Веро-флударабин

Веро-флударабин - це антинеопластичну ліки, що є структурним пуріновим аналогом. У складі медикаменту міститься фосфат флударабина. Це має фторированную форму нуклеотідний аналог антивірусного речовини відарабін (елемент 9-β-D- ара-А), що володіє відносною резистентністю щодо дезаминирования компонента ADA.

Всередині людського організму активний елемент ЛЗ на високій швидкості дефосфорилюється з утворенням 2-фтор-ара-А, що поглинається клітинами. Далі він внутрішньоклітинно фосфорилюється під дією дезоксицитидинкіназою щодо володіє активністю 3-фосфату (елемента 2-фтор-ара-АТФ).

Показання до застосування Веро-флударабин

Застосовується при має В-клітинну форму лимфолейкозе в хронічній стадії, а також при НХЛ з низьким рівнем злоякісності.

Форма випуску

Випуск компонента проводиться в формі ін'єкційного порошку для внутрішньовенних уколів. Ліофілізат містить 50 мг чинного елемента і реалізується всередині скляних флакончиків.

[1], [2]

Фармакодинаміка

Даний метаболічний компонент уповільнює ДНК-полімерази з рибонуклеотидредуктазу, а крім цього α-, δ- з ε-ДНК-прімазой, а також ДНК-лігази, що в результаті призводить до уповільнення зв'язування ДНК. Разом з цим здійснюється часткове уповільнення РНК-полімерази 2, а також, в результаті цього, зниження протеїнового зв'язування.

Немає підтвердженої інформації щодо чіткого взаємозв'язку між фармакокінетичними параметрами 2-фтор-ара-А, а також результативністю онкологічної терапії. Але зміна показників гематокриту і поява нейтропенії підтверджують дозозависимое пригнічення гемопоезу в зв'язку з цитотоксичними властивостями фосфату флударабина.

[3], [4], [5], [6]

Фармакокінетика

Флударабін - це пролекарство водорозчинного характеру (2-фтор-ара-А), яке на високій швидкості дефосфорилюється всередині людського організму, трансформуючись в нуклеозид (2-фтор-ара-А). Внутріплазменное зв'язування з білком досить слабке.

При 1-разової інфузії елемента 2-фтор-ара-АМФ в порції 25 мг / м ² лицям з ХЛЛ протягом півгодини, плазмові Cmax показники 2F-ара-А дорівнюють 3,5-3,7 мкм до кінця процедури інфузії. Відповідні значення 2-фтор-ара-А після 5-ої порції помірно акумулюють; середні показники Cmax до кінця інфузії дорівнюють 4,4-4,8 мкм. При терапії по 5-добовому режиму низькі плазмові значення 2-фтор-ара-А підвищуються приблизно вдвічі. Кумуляції 2Ф-ара-А після декількох лікувальних курсів не розвивається.

Постмаксимальні показники зменшуються в період 3-х фармакокінетичних етапів з початковим терміном напіврозпаду, рівним приблизно 5-ти хвилинах. Проміжний термін напіввиведення - приблизно 1-2 години; кінцевий - приблизно 20 годин.

Екскреція 2-фтор-ара-А реалізується в основному через нирки. Із сечею виводиться 40-60% застосованої через в / в ін'єкцію порції.

У людей з ослабленою роботою нирок показник системного кліренсу знижений, через що дозування ЛЗ потрібно зменшувати.

Компонент 2-фтор-ара-А активно переміщається всередину лейкемических клітин, піддаючись там рефосфорілірованію в монофосфат, а далі - в 2- і 3-фосфат. Останній виступає основним внутрішньоклітинним метаболічним елементом (він єдиний має цитотоксическим впливом).

Значення Cmax 2-фтор-ара-АТФ всередині змінених лімфоцитів людей з ХЛЛ в середньому відзначаються після закінчення 4-х годин і характеризуються істотною персональної варіабельністю. Показники 2-фтор-ара-АТФ всередині лейкозних клітин на постійній основі істотно перевищують плазмовий рівень Cmax компонента 2-фтор-ара-А, з чого можна зробити висновок про специфічність відбувається акумуляції.

