово збільшують протягом 7-14 днів до нижньої терапевтичної дози. Через 2-3 тижні можливе подальше збільшення дози. У дітей та осіб старше 40 років до призначення трициклічнихантидепресантів необхідне проведення ЕКГ. Однак багато клініцистів проводять ЕКГ всім хворим, яким припускають назначітьтріцікліческіе антидепресанти.

Накопичено чималий обсяг інформації, що стосується підходів до дозування ТЦА при підтримуючої терапії та їх ефективності при рекуррентной депресії. Всупереч практиці застосування відносно високих доз в гострій стадії лікування і більш низьких доз на стадії підтримуючої терапії, дослідження з ТЦА показують, що дозу, яка опинилася ефективної в гострій стадії, слід в подальшому зберігати при продовженій і підтримуючої терапії. Показана ефективність тривалої терапії ТЦА при рекуррентной депресії. В одному з досліджень було відібрано хворі, середня кількість великих депресивних епізодів у яких склало 4,2, причому два епізоди мали місце за останні 4 роки. Всім піддослідним були призначені терапевтичні дози іміпраміну. Хворі з хорошою реакцією на лікування зазнали рандомізації. У 80% хворих, які продовжували після рандомізації приймати имипрамин в первісної терапевтичній дозі, протягом 3 років не було загострень. У тій же групі, де після рандомізації хворі приймали плацебо, у 90% з них розвинулися рецидиви або нові депресивні епізоди.

Хоча амоксапін і мапротилин відносяться ктетрацікліческім антидепресантів, вони багато в чому схожі з ТЦА. Мапротилін є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну. Амоксапін метаболізується з утворенням нейролептика локсапін, тому може одночасно впливати і на афективні, і на психотичні розлади. Але оскільки він представляє собою свого роду комбінацію антидепресанту і антипсихотика з фіксованим співвідношенням їх активності, він зазвичай не є засобом вибору, так як неможливо індивідуально підібрати дозу метаболіти, що володіє антипсихотической активністю. Крім того, при тривалому лікуванні амоксапіном є небезпека розвитку пізньої дискінезії.

Кломіпрамін - трициклічний антидепресант з унікальним фармакологічною дією. На відміну від інших трициклічнихантидепресантів, кломипрамин більш вибірково гальмує зворотне захоплення серотоніну (приблизно в 5 разів сильніше, ніж норадреналіну). Багато хто вважає його «змішаним інгібітором зворотного захоплення», який має деякі переваги при лікуванні найбільш важких випадків депресії. Однак не всі поділяють цю точку зору. Наукова група з вивчення антидепресантів з Данського університету в двох різних дослідженнях порівнювала ефективність кломіпраміна з ефективністю пароксетину або циталопрама. Згідно з результатами цих досліджень, кломипрамин, змішаний інгібітор зворотного захоплення, перевершив по ефективності обидва препарати СІЗЗС. В іншому дослідженні, де порівнювалася ефективність имипрамина і пароксетину, достовірних відмінностей отримано не було, хоча, можливо, середня доза іміпраміну (150 мг / добу) була занадто низькою. Порівняння в умовах стаціонару ефективності флуоксетина і имипрамина не виявило відмінностей.

Трициклічніантидепресанти мають деякі переваги перед антидепресантами нового покоління, в тому числі такі, як переконливо доведена ефективність, більш ніж 35-річний досвід використання, більш низька вартість однієї таблетки, можливість приймати препарат один раз в день. Однак вони значно програють через побічних ефектів і порівняно низьку безпеку. Трициклічніантидепресанти як і раніше грають важливу роль в лікуванні великої депресії, хоча і не є більше препаратами першого вибору.

Інгібітори моноамінооксидази

У США в даний час застосовуються, головним чином, незворотні неселективні інгібітори МАО, що блокують одночасно МАО-А і МАО-В. В інших країнах використовують оборотні і більш селективні препарати, такі як моклобемід. Завдяки тому, що ці препарати вибірково діють тільки на одну ізоформу ферменту, їх прийом не вимагає обмежень в дієті, необхідних при використанні більш ранніх препаратів цієї групи. На фармацевтичному ринку США інгібітори МАО на сьогоднішній день представлені трьома препаратами: це фенелзин (нарди), транілціпромін (парнат) і ізокарбоксазід (марплан). Всі вони інгібують МАО-А, метаболізується норадреналін, серотонін і адреналін, і МАО-В, метаболізується фенілетиламін, фенілетаноламіін, тирамін і бензиламінів. Дофамін є субстратом для обох ізоформ ферменту, але в ЦНС він метаболізується переважно МАО-В.

