Зідовудин

Зидовудин є противірусним ЛЗ прямого впливу. Входить в групу нуклеотидних, а також нуклеозидних інгібіторів ревертази.

Показання до застосування зідовудина

Показаний при комбінованому лікуванні разом з іншими антиретровірусними ЛЗ, що використовуються при терапії ВІЛ, для дорослих і дітей.

Застосовується також при ВІЛ-позитивному тесті у вагітної (з терміном 14+ тижнів) - для того, щоб попередити передачу патології плоду, і щоб забезпечити первинну профілактику захворювання у новонародженого.

[1]

Форма випуску

Випускається у вигляді капсул об'ємом 100 або 250 мг. У блістері - 10 капсул. В упаковці - 10 платівок (обсяг капсул 100 мг) або 4 пластинки (обсяг капсул 250 мг).

[2], [3], [4], [5]

Фармакодинаміка

Зидовудин є вибірковим інгібітором процесів реплікації ДНК вірусу.

Після проходження всередину клітини (інфікованої або неушкодженою) за участю таких елементів, як тіміділаткіназа і тимідинкіназа, а також неспецифічна киназа, відбувається процес фофорілірованія, в результаті якого формуються моно-, а також ди- з трифосфатних з'єднання.

Речовина зидовудин-трифосфат - це субстрат вірусної ревертази. Він опосередковано впливає на формування ДНК вірусу всередині матриці ДНК-носія зидовудину. У речовини є подібності з тимидин-трифосфатом в структурі, воно є його конкурентом за синтез з ензимом. Компонент вбудовується в ланцюжок провируса вірусної ДНК, блокуючи тим самим її подальше зростання. Він також підвищує число клітин Т4 і підсилює імунну відповідь організму на інфекційні процеси.

Уповільнюють властивості зидовудину щодо ревертази ВІЛ приблизно в 100-300 разів перевищують його пригнічують властивості щодо людської полімерази ДНК.

Тестування in vitro продемонстрували, що використання 3-ної комбінації аналогів нуклеозидних ЛЗ або 2-х нуклеозидних аналогів разом з протеазний інгібітором ефективніше пригнічує індуковані ВІЛ цитопатична властивості, ніж при монотерапії або комбінації 2-х ліків.

[6], [7], [8],

Фармакокінетика

Чинний компонент добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, показник біодоступності при цьому дорівнює 60-70%. Пік плазмових показників після вживання капсули в розмірі 5 мг / кг через кожні 4 години дорівнює 1,9 мкг / л. Для досягнення піку сироватковоїконцентрації ліків потрібно 0,5-1,5 години.

Речовина проходить через гематоенцефалічний бар'єр, а його середні показники всередині ліквору дорівнюють приблизно 24% від концентрації в плазмі. Проходить також крізь плаценту і спостерігається усередині крові плоду і навколоплідних вод. Синтезування з білком одно 30-38%.

Всередині печінки здійснюється процес кон'югації за участю глюкуронової кислоти. Основним продуктом розпаду є 5-глюкуронілазідотімідін, який виводиться через нирки і не має противірусних властивостей. Екскреція зидовудину здійснюється нирками - незміненим виводиться 30% речовини, а ще близько 50-80% - у формі глюкуронідів.

Період напіврозпаду активної компонента з сироватки за умови здорової ниркової функції становить близько 1-ої години (для дорослих), а за умови розлади в роботі нирок (при показнику КК менше 30-ти мл / хвилина) - дорівнює 1,4-2,9 години. У дітей віком 2 тижні / 13 років цей період дорівнює близько 1-1,8 години, а у підлітків 13-14-ти років він становить близько 3-х годин. У новонароджених, чиї матері приймали ЛЗ, цей показник дорівнює приблизно 13-ї години.

Ліки не акумулюється всередині організму. У осіб, які страждають недостатністю або цирозом печінки, кумуляція може спостерігатися через зниження інтенсивності процесу синтезу з глюкуроновою кислотою. У хворих з недостатністю нирок можуть накопичуватися продукти розпаду (кон'югати разом з глюкуроновою кислотою), внаслідок чого посилюється ймовірність розвитку токсичного ефекту.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Спосіб застосування та дози

Терапевтичний курс повинен займатися лікар з досвідом в області лікування ВІЛ.

