Ліки, що застосовуються при інсульті

ТАП (рекомбінаітний тканинної активатор плазміногева, актіваза, альтеплаза)

Доза для внутрішньовенного введення - 0,9 мг / кг (не вище 90 мг)

Аспірин

Призначається в дозі 325 мг / добу у вигляді таблетки в оболонці, що розчиняється в кишечнику. Доза знижується до 75 мг / сут при появі вираженого шлунково-кишкового дискомфорту

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Тиклопидин (tiklid)

Звичайна доза 250 мг, призначається всередину 2 рази на день разом з їжею. Клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів і визначенням лейкоцитарної формули проводиться перед початком лікування, в подальшому - кожні 2 тижні перші 3 місяці лікування. Надалі гематологічне дослідження виконують за клінічними показаннями

Клопидогрель (плавике)

Призначають всередину в дозі 75 мг один раз на день

[9], [10], [11]

Аспірин / дипиридамол з уповільненим вивільненням (апреіокс)

В 1 капсулі препарату міститься 25 мг аспірину і 200 мг дипіридамолу з уповільненим вивільненням. Призначають по 1 капсулі 2 рази на день

[12]

Гепарин

Внутрішньовенне введення гепарину в повній дозі проводять під контролем часткового тромбопластинового часу (на тлі лікування цей показник повинен бути збільшений в 2 рази в порівнянні з контролем). Найкращий контроль рівня антикоагуляції забезпечується при постійній інфузії гепарину за допомогою інфузійної помпи зі швидкістю 1000 одиниць за годину.

У хворих без сформованого церебрального інфаркту для отримання більш швидкого ефекту гепарин вводять болюсом в дозі від 2500 до 5000 одиниць. Частковий тромбопластиновий час слід вимірювати кожні 4 год до стабілізації показника. У зв'язку з ризиком внутрішньочерепних геморагічних ускладнень у хворих з інфарктами інфузію починають без початкового болюса. Ризик геморагічних ускладнень найбільш великий відразу після введення болюса. Оскільки після внутрішньовенного введення препарату антикоагулянтний ефект настає швидко, терапію слід ретельно контролювати і максимально індивідуалізувати, щоб звести до мінімуму ризик геморагічних ускладнень. За відсутності терапевтичного ефекту в перші 4 години швидкість інфузії слід збільшити до 1200 одиниць за годину

Варфарин (кумадін)

Терапія проводиться під контролем міжнародного нормалізованого співвідношення (International Normalized Ratio) - MHO, що представляє собою калібрований аналог протромбінового часу. У хворих з високим ризиком інсульту (наприклад, при наявності штучного клапана серця або рецидивуючої системної емболії) MHO доводять до більш високого рівня (3-5). У всіх інших хворих MHO підтримують на більш низькому рівні (2-3).

Лікування починають з дози 5 мг / сут, яку зберігають до тих пір, поки MHO не почне підвищуватися. MHO слід контролювати щодня до тих пір, поки він не стабілізується, а потім щотижня і, нарешті, щомісяця. Щоразу для досягнення бажаного значення MHO дозу змінюють на невелику величину

Варфарин протипоказаний при вагітності, так як може спровокувати множинні аномалії розвитку плода та мертвонародження. Оскільки гепарин не перетинає плацентарний бар'єр, у тих випадках, коли антикоагулянтна терапія абсолютно необхідна під час вагітності, перевагу слід віддавати саме йому.

Крайню обережність слід дотримуватися при призначенні варфарину пацієнту, який має схильність до кровотеч.

При тривалому лікуванні варфарином важливо враховувати можливість взаємодії з іншими препаратами: ефективність варфарину може підвищуватися або знижуватися під впливом тих чи інших лікарських засобів. Наприклад, ряд препаратів може впливати на метаболізм варфарину або факторів згортання крові. Оскільки такий ефект буває тимчасовим, при одночасному прийомі інших препаратів може знадобитися неодноразова корекція дози варфарину.

Взаємодія лікарських засобів може призводити до загрозливого життю стану, тому пацієнт повинен поінформувати лікаря про кожен новий препарат, який він починає приймати. Алкоголь і безрецептурні засоби також можуть взаємодіяти з варфарином, особливо препарати, що містять значні кількості вітамінів К і Е. Лабораторний контроль слід посилити до тих пір, поки ефект нового препарату не стане відомим, а показники згортання крові не стабілізуються.