Терапевтичний ефект інгібіторів МАО пропорційний їх здатності гальмувати активність МАО тромбоцитів. Терапевтична доза фенелзин зазвичай становить 45-90 мг / суг, траніціпроміна - 10-30 мг / суг, ізокарбоксазіда - 30-50 мг / суг. Лікування фенелзин часто починають з дози 15 мг / суг протягом 2-4 днів, а потім її збільшують до 30 мг / суг і далі з кожним тижнем додають ще по 15 мг. Лікування Транілціпромін зазвичай починають з дози 10 мг / суг протягом 2-4 днів, після чого її збільшують до 20 мг / сут, а через 7 днів можливе додаткове збільшення дози. Початкова доза ізокарбоксазіда, як правило, становить 10 мг / сут, потім її збільшують до 30-50 мг / сут.

До побічних ефектів інгібіторів МАО відносяться ортостатичнагіпотензія, сонливість, інсомнія, набряки, тахікардія, серцебиття, сексуальна дисфункція, збільшення маси тіла. Збільшення ваги і набряки більш виражені при використанні фенелзин - інгібітора МАО з групи гидразинов, ніж при прийомі транілціп-Роміна. Для корекції ортостатичноїгіпотензії рекомендують збільшувати споживання води і солі, надягати еластичні панчохи, призначати флудрогідрокортізон (флорінеф) або невеликі дози кофеїну.

Зважаючи на небезпеку небажаної взаємодії з тирамін-містять продуктами і деякими засобами від застуди інгібітори МАО не є препаратами вибору при депресії. При лікуванні інгібіторами МАО необхідно уникати вживання їжі, багатої на тирамін. Тому протипоказані продукти, які довго витримуються і піддаються ферментації (наприклад, багато сирів, копченості, маринади, дріжджі, багато сортів вин і пива), більшість препаратів, що приймаються при простудних захворюваннях, декстраметорфан, меперидин і адреналін, часто застосовуваний разом з місцевими анестетиками. Деяким пацієнтам вдається порушувати дієту без серйозних наслідків, але їм слід нагадувати, що зміст тираміну навіть в одному шматку сиру може сильно варіювати, а можливі наслідки включають підвищений ризик інсульту та інфаркту міокарда. Багато клініцисти заздалегідь виписують хворим ніфедипін (10 мг) або хлорпромазин (100 мг), які пацієнт повинен прийняти при появі сильного головного болю, після чого негайно звернутися за медичною допомогою.

Інгібітори МАО є ефективними антидепресантами. Їх ефективність доведена при великій депресії, депресії з атиповими симптомами, депресії в рамках біполярного розладу, а також при двох тривожних розладах - панічному розладі і соціальної фобії.

Тразодон. Тразодон відноситься до тріазолопірідінам і відрізняється від інших антидепресантів за хімічними властивостями і механізму дії. На відміну від ТЦА, тразодон практично не володіє холинолитическими і антиаритмічними властивостями, що робить його привабливим для лікування депресії. Для лікування депресії зазвичай потрібні дози 400-600 мг / сут, але при прийомі цієї дози у багатьох хворих виникають виражена ортостатична гіпотензія і седативний ефект, що обмежує застосування препарату. Лікування зазвичай починають з дози 50-150 мг / сут, потім її підвищують до 400-600 мг / добу (добову дозу подрібнюють на кілька прийомів).

Рідкісним, але серйозним побічним ефектом є пріапізм, який розвивається в середньому у 1 з 6000 чоловіків. При будь-якому прояві еректильної дисфункції, наприклад, при надмірному подовженні ерекції або появі її в невідповідному ситуації, хворого слід негайно піддати обстеженню. В даний час, з огляду на його седативні властивості, тразодон часто застосовують в комбінації з СИОЗС при стійкій инсомнии. Для цього зазвичай призначають 25-100 мг тразодон за 30-60 хв до відходу до сну.