Дітям з вагою 30+ кг, а також дорослим потрібно приймати на добу по 500-600 мг (за 2 вживання) препарату. Ліки слід комбінувати з іншими антиретровірусними ЛЗ.

Щоб забезпечити вживання цільної дозування ЛЗ, потрібно ковтати капсулу цілою, не розжовуючи і не відкриваючи її. Якщо ж хворий не здатний проковтнути цілу капсулу, дозволяється її відкрити, а потім перемішати вміст з їжею або рідиною (з'їсти / випити цю порцію необхідно відразу після розтину капсули).

Для дітей вагою 21-30 кг доза становить 200 мг двічі за день (також в поєднанні з іншими антиретровірусними ліками).

Для дітей вагою 14-21 кг розмір дози дорівнює 100 мг з ранку, а потім 200 мг перед сном.

Для дітей вагою 8-14 кг призначають по 100 мг ліки двічі за день.

Дітям вагою менше 8-ми кг, нездатних проковтнути цілу капсулу, призначається ліки у вигляді орального розчину.

При запобіганні переміщення вірусу від матері до плоду - для вагітних (з терміном більше 14-ти тижнів) добова доза становить 500 мг (по 100 мг 5 разів за день) ліки перорально (лікування в такому режимі триває до пологів). При пологах Зидовудин у вигляді інфузійного розчину вводиться в розмірі 2-х мг / кг протягом 1-го години, а далі в розмірі 1 мг / кг / год весь час до моменту перерізання пуповини.

Для новонароджених ліки призначається у вигляді перорального розчину в розмірі 2 мг / кг через кожні 6 годин (починати через 12 годин після народження і продовжувати до моменту, коли дитина досягне 6-тінедельного віку). Якщо пероральне вживання ЛЗ неможливо, дитині протягом півгодини вводиться інфузійний розчин в / в способом - по 1,5 мг / кг через кожні 6 годин.

Якщо запланована процедура кесаревого розтину, потрібно почати виконувати інфузію за 4 години до операції. Якщо почалися помилкові пологи, потрібно скасувати інфузію ліки.

[23], [24], [25], [26]

Використання зідовудина під час вагітності

Встановлено, що ліки здатні проникати крізь людську плаценту. Так як існує лише обмежена інформація про використання зидовудину у вагітних, приймати його в період до 14-ти тижнів дозволяється лише у випадках, коли можлива користь для жінки перевищує ймовірність появи негативних ознак у плода.

Є відомості про помірне минуще підвищення показників лактату всередині сироватки. Причиною цього може бути дисфункція мітохондрій, яка виникає у немовлят і новонароджених, які опинилися під впливом інгібіторів Нуклеозидні ревертази в період внутрішньоутробного розвитку або при пологах. Але немає даних про клінічний значенні цього факту.

Існують і поодинокі дані про затримку в розвитку і різних неврологічних патологіях. Але взаємозв'язок між цими порушеннями та дією інгібіторів Нуклеозидні ревертази в період внутрішньоутробного розвитку або при пологах встановлена не була. Дана інформація не впливає на існуючі зараз рекомендації по використанню антиретровірусних ЛЗ у вагітних (для запобігання вертикальної передачі ВІЛ-інфекції).

Протипоказання

Серед протипоказань ЛЗ:

• наявність підвищеної чутливості щодо зидовудину або інших елементів ліки;
• надто низьке число нейтрофілів (менше 0,75 х 10 9 / л) або аномально низькі показники гемоглобіну в крові (менше 7,5 г / дл або 4,65 ммоль / л);
• наявність у новонародженого гипербилирубинемии, що вимагає додаткових методів лікування, відмінних від способу фототерапії, або при збільшенні показника трансаміназ в 5+ разів вищий за норму.

