Варфарин

Варфарин є непрямим антикоагулянтом, що знижує ризик формування тромбів. 

Показання до застосування варфарин

Застосовується для профілактики розвитку якої терапії існуючих тромбозів будь-якого місця розташування:

• ТГВ (також проксимального типу), тромбоз судин головного мозку, а також ТЕЛА;
• розвиток тромбоемболічних ускладнень в разі виконання пересадки кровоносних судин або імплантації всередину організму штучних клапанів;
• різні ураження серцевих клапанів;
• миготлива аритмія;
• профілактика вторинного типу при інфаркті міокарда або в разі розвитку ускладнень тромбоемболічного типу після його перенесення;
• профілактика появи тромбозів після хірургічного втручання.

[1], [2], [3]

Форма випуску

Випуск здійснюється в таблеткової формі.

Варфарин нікомед - в таблетках об'ємом 2,5 мг. Усередині пластикового флакончика міститься 50 або 100 таблеток. В упаковці - 1 флакон з таблетками.

Варфарин оріон - всередині флакона міститься 30 або 100 таблеток. В окремій коробці - 1 флакончик.

Варфарин-ФС випускається по 10 таблеток всередині блистерной пластинки. В окремій пачці міститься 1, 3 або 10 блістерних упаковок.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Фармакодинаміка

Варфарин (речовина 4-гідроксікумарін) є непрямим антикоагулянтом, що перешкоджає залежному від вітаміну типу K зв'язування факторів кровосвертиванія типу 2, 7, 9, а також 10, а крім того протеїнів типу С і S. Відбувається це за допомогою залежного від розміру дози уповільнення С1 -субодиниці К-епоксідредуктази, внаслідок чого вироблення К1-епоксиду знижується.

Час напіврозпаду факторів кровосвертиванія:

• у фактора 2 - цей показник становить 60 годин;
• у фактора 7 - приблизно 4-6 годин;
• у фактора 9 - становить 24 години;
• у фактора 10 - в межах 48-72-х годин.

Час напіврозпаду білків типу С, а також S дорівнює приблизно 8-ми і 30-ти годинах відповідно. Внаслідок цього при тестах in vivo здійснюється послідовне придушення активної діяльності факторів 7, 9, а також 10 і П.

Вітамін типу К - це важливий кофактор при процесах пострібосомального зв'язування залежать від нього (вітаміну) факторів кровосвертиванія. Речовина допомагає процесам зв'язування залишків γ-карбоксіглутаміновой кислоти всередині білків, необхідних для розвитку біоактивності.

Варфарин впливає на зв'язування факторів кровосвертиванія за допомогою уповільнення регенераційних процесів епоксиду вітаміну типу К1. Сила придушення залежить від розміру використовуваної дози. Лікарські дозування речовини знижують загальна кількість активних типів кожного з факторів системи кровосвертиванія вітаміну типу К, виробленого печінкою - приблизно на 30-50%.

Антикоагулянтну вплив розвивається через 24 години після вживання ЛЗ. Але максимуму своєї ефективності ліки досягає через 72-96 годин. Тривалість дії при одноразовому застосуванні рацематной суміші речовини варфарин - в межах 2-5-ти днів. Вплив компонента посилюється після щоденного вживання ЛЗ.

Слід також зазначити, що антикоагулянти не володіють прямим впливом щодо вже утворився тромбу, а також не можуть відновити тканини, уражені ішемією. За умови вже сформованого тромбу антикоагулянтну лікування буде полягати в профілактиці збільшення розмірів тромбу та розвитку ускладнень тромбоемболічного типу, які здатні спровокувати серйозні порушення, аж до смерті.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Фармакокінетика

Варфарин - це поєднання R-, а також S-енантіомерів. Людський S-енантіомер активніший, ніж R-енантіомер (в 2-5 разів), але при цьому час напіврозпаду останнього більш тривалий.

Після прийому всередину речовина майже повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту, досягаючи пікового показника в період перших 4-х годин.

Чи не відзначається особливих відмінностей в показниках розподільного обсягу при в / в ін'єкції і прийомі ліків всередину. Рівень розподілу досить низький - приблизно 0,14 л / кг. Розподільчий етап становить 6-12 годин. Речовина може проникати крізь плацентарний бар'єр, досягаючи показників, які близькі рівнем концентрації у матері, але при цьому воно не спостерігається усередині материнського молока. Близько 99% ліків синтезується з плазмовим білком.

Екскреція речовини відбувається в формі неактивних продуктів розпаду. Ліки стереоселективного методом піддається метаболізму за допомогою мікросомальнихпечінкових ензимів (гемопротеинов типу Р-450), перетворюючись в неактивні гідроксильованого продукти розпаду (в основному), а також редуктази (цим методом формуються варфаріновие спирти). У останніх спостерігається слабке антикоагулянтну дію.