Бупропіон. Бупропіон - з'єднання з групи амінокетони, є слабким інгібітором зворотного захоплення дофаміну і норадреналіну, але не впливає на зворотне захоплення серотоніну. Приймається зазвичай три рази на день, при використанні з'явилася недавно форми з уповільненим вивільненням - два рази на день. На відміну від інших антидепресантів, зокрема СИОЗС, бупропіон не впливає на сексуальну функцію, що є його великою перевагою. Крім того, бупропіон не володіє холинолитическим дією, а збільшення маси тіла на тлі його прийому спостерігається дуже рідко. Є дані, що бупропіон рідше провокує перехід від депресії до манії у хворих з біполярним розладом.

Надходження бупропиона на фармацевтичний ринок США було припинено після декількох випадків розвитку епілептичних припадків у хворих на булімію, що приймали препарат. При прийомі стандартної форми бупропиона в дозі, що не перевищує 450 мг / сут, ймовірність розвитку нападів становить 0,33-0,44% (для порівняння: при прийомі 100 мг / добу ТЦА вона становить 0,1%, а при прийомі 200 мг / сут ТЦА - 0,6-0,9%). Лікування стандартною формою бупропиона починають з дози 75-100 мг / сут, потім її збільшують до 150-450 мг / сут. Щоб знизити ризик нападів при використанні стандартної форми бупропиона, рекомендують одномоментно більше 150 мг, при цьому інтервал між прийомами повинен становити не менше 4 годин. Форму з уповільненим вивільненням зазвичай призначають по 150 мг два рази на день. Ризик епілептичних припадків при прийомі цієї форми нижче - можливо, через більш низької пікової концентрації препарату. Нещодавно бупропіон був схвалений FDA для лікування нікотинової залежності і зараз позиціонується на ринку під торговою назвою «Зибан».

Селективні інгібітори зворотного захоплення

В даний час застосовують п'ять препаратів з групи СИОЗС: флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін і циталопрам. Всі вони ефективні при лікуванні великої депресії. Крім того, ефективність деяких з них доведена при дистимии, депресивному епізоді біполярного розладу, дисфоричному розладі пізньої лютеальної фази (передменструальний синдром), панічному розладі, посттравматичному стресовому розладі, обсессивно-компульсивном розладі і соціальної фобії. Передбачається, що всі представники цього класу діють шляхом гальмування зворотного захоплення серотоніну пресинаптичними закінченнями. Хоча все СИОЗС мають більше схожості, ніж відмінностей, і, мабуть, один і той же механізм дії, між ними є відмінності в спектрі побічних ефектів, ступеня взаємодії з іншими ліками, фармакокінетики. Відсутність ефекту одного з антидепресантів цієї групи не виключає ефективність іншого. Проте в багатьох посібниках рекомендують в разі невдачі переходити на антидепресант з іншої фармакологічної групи.

Флуоксетин. На сьогоднішній день флуоксетин є одним з найбільш широко використовуваних антидепресантів. Його поява в 1988 році призвело до значних змін в практиці терапії депресій. В даний час флуоксетин дозволений до застосування при великій депресії, обсесивно-компульсивном розладі, булімії. Крім того, за даними контрольованих досліджень, він ефективний при цілому ряді інших афективних і тривожних розладів, в тому числі при дисфоричному розладі пізньої лютеальної фази (передменструальний синдром) і панічному розладі.

На відміну від ТЦА, у яких крива "доза-ефект» при депресії досить крута, у флуоксетину в діапазоні доз від 5 до 80 мг / сут вона плоска. Певні труднощі при інтерпретації цієї залежності пов'язані з тривалим періодом полуелімінаціі флуоксетина і його первинного метаболіту норфлуоксетину, який також здатний гальмувати зворотне захоплення серотоніну. У флуоксетина він становить 1-3 діб (на початку лікування) і 4-6 діб (при тривалому прийомі). Період полуелімінаціі норфлуоксетину незалежно від тривалості прийому становить 4-16 діб.