[15], [16], [17], [18], [19]

Побічна дія зідовудина

Внаслідок використання ЛЗ можливий розвиток таких побічних реакцій:

• органи серцево-судинної системи: болі в грудині, сильне серцебиття і розвиток кардіоміопатії;
• органи лімфатичної та кровотворної систем: розвиток тромбоціто-, лейко-, нейтро- або панцитопенії (з кістково гіпоплазією);
• органи НС: запаморочення з головними болями, почуття сонливості або навпаки безсоння, погіршення розумової активності, розвиток судом, парестезій або тремору. Крім цього поява галюцинацій, сплутаність свідомості, психомоторного збудження і проблем з дикцією, розвиток енцефалопатії або атаксії, а також коматозний стан;
• психічні порушення: розвиток стану депресії або почуття занепокоєння;
• органи грудини з середостіння і системи дихання: поява кашлю або диспное;
• органи шлунково-кишкового тракту: біль у животі, нудота, пронос, блювота і здуття. Крім цього диспепсичні явища, пігментація ротової слизової, проблеми з ковтанням, розлад смакових рецепторів і розвиток гастриту або панкреатиту;
• органи системи травлення: тимчасове підвищення активності печінкових ензимів, розвиток жовтяниці, гіпербілірубінемії, гепатиту, а крім того розлад печінкової функції (наприклад, важка форма гепатомегалии разом зі стеатоз);
• органи системи сечовипускання: збільшення в крові концентрації креатиніну, а також сечовини, а крім цього прискорене сечовипускання;
• органи ОДА і сполучних тканин: розвиток міопатії або міалгії;
• процеси метаболізму: розвиток анорексії, лактоацидозу або гіперлактатемії, а крім цього скупчення / перерозподіл на тілі жирових запасів;
• молочні залози і органи репродуктивної системи: розвиток гінекомастії;
• органи імунної системи, підшкірна клітковина, а також шкірний покрив: прояви непереносимості - свербіж, висипання, ангіоневротичний набряк, облисіння, гіперемія і фоточутливість, а крім цього кропив'янка, сильне потовиділення, а також пігментація нігтів і шкірного покриву;
• інші: посилена стомлюваність, відчуття нездужання, розвиток лихоманки, ознобу, астенії, а крім цього гриппоподобного синдрому, а також поява загальних болів.

[20], [21], [22]

Передозування

Не існує специфічних проявів передозування ЛЗ - зазвичай вона проявляється у вигляді симптомів побічної реакції (головний біль, сильна стомлюваність, блювота, іноді виникають гематологічні зміни). Є відомості про вживання ЛЗ в невідомому кількості, при якому показник діючої речовини в крові перевищував необхідні лікувальні концентрації в 16+ раз, але це не викликало ніяких біохімічних, лікарських або гематологічних ускладнень.

При передозуванні ліками потрібно провести ретельне обстеження хворого, щоб виявити можливу наявність симптомів отруєння, а потім призначити необхідне підтримуючу терапію.

Процедури перитонеального діалізу, а також гемодіалізу слабо впливають на екскрецію зидовудину, але при цьому посилюють екскрецію його глюкуронідного продукту розпаду.

[27], [28], [29],

Взаємодія з іншими препаратами

Екскреція зидовудину в основному відбувається через процес кон'югації всередині печінки, перетворюючи його в неактивний глюкуронідний продукт розпаду. Діючі компоненти, елімінуються за допомогою процесів обміну в печінці, здатні гальмувати метаболізм речовини зидовудин.

Немає даних про вплив зидовудину на фармакокінетичнівластивості атоваквон, але при цьому слід враховувати, що останній здатний знижувати показник метаболізму зідовідіна щодо свого глюкуронідного продукту розпаду (показник AUC компонента підвищується на 33%, а от максимальний рівень плазмової концентрації глюкуроніду знижується на 19%). За умови добової дози атоваквон 500 або 600 мг, що приймається в період 3-х тижнів, при лікуванні гострої форми пневмонії, спровокованої Pneumocystis carinii, одинично підвищується частота негативних реакцій. Це пов'язано з підвищеним показником зидовудину всередині кров'яної плазми. При тривалому лікувальному курсі з використанням атоваквон необхідно з особливою ретельністю стежити за станом хворого.