Продукти розпаду чинного компонента переважно виводяться через нирки, а мала їх частина - з жовчю. Виявлені продукти розпаду речовини: дегідроварфарін з двома діастереоізомери спирту, а крім того 4', 6 і 7, а також 8- і 10-гідроксіварфарін. Учасниками процесів обміну є наступні ізоензими: 2С9 і 2С19 з 2С8, а крім того 2С18 з 1А2 і ЗА4. Ізоензім 2С9, швидше за все, слід вважати провідним типом гемопротеинов -450 всередині людської печінки, що відповідає за антикоагулянтну дію речовини в формі in vivo.

Термінальний термін напіврозпаду варфарину при одноразовому вживанні становить близько 1-го тижня, а ось реальний термін напіввиведення коливається в межах 20-60-ти годин (середній показник - 40 годин). Показник кліренсу R-варфарину вдвічі нижче аналогічного рівня S-варфарину, але, оскільки їх розподільні обсяги схожі, час напіврозпаду R-енантіомер більш тривалий, ніж у S-енантіомер. Термін напіввиведення у R-енантіомер становить близько 37-89-ти годин, а у S-енантіомер - в межах 21-43-х годин.

Тести з використанням радіоактивно поміченого варфарину продемонстрували, що в сечі спостерігається більше 92% спожитого всередину ліки. Лише мала частина речовини екскретується немодифікованою; виведення в основному здійснюється у формі продуктів розпаду.

[21], [22], [23], [24]

Спосіб застосування та дози

Ліки вживають одноразово за день в однаковий час доби. Тривалість терапії призначає лікар, з урахуванням показників МНО. Лицям, які раніше не приймали ліки, призначають початкову денну дозу розміром 5 мг в перші 4 доби. З 5-го дня лікування переходить на прийом дозування 2,5-7,5 мг за день (більш точна цифра залежить від стану хворого і його показників).

У людей, раніше вживали Варфарин, необхідна початкова доза дорівнює розміру дворазовою підтримуючої дози (в такому форматі ліки вживають 2 діб, після чого лікування триває з вищевказаної підтримуючої дозуванням). З 5-го дня терапії дозування регулюються з урахуванням значень МНО.

Початкова дитяча доза прийому за день становить 0,1-0,2 мг / кг з урахуванням печінкової функції. Розмір підтримуючої дозування підбирається відповідно до рівня МНО.

Літніх людей потрібно лікувати під ретельним наглядом лікаря (тому як у них висока ймовірність появи побічних дій).

Під час терапії осіб, які страждають функціональними печінковими розладами, потрібно постійно відстежувати значення МНО.

[35], [36]

Використання варфарин під час вагітності

Вагітним заборонено використовувати Варфарин. Активний компонент може проходити крізь плаценту і провокувати у плода розвиток кровотеч. Є відомості про розлади в розвитку, а також про вроджені вади у дітей, чиї матері вживали ліки при вагітності. Потрібно ретельно зважити ризик використання ЛЗ у жінок, що знаходяться в репродуктивному віці. Потрібно попереджати їх про необхідність застосовувати ефективні контрацептивні засоби.

Є дані про проникнення речовини всередину материнського молока, але ці кількості дуже малі і тому часто не роблять впливу на кровосвёртиваніе у немовлят. Хоча в разі застосування Варфарина при лактації потрібно виявляти показник MHO у дитини. При прийомі ЛЗ в великих дозах слід відмовитися від грудного вигодовування.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• непереносимість складових елементів лікарського засобу;
• наявність кровотечі в гострій формі;
• підвищений рівень артеріального тиску в важкого ступеня;
• мозковий крововилив;
• наявність тромбоцитопенії;
• печінкові або ниркові патології;
• високий ризик розвитку кровотеч (крововилив в мозок, виразкова хвороба шлунка або 12тіперстной кишки, ендокардит бактеріального типу і важкі поранення).

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Побічна дія варфарин

В результаті використання ліки можуть виникати такі побічні реакції: 

• поява кровоточивості і крововиливів;
• розвиток анемії або еозинофілії;
• збільшення активності печінкових елементів, біль у животі з блювотою, проносом і нудотою;
• висипання, васкуліти, шкірний некроз і свербіж, а крім того алопеція і екзема;
• розвиток сечокам'яної хвороби або нефриту.

[32], [33], [34]

Передозування

Через передозування може розвиватися мікрогематурія або кровоточивість ясен.

При порушеннях легкого ступеня достатньо буде знизити дозування ЛЗ або скасувати його на невеликий проміжок часу. У разі розвитку важких кровотеч потрібне введення в / в методом вітаміну типу К і факторів кровосвертиваемості.

[37], [38], [39], [40], [41], [42]

Взаємодія з іншими препаратами

Безліч ліків можуть вступати у взаємодію з речовиною варфарин (серед таких саліцилати і антибіотики з великим діапазоном активності, а крім того клофибрат з фенітоїном, а також НПЗЗ і пероральні гіпоглікемічні ЛС).

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Умови зберігання

Варфарин потрібно утримувати в стандартних умовах, при показниках температури не вище 25 ° С.

[49], [50]

Термін придатності

Варфарин може використовуватися в період 5-ти років з дати виготовлення лікарського засобу.

[51], [52], [53], [54]