Плацебо-контрольовані випробування і порівняльні дослідження з іншими антидепресантами, в яких брали участь тисячі хворих з депресією, незмінно демонстрували переваги флуоксетина. Флуоксетин не викликає побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, тому більш безпечний, ніж ТЦА. Флуоксетин не робить клінічно значущого впливу на М-холінорецептори, гістамін Н1-рецептори, альфа1-адренорецептори, а також серотонінові 5-НТ1- і 5-НТ 2-рецептори, чим і пояснюється більш сприятливий спектр побічних ефектів у порівнянні з ТЦА. До найбільш частих побічних ефектів флуоксетину відносяться головний біль, дратівливість, інсомнія, сонливість, тривога і тремор. Зрідка зустрічаються акатизия (відчуття внутрішнього неспокою, що зменшується при рухової активності) і дистонія, які часто виникають при прийомі нейролептиків. Часто зустрічаються побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, сухість у роті, анорексія, диспепсія. Після впровадження препарату в практику виявилося, що він не настільки часто викликає нудоту, як це зазначалося в реєстраційних дослідженнях. До того ж нудоту можна звести до мінімуму, якщо приймати препарат під час або після їди і знизити початкову дозу у особливо чутливих до нього пацієнтів. Як правило, нудота має тимчасовий характер.

Навпаки, частота сексуальної дисфункції в реєстраційних дослідженнях була нижче, ніж потім опинилася на практиці. Можливо, це пов'язано з тим, що в ранніх дослідженнях хворим не задавалося питань про подібні порушення. СИОЗС можуть викликати уповільнене настання оргазму або аноргазмию, зниження лібідо. Для корекції цього побічного ефекту запропоновані різні заходи: зниження дози, лікарські канікули (для препаратів з відносно коротким періодом полуелімінаціі), а також додаткове призначення буспірону, йохимбина, амантадина, ципрогептадина або бупропиона.

Рекомендована початкова доза флуоксетину - 20 мг / добу, хоча пацієнти з підвищеною чутливістю до його побічних ефектів можуть починати з меншої дози. У багатьох хворих з депресією або дистимией доза 20 мг / сут відновлює стан еутіміей, але іншим хворим необхідні більш високі дози. Титрувати дозу слід дуже повільно, оскільки рівноважний стан після чергового підвищення дози встановлюється через 40-80 діб. Якщо на тлі тривалої терапії СІЗЗС антидепресивний ефект знижується, то його часто вдається посилити шляхом підвищення або зниження дози. Для лікування обсесивно-компульсивного розладу часто потрібні більш високі дози флуоксетина, ніж для лікування великої депресії.

Сертралін. Був другим СИОЗС, який став застосовуватися в США для лікування депресії. Він також був схвалений для лікування обсесивно-компульсивного і панічного розладів. При метаболізмі сертраліну не утворюються активні сполуки, які мають терапевтичну дію.

Ефективність сертраліну при великій депресії доведена в цілому ряді клінічних випробувань. У невеликому дослідженні було відзначено, що сертралін ефективніше запобігає повторні епізоди депресії, ніж флувоксамин. Більш масштабне дослідження показало, що при лікуванні дистимии сертралин в середній дозі 139,6 ± 58,5 мг / сут еквівалентний по своєму ефекту іміпраміну дозі 198,8 ± 91,2 мг / сут.

Найбільш часті побічні ефекти сертраліну - шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, діарея та диспепсія. Крім того, він нерідко викликає тремор, запаморочення, інсомнія, сонливість, пітливість, сухість у роті, сексуальну дисфункцію.

Лікування рекомендують починати з дози 50 мг / добу. Але багато хворих краще переносять схему з більш низькою початковою дозою: 25 мг / добу протягом 4 днів, потім 50 мг / добу протягом 5 днів і далі 100 мг / сут. У контрольованому сліпому дослідженні з гнучким дозуванням у хворих депресією середня ефективна доза перевищила 100 мг / сут, при цьому багатьом пацієнтам потрібна доза в діапазоні від 100 до 200 мг / сут.

Пароксетин. Застосовується в США для лікування депресії з 1993 року. Пізніше були зареєстровані й інші його свідчення: обсесивно-компульсивний і панічний розлади. Ефективність застосування препарату при великій депресії була переконливо доведена в серії подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Порівняння ефективності різних доз при великій депресії показало, що у пароксетину плоска крива "доза-зффект" - в інтервалі доз від 20 до 50 мг / сут. Проте у деяких пацієнтів збільшення дози призводить до посилення ефекту. Порівняльні дослідження у амбулаторних хворих показали, що по ефективності пароксетин не поступається іміпраміну, кломіпраміну, нефазодон і флуоксетину. Два порівняльних дослідження, проведені в умовах стаціонару, показали, що пароксетин не поступається за ефективністю іміпраміну і амітриптиліну. Однак в іншому порівняльному дослідженні, проведеному в умовах стаціонару, пароксетин поступився по ефективності кломіпраміну. У всіх порівняльних дослідженнях пароксетин викликав менше побічних ефектів, ніж ТЦА. У 12-місячному дослідженні стабільний ефект при використанні пароксетину був порівнянний з таким у имипрамина, однак при використанні ТЦА число вибулих з дослідження через нестерпних побічних ефектів було в два рази вище, ніж при використанні пароксетину.

Найбільш часті побічні ефекти пароксетину - нудота, сухість у роті, головний біль, астенія, запор, запаморочення, інсомнія, діарея, сексуальна дисфункція. Слід зауважити, що головний біль дуже часто зустрічалася і у хворих, які приймали плацебо. Як і при використанні інших СИОЗС, нудоту при лікуванні пароксетином можна зменшити, приймаючи препарат під час або після їди. У більшості хворих нудота носить тимчасовий характер. Рекомендована початкова доза пароксетину - 20 мг / добу. У хворих, які особливо чутливі до його побічних ефектів, лікування краще починати з меншої дози - 10 мг / добу, а через 4 дня її можна збільшити до 20 мг / сут. Контрольовані клінічні дослідження показали, що мінімальна ефективна доза становить 20 мг / сут. Якщо потрібна вища доза, то її збільшують з інтервалом в 1 тиждень.

Флувоксамін. У США використовується для лікування обсесивно-компульсивного розладу. Але, як і інші СИОЗС, флувоксамін ефективний і при великій депресії. Терапевтична доза звичайно коливається від 100 до 250 мг / сут.

Венлафаксин. Пригнічує зворотнє захоплення як серотоніну, так і норадреналіну. За деякими даними, в патогенезі депресії має значення дисфункція і норадренергической, і серотонинергической систем. Венлафаксин діє на обидві ці системи, але при цьому він позбавлений побічних ефектів, властивих ТЦА, і не вимагає обмежень в прийомі інших препаратів і дієті, як інгібітори МАО. У зв'язку з цим венлафаксин володіє рядом унікальних властивостей, що відрізняють його від інших антидепресантів. На відміну від СИОЗС, при лікуванні депресії венлафаксином крива "доза-ефект» має лінійний характер, як і у ТЦА.

Як показали випробування у амбулаторних хворих, венлафаксин не поступається за ефективністю іміпраміну і Тразодон. Клінічне дослідження, проведене в умовах стаціонару, показало, що по ефективності венлафаксин (в середній дозі 200 мг / добу) перевершує флуоксетин (в середній дозі 40 мг / добу) після 4 і 6 тижнів терапії. В одному з досліджень було показано, що венлафаксин може бути корисним при резистентної до лікування депресії. У цьому дослідженні депресія вважалася резистентної до терапії при неефективності:

1. трьох різних антидепресантів, дію яких посилювалося допоміжними засобами, або
2. ЕСТ і двох різних антидепресантів з допоміжними засобами. На 12-му тижні терапії венлафаксином приблизно у 20% хворих відзначені або повний ефект (оцінка за шкалою депресії Гамільтона <9 балів), або частковий ефект (зниження оцінки за шкалою депресії Гамільтона не менше ніж на 50%).

Спектр побічних ефектів венлафаксина схожий з таким у СИОЗС, при цьому найбільш часто зустрічаються астенія, пітливість, нудота, запор, анорексія, блювота, сонливість, сухість у роті, запаморочення, дратівливість, тривога, тремор, порушення акомодації, розлад еякуляції / оргазму і зниження потенції у чоловіків. Клінічний досвід застосування препарату показав, що сексуальна дисфункція може виникати і у жінок. Багато з цих побічних ефектів, особливо нудоту, можна звести до мінімуму, якщо починати лікування з нижчої дози, ніж це рекомендується в інструкції до препарату. Багато пацієнтів добре переносять венлафаксин, якщо початкова доза становить 18,75 мг (половина таблетки 37,5 мг) два рази на день. Через 6 днів дозу підвищують до 37,5 мг два рази на день. Ефективна доза венлафаксину коливається від 75 до 375 мг / сут.

В даний час випускається лікарська форма венлафаксину з уповільненим вивільненням (еффексор XR) у вигляді капсул, що містять 37,5 мг, 75 мг і 150 мг активної речовини. Лікування цим препаратом починають з дози 37,5 мг / сут, через тиждень її збільшують до 75 мг / сут. Діапазон ефективних доз в цьому випадку, ймовірно, той же, що і при прийомі звичайної форми венлафаксину, хоча в клінічних дослідженнях венлафаксин XR випробовувався в дозах, що не перевищують 225 мг / сут. Форма з уповільненим вивільненням рідше викликає побічні ефекти, ніж звичайна форма венлафаксину.

Нефазодон (серзон) - антидепресант, близький до Тразодон за своєю хімічною структурою. Нефазодон є слабким інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, а також антагоністом серотонінових 5-НТ 2-рецепторів. Крім того, нефазодон блокує альфа 1 адренорецептори, викликаючи тим самим ортостатичну гіпотензію. Мабуть, нефазодон не робить клінічно значущої дії на альфа 1-і бета-адренорецептори, М-холінорецептори, 5-НТ1А рецептори, дофамінові рецептори і ГАМК-рецептори. При метаболізмі нефазодону утворюється ряд активних сполук, в тому числі гідроксінефазодон (близький за своїми фармакологічними властивостями до вихідного з'єднанню), метахлорфенілпіперазін (мХФП), що є агоністом 5-НТ, в - і 5-НТ1С рецепторів і антагоністом 5-НТ 2 - та 5-НТ 3 - рецепторів, а також тріазолдіоновий метаболіт, властивості якого погано вивчені. Концентрація нефазодону в плазмі досягає рівноважного стану за 4-5 днів, при цьому нефазодон і гідроксінефазодон накопичуються в концентрації, яка в 2-4 рази вище, ніж концентрація після одноразового прийому препарату. Прийом нефазодону під час їжі уповільнює його всмоктування, в результаті чого пікова концентрація препарату в плазмі може знижуватися на 20%.

У США нефазодон отримав схвалення FDA в якості препарату для лікування великої депресії. Його ефективність при великій депресії доведена в плацебо-контрольованих дослідженнях. Середня терапевтична доза при лікуванні великої депресії становить 400-600 мг / добу, її подрібнюють на два прийоми. Амбулаторне лікування рекомендують починати з дози 50 мг 2 рази на день, потім її збільшують кожні 4-7 днів.

До найбільш частих побічних ефектів нефазодону відносяться: сонливість, сухість у роті, нудота, запаморочення, запор, астенія, сплутаність свідомості, порушення акомодації.

Нефазадон гальмує активність Р450 3А і може взаємодіяти з препаратами, які є субстратом цього ферменту. Крім того, він взаємодіє і з тими препаратами, які зв'язуються з білками плазми. Тому виробники не рекомендують комбінувати нефазодон з терфенадином (селданом), астемізолом (гісманалом), цизапридом (пропульсідом). При одночасному прийомі з дигоксином у молодих чоловіків нефазадон підвищує його максимальну та мінімальну концентрацію відповідно на 29 і 27%, при цьому площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується на 15%. З обережністю слід комбінувати з нефазадоном триазол (Хальціон) і алпразолам (ксанакс), оскільки він гальмує метаболізм бензодіазепінів. З нефазадоном не можна поєднувати інгібітори МАО. При переході з інгібіторів МАО на нефазадон (або навпаки) необхідний досить тривалий отмивочний період. Нефазодон випускається в таблетках по 100 мг, 150 мг, 200 мг і 250 мг.

Міртазапін (ремерон) - тетрациклічними антидепресант, який має піперазин-азепіновую структуру. Терапевтичний ефект міртазапіну пояснюють посиленням норадренергической і серотонинергической передачі в ЦНС. В експерименті показано, що міртазапін блокує альфа 1 адренорецептори, що призводить до збільшення викиду норадреналіну і серотоніну з нервових закінчень. Крім того, міртазапін є антагоністом 5-НТ2- і 5-НТ3-рецепторів, але не діє на 5-НТ1А- і 5-НТ1В-рецептори. Блокада гістамінових Hj-рецепторів, ймовірно, є причиною вираженого седативного ефекту, що виникає при прийомі більш низьких доз препарату. Ортостатичнагіпотензія спостерігається відносно рідко і може бути обумовлена помірним а ^ адреноблокирующим дією препарату на периферії.

Пікова концентрація міртазапіну в плазмі досягається через 2-4 години після прийому. Період полуелімінаціі становить 20-40 годин. Метаболізм міртазапіну відбувається шляхом деметилювання і гідроксилювання з подальшою кон'югацією з глюкуронідом. Гідроксилювання здійснюють ізоферменти 1А2 і 2D6 системи цитохрому Р450, в той час як ізофермент ЗА каталізує утворення N-десметиловий і N-оксидних метаболітів. В інтервалі доз від 15 до 80 мг / сут існує лінійна залежність між дозою і концентрацією препарату в плазмі. Середній період полуелімінаціі міртазепіна довше у жінок (37 годин), ніж у чоловіків (26 годин), хоча клінічна значущість цього відмінності не визначена.

Ефективність міртазапіну при великій депресії була доведена в чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених на дорослих амбулаторних пацієнтів. Середня ефективна доза в цих дослідженнях коливалася від 21 до 32 мг / сут. До найбільш частих побічних ефектів міртазапіну відносяться: сонливість, підвищення апетиту, збільшення маси тіла, запаморочення. У 15% хворих, які приймали міртазепін, відзначений підйом рівня холестерину після їжі більш ніж на 20% (в порівнянні з нормою). У реєстраційних дослідженнях у двох з 2796 пацієнтів виник агранулоцитоз, а у третього хворого - нейтропенія. Мартазапін не можна комбінувати з інгібіторами МАО, а при переході з нього на інгібітори МАО (або навпаки) необхідний досить тривалий отмивочний період. Поки немає даних про клінічно значиму взаємодію міртазапіну з системою цитохрому Р450, і це питання недостатньо вивчений.

Міртазапін випускається в таблетках по 15 мг і 30 мг. Початкова доза зазвичай становить 15 мг / сут, в подальшому її збільшують кожні 7-14 днів. Якщо при дозі 7,5-15 мг / сут спостерігається сонливість, вона часто проходить після підвищення дози до 30-45 мг / сут. У літніх осіб, а також при захворюваннях печінки і нирок доза міртазапіну повинна бути знижена.

Фармакокінетика і лікарська взаємодія

Антидепресанти нового покоління істотно розрізняються за тривалістю періоду полуелімінаціі (він варіює від декількох годин до декількох днів) і ступеня зв'язування з білками плазми.

Можливість лікарської взаємодії між антидепресантами нового покоління і іншими препаратами привертає до себе дедалі зростаючу увагу. Проте, як і раніше недостатньо інформації про клінічної значущості і частоті взаємодії цих засобів. При застосуванні антидепресантів особливо часто зустрічаються два типи лікарського взаємодії - витіснення інших препаратів із з'єднань з білками плазми і інгібування цитохрому Р450. Індукція ферментів Р450 під дією антидепресантів спостерігається рідше. У плазмі лікарські препарати неспецифически зв'язуються переважно з альбуміном або кислими альфа 1 гликопротеидами. Коли речовина витісняється з зв'язку з білками, концентрація активного препарату підвищується, що може призвести до посилення ефекту при тій же дозі. Ще більше даних про лікарські взаємодії в результаті інгібування ферментів цитохрому Р450.

Про наявність лікарського взаємодії слід подумати, коли лікувальний або побічні ефекти проявляються при меншій дозі, ніж зазвичай. Деякі лікарські взаємодії не виявляються клінічно і залишаються непоміченими до тих пір, поки не приведуть до серйозних ускладнень. В кінцевому підсумку, фармакокінетичні взаємодії призводять до фармакодинамическим результатами.

Клінічна значимість інгібування цитохрому Р450 залежить від ряду факторів. Факторами ризику лікарських взаємодій є прийом великої кількості різних препаратів, порушення функції нирок і печінки, вік. До факторів ризику відносяться також прийом активних інгібіторів цитохрому Р450, таких як квінідин і кетоконазол. Поінформованість про можливі взаємодії препаратів та їх ретельне відстеження - оптимальна тактика для підвищення результативності лікування і зниження ймовірності побічних ефектів.