Перспективи лікування антиагрегантами і варфарином

Хоча аспірин сніжет ймовірність інсульту у хворих, які перенесли раніше інсульт або ТІА, у багатьох хворих, незважаючи на лікування, інсульти проте повторюються. Низька вартість і сприятливий профіль побічних ефектів робить аспірин препаратом вибору для тривалої терапії хворих з високим ризиком інсульту. Хворі, які не переносять аспірин, можуть лікуватися тиклопідином або клопідогрелем. При поганій переносимості стандартних доз аспірину може застосовуватися комбінація малих доз аспірину і дипіридамолу з уповільненим вивільненням. Клопідогрель та комбінація аспірину з дипіридамолом мають перевагу перед тиклопідином, завдяки більш сприятливим профілем побічних ефектів.

У тому випадку, якщо на тлі лікування аспірином виникають повторні ішемічні інсульти або ТІА, на практиці часто переходять до лікування варфарином. Однак ця практика заснована на помилковій думці, згідно з яким аспірин повинен обов'язково запобігати інсульти. Оскільки деякі хворі бувають резистентними до дії аспірину, їх доцільніше перевести на клопідогрель або тиклопідин, а не на варфарин.

Незахист

В даний час немає нейропротекторних засобів, ефективність яких при інсульті була б переконливо доведена. Хоча в експерименті багато препаратів продемонстрували істотне нейропротекторний ефект, в клінічних випробуваннях його поки показати не вдалося.

При кардіальної ішемії існують добре розроблені стратегії, які одночасно відновлюють перфузію і захищають міокард від пошкодження, викликаного недостатнім енергозабезпеченням. Методи нейропротекция також спрямовані на підвищення стійкості клітин головного мозку до ішемії і відновлення їх функції після відновлення кровопостачання. Протективна терапія при кардіальної ішемії знижує навантаження на серце. Енергетичні потреби міокарда зменшуються при призначенні засобів, що знижують перед- і постнавантаження. Подібне лікування сприяє тому, що функція серця зберігається довше і дозволяє відстрочити розвиток енергетичної недостатності та пошкодження клітин. Можна вважати, що при ішемії мозку зниження енергетичної потреби також здатне захистити клітини від ішемії і сприяти їх відновленню.

Завдяки створенню моделі ішемії мозку на культурі тканин виявилося можливим встановити фактори, що визначають чутливість нейронів. Цікаво, що ці фактори аналогічні тим, які мають значення для чутливості серцевого м'яза.

Стійкість до пошкодження визначається здатністю до збереження та відновлення клітинного гомеостазу. Основні завдання клітин - підтримка іонних градієнтів і окислення клітинного «палива» для отримання енергії. Припускають, що NMDA-рецептор грає ключову роль в розвитку ішемії, оскільки міститься в ньому іонний канал у відкритому стані пропускає через масивний потік іонів. Причому, як показано на малюнку, цей канал проникний і для натрію, і для кальцію. Енергія, що виробляється мітохондріями в формі АТФ, споживається Na ⁺ / K ⁺ АТФази, яка викачує іони натрію з клітини. Мітохондрії виконують буферну функцію по відношенню до іонів кальцію, що може впливати на енергетичний статус клітини. На малюнку не відображені багато потенційно важливі взаємодії між натрієм, кальцієм, системами другого посередника і процесами енергозабезпечення.

Складна структура NMDA-рецептора представлена у вигляді трьох пронумерованих ділянок. Ділянка 1 являє собою зону зв'язування з лігандом - збудливим нейромедіатором глутамат. Ця ділянка може бути блокований конкурентними антагоністами рецептора, наприклад, APV або CPR Ділянка 2 - зона зв'язування всередині іонного каналу. Якщо ця ділянка блокується неконкурентним антагоністом, наприклад, МК-801 або церестатом, рух іонів через канал припиняється. Ділянка 3 являє собою комплекс модуляторні ділянок, в тому числі ділянку зв'язування з гліцином і полиаминами. Описано також ділянку, чутливий до окислення і відновлення. Всі три зазначених ділянки можуть бути мішенню для нейропротекторних засобів градієнт концентрації цілої низки іонів, порушення кальцієвого градієнта видається найбільш важливим чинником, що викликає пошкодження клітини. Умовою збереження цілісності клітинних структур є також суворий контроль за протіканням окислювальних процесів. Порушення окисно-відновного гомеостазу з розвитком окисного стресу є найважливішим фактором пошкодження клітини. Припускають, що окислювальний стрес найбільш виражений під час реперфузії, проте клітинний гомеостаз порушується і самої ішемією. Вільні радикали, підвищення рівня яких характерно для окисного стресу, виникають не тільки в процесі мітохондріальних окислювальних реакцій, а й як побічний продукт внутрішньоклітинних сигнальних процесів. Таким чином, підтримка кальцієвого гомеостазу та заходи по обмеженню продукції вільних радикалів можуть послаблювати пошкодження клітин при ішемії мозку.

Епутамат і NMDA-рецептори.

Одним з найбільш важливих факторів ушкодження нейронів є збуджуючі амінокислоти, з яких найбільше значення має глугаміновая кислота (глутамат). Збудливий ефект роблять і інші ендогенні сполуки, в тому числі аспарагінова кислота (аспартат), N-ацетил-аспартам-глутамінова кислота і хінолінова кислота.

Фармакологічні та біохімічні дослідження виявили чотири основних сімейства рецепторів збуджуючих амінокислот. Три з них - іонотропние рецептори, що представляють собою іонні канали, стан яких модулюється взаємодією рецептора з лігандом. Четвертий тип - метаботропних рецептор, пов'язаний з системою другого посередника за допомогою G-протеїну.

З трьох іонотропних рецепторів особливо інтенсивно вивчено сімейство NMDA-рецепторів (N-methyl-D-aspartate). Цей тип рецепторів може грати ключову роль в пошкодженні нейронів, так як його іонний канал проникний як для натрію, так і для кальцію. Оскільки кальцій відіграє провідну роль у розвитку клітинного пошкодження, не дивно, що блокада NMDA-рецепторів надає нейропротекторний ефект в експериментальній моделі ішемії мозку у лабораторних тварин. Хоча існують дані про те, що блокада і інших іонотропних рецепторів збуджуючих амінокислот здатна надати протекторний ефект в культурі тканин і експериментальних моделях інсульту, тільки антагоністи NMDA-рецепторів в даний час проходять великомасштабні клінічні випробування. З огляду на важливу роль збуджуючих амінокислот у функціонуванні мозку, можна припустити, що препарати, що блокують рецептори цих речовин, будуть володіти численними, а, можливо, і вельми серйозними побічними ефектами. Преклинические і клінічні випробування показують, що хоча ці засоби чинять негативний вплив на когнітивні функції і викликають седативний ефект, в цілому вони відносно безпечні - можливо, в силу того, що за межами ЦНС рецептори збуджуючих амінокислот вкрай нечисленні.

У разі серцевого м'яза для підвищення резистентності міоцитів до пошкодження досить знизити робоче навантаження. З цією метою можуть бути зроблені дуже радикальні заходи, подібні до тих, що використовуються для захисту серця при трансплантації. Тим не менш, цей підхід має межу, оскільки навантаження не повинна бути знижена до рівня, коли може постраждати функція серця. У головному мозку немає необхідності повністю блокувати всі збуджуючі системи і викликати кому з тим, щоб захистити нейрони від ішемії. Зрозуміло, мета полягає не в тому, щоб зробити нейрони невразливими по відношенню до ішемії, а скоріше - підвищити їх стійкість по відношенню до негативних ефектів зниження перфузії, що виникає внаслідок оклюзії артерії.

Накопичено велику кількість доказів, отриманих на тканинних культурах і експериментальних тварин, згідно з якими антагоністи глутаматних рецепторів підвищують стійкість нейронів до ішемічного пошкодження. Початкові дослідження на тваринах були засновані на створенні глобальної ішемії, що імітує зупинку серця. При цьому перфузія на короткий час (менше ніж на 30 хв) знижувалася до дуже низького рівня. В цьому випадку пошкодження обмежується найбільш чутливими ділянками мозку і найбільш помітно в гіпокампі. Особливість цієї моделі полягає в відставленого характер пошкодження нейронів: нейрони гіпокампу протягом декількох днів після ішемії виглядають інтактними і лише в подальшому піддаються дегенерації. Відставлений характер пошкодження залишає можливість порятунку нейронів протягом деякого періоду часу за допомогою блокади глутаматних рецепторів. На цій моделі було показано, що при ішемії відбувається різке збільшення рівня позаклітинного глутамату. Високий рівень глутамату може відігравати важливу роль в ініціації пошкодження нейронів. Однак його несприятливий вплив може позначатися і в період відновлення, оскільки антагоністи глутаматних рецепторів забезпечують протекторний ефект навіть в тому випадку, коли вводяться через кілька годин після ішемічного епізоду.

Більш адекватна процесам, які виникають при інсульті, модель фокальної ішемії, яка створюється шляхом закупорки однієї з судин. Антагоністи глутаматних рецепторів виявилися ефективними і на цій моделі.

Ймовірно, ішемічне пошкодження нейронів в зоні пенумбри відбувається повільно на тлі низької перфузії, метаболічного і іонного стресу, викликаного впливом збуджуючих амінокислот, яке підвищує чутливість тканин до ішемії і посилює енергетичний дефіцит. Періодична деполяризация нейронів, що реєструється в зоні пенумбри і пов'язана з переміщеннями іонів і зрушеннями рН, може сприяти ушкодженню іщемізірованной тканини.

Важливо визначити тривалість періоду від моменту появи симптомів, протягом якого має сенс починати лікування. Відомо, що тромболітичну терапію потрібно проводити якомога раніше. В іншому випадку різко зростає ризик геморагічних ускладнень, що зводить нанівець всі досягнення реперфузії. Однак тривалість «терапевтичного вікна» для нейропротекторних засобів досі не визначена. В експерименті тривалість періоду, протягом якого зберігається можливість зменшити пошкодження нейронів, залежить від моделі і тяжкості ішемії, а також від застосовуваного нейропротекторного засобу. У деяких випадках препарат виявляється ефективним тільки в тому випадку, якщо його вводять до початку ішемії. В інших випадках пошкодження вдається послабити, якщо препарат призначають протягом 24 годин після впливу ішемії. Клінічна ситуація складніша. На відміну від стандартних умов експериментальної моделі, у хворого ступінь оклюзії судини може змінюватися в часі. Існує також ризик розширення зони ішемії під час перших кількох днів після інсульту. Таким чином, відставлена терапія може швидше захищати зони, які піддадуться шукаємо в найближчому майбутньому, а не сприяти відновленню вже пошкоджених ділянок.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Нейропротекторні засоби

Якщо розглядати протекцію в контексті метаболічного стресу, стає зрозумілим, чому такі різні засоби здатні послабити ішемічне пошкодження клітин в культурах тканин або у експериментальних тварин. В даний час цілий ряд речовин з передбачуваним нейропротекторная дією проходять клінічні випробування, в тому числі III фази.

Церестат

Церестат - неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів. Препарат відносно недавно випробовувався в дослідженні III фази, проте воно було призупинено. Основними побічними ефектами, пов'язаними з блокадою NMDA-рецепторів, були сонливість і псіхотоміметіческіе дію. Слід нагадати, що фенциклидин (психоактивну речовину, що викликає зловживання) і кетамін (діссоціатівний анестетик) також є неконкурентними антагоністами NMDA-рецепторів. Одна з найбільш важливих проблем, пов'язаних з розробкою антагоністів NMDA-рецепторів, - визначення дози, яка надає нейропротекторний, але не псіхотоміметіческіе ефект.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Кервен (Налмефен)

Кервен - антагоніст опіоїдних рецепторів, який вже застосовувався клініцистами для блокування ефектів опіоїдів. Антагоніст опіоїдних рецепторів надає нейропротекторний ефект на моделях інсульту у експериментальних тварин, можливо, завдяки своїй здатності гальмувати вивільнення глутамату.

[27], [28]

Простої (лубелузол)

Механізм дії просінапа залишається невідомим, хоча показано, що він послаблює ушкодження культури тканин, опосередковане активацією глутаматних рецепторів.

[29]

Цитиколін (цитиділ дифосфохолт)

Дія цитиколіну, мабуть, не пов'язане з гальмуванням глутаматергіческой передачі. Цитиколін - натуральна речовина, що служить попередником в процесі синтезі ліпідів. Фармакокінетичні дослідження показують, що після прийому всередину в процесі метаболізму він в основному розпадається на дві складові частини - цітідін і холін. У щурів який призначається всередину цитиколін змінює ліпідний склад головного мозку. У недавніх клінічних випробуваннях, що проводилися з метою перевірки нейропротекторних властивостей препарату, препарат, що вводився не пізніше 24 годин після появи симптомів, виявився неефективним.

У недавніх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях у хворих з інсультом не вдалося також продемонструвати нейропротекторну активність агоніста ГАМК-рецепторів клометіазол.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],