Екскреція 2-фтор-ара-АТФ з місць клітин-мішеней реалізується із середнім терміном напіврозпаду, рівним 15-ти і 23-м годинах.

[7], [8]

Спосіб застосування та дози

Медикамент застосовують через крапельницю внутрішньовенно - протягом півгодини. Терапію виконують під контролем досвідченого і кваліфікованого медика, раніше проводив протипухлинну лікування.

Потрібно застосовувати по 25 мг / м ²  ліки - щодня протягом 5-ти діб; проводити такі курси потрібно з 28-добовими інтервалами. Ліофілізат з флакончиків розводять в ін'єкційної воді (2 мл). У кожному 1 мл отриманої рідини міститься 25 мг компонента фосфат флударабина.

Необхідну порцію (її розраховують з урахуванням розмірів тілесної поверхні людини) набирають всередину шприца. При болюсних уколах цю лікарську порцію розчиняють в 0,9% -ному NaCl (10 мл). Щоб виконати інфузію, набрану в шприц дозування слід розвести в 0,1 л вищевказаного розчину.

Тривалість терапевтичного циклу визначається результативністю лікування і розвитком толерантності щодо Веро-Флударабіну.

Лицям з ХЛЛ потрібно застосовувати ліки, поки не буде отримана максимальна реакція (часткова або повноцінна ремісія відзначається після 6-ти курсів). Після цього застосування ЛЗ скасовують.

Людям з НХЛ з низьким рівнем злоякісності потрібно продовжувати терапію до одержання максимальної реакції (часткова або повноцінна ремісія). Коли необхідний ефект буде отриманий, розглядається варіант доцільності виконання ще 2-х курсів консолідованого лікування. При клінічних випробуваннях лиць з вказаною вище патологією велика частина пройшла максимум 8 лікувальних курсів.

Хворим з розладами роботи нирок потрібно коригувати дозування ЛЗ. При рівні КК в діапазоні 30-70 мл за хвилину порцію знижують до 50%. Щоб оцінити показники токсичності, слід виконувати ретельний гематологічний контроль.

Не можна призначати Веро-Флударабін при значеннях КК нижче 30-ти мл за хвилину.

[11], [12]

Використання Веро-флударабин під час вагітності

При вагітності, а також грудному вигодовуванні медикамент не призначається.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• сильна індивідуальна чутливість щодо медикаменту і його складових елементів;
• розлад роботи нирок (значення КК нижче 30-ти мл за хвилину);
• анемія гемолітичного характеру в декомпенсированной фазі.

[9]

Побічна дія Веро-флударабин

Серед основних побічних ознак:

• ушкодження кровотворних органів: тромбоціто- або нейтропенія, а також анемія. Кількість нейтрофілів максимально зменшується в середньому на 13 добу (в межах 3-25-го дня) з моменту початку терапії, а тромбоцитів - на 16 добу (в діапазоні 2-32-го дня). При цьому миелосупрессия може мати високу інтенсивність і кумулятивну форму. Зменшення числа Т-лімфоцитів, що відзначається в разі тривалого використання флударабіну, може підвищувати ймовірність появи опортуністичних заражень, серед яких країни, що розвиваються через реактивації приховані вірусні ушкодження(наприклад, мультифокальна форма лейкоенцефалопатії, що має прогресуючий характер);
• розлади обмінних процесів: через лізису новоутворення можлива поява гиперфосфатемии, -каліеміі або -урікеміі, а крім того гипокальциемии, ацидозу метаболічного характеру, кристалурії уратного типу, гематурії і розладів роботи нирок. Першим симптомом лізису новоутворення вважається гематурія і поява гострого болю;
• ушкодження функції ПНС і центральної нервової системи: поліневропатія. Зрідка відзначається збудження або кома, а крім того сплутаність свідомості і епілептоформні напади;
• проблеми з роботою органів чуття: розвиток невриту, що вражає зоровий нерв, зорових розладів або нейропатії, а також сліпоти;
• зараження респіраторної системи: поява пневмонії. Зрідка спостерігається пневмоніт, легенева інфільтрація або легеневий фіброз, на тлі якого виникає кашель і задишка;
• порушення травної діяльності: анорексія, стоматит, нудота, пронос або блювота. Зрідка при тромбоцитопенії