Кларитроміцин здатний знижувати всмоктування зидовудину, внаслідок чого необхідний 2-годинний проміжок між прийомом даних лікарських засобів.

При поєднанні з ламівудином спостерігається помірне підвищення пікового рівня зидовудину (на 28%), але помітних змін в показниках AUC при цьому не відбувається. Зидовудин не впливає на фармакокінетичні властивості ламівудину.

Є відомості про зниженому рівні в крові окремих пацієнтів фенітоїну (при одночасному використанні з зидовудином), хоча є також інформація, що у одного пацієнта були навпаки підвищені показники. Внаслідок цього, в разі одночасного прийому цих ЛЗ необхідно уважно стежити за показниками фенітоїну.

При поєднанні з метадоном, вальпроєвої кислотою або флуконазолом підвищується показник AUC зидовудину з відповідним зменшенням показника його коефіцієнта очищення. Так як інформація обмежена, невідомо клінічне значення даного факту. Хворому необхідно перебувати під ретельним наглядом, щоб оперативно виявити наявність симптомів токсичної дії зидовудину.

При вживанні зидовудину в складі комбінованого лікування ВІЛ спостерігалося загострення симптомів анемії, яке пов'язують з використанням рибавірину (але точний механізм даного факту поки неясний). Внаслідок цього не рекомендується поєднувати дані ліки. Лікарю потрібно замість зидовудину призначити інший аналог для комбінованого антиретровірусного лікування (якщо таке вже почалося). Особливо дана міра важлива для осіб, які мають в анамнезі анемію, спровоковану прийомом зидовудину.

Обмежені відомості показують, що пробенецид здатний подовжувати період напіврозпаду, а також показник AUC зидовудину, а крім цього послаблювати глюкуронідацію. Виведення глюкуронида через нирки (також можливо і зидовудину) знижується під впливом пробенецида.

За обмеженим відомостями, поєднання з рифампіцином знижує показник AUC зидовудину приблизно на 48% ± 34%, але встановити клінічну значимість даного факту не вдалося.

При одночасному використанні з ставудіном можливе пригнічення процесів фосфорилювання цієї речовини всередині клітин. Через це не рекомендується застосовувати дані ліки в поєднанні.

Інші взаємодії: багато діючих компоненти (в число яких входять морфін з кодеїном і метадоном, кетопрофен, аспірин і напроксен з індометацином, а крім цього лоразепам, дапсон, оксазепам, клофібрат і циметидин з ізопринозин (а також інші ліки)) здатні впливати на процес метаболізму зидовудину за допомогою конкурентного пригнічення процесу глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Через це слід враховувати можливий ефект від поєднаного використання даних ЛЗ, особливо при постійному лікуванні.

Одночасне використання (в основному при гострих випадках) з мієлосупресивними або нефротоксичними ЛЗ (наприклад, дапсон, бісептол і системний пентамідин, а крім цього флуцітозін, інтерферон і амфотерицин з винкристином, а також ганцикловир і доксорубіцин з вінбластином) може стати причиною посилення негативних властивостей зидовудину. Якщо використовувати ці ліки потрібно одночасно, буде потрібно ретельний контроль за ниркової функцією та гематологічними показниками. При наявності необхідності слід знижувати дозування обох ЛЗ або одного з них.

Так як у пацієнтів, що приймають зидовудин, можуть розвиватися опортуністичні інфекції, їм іноді в цілях профілактики призначають протимікробні ЛЗ. У цей список входять пириметамин, ко-тримоксазол, а також ацикловір з пентамідином (в формі аерозолю). Обмежені відомості, отримані в процесі клінічних випробувань, показують, що при поєднанні цих ЛЗ не спостерігається підвищення частоти розвитку негативних реакцій на зидовудин.

[30], [31], [32]

Умови зберігання

Ліки повинні зберігатися у відповідних для медикаментів умовах, недоступним дітям. Температура при цьому не може перевищувати 25 ^про С.

[33], [34], [35], [36], [37]

Термін придатності

Зидовудин дозволяється використовувати протягом 2-х років з моменту випуску лікарського засобу.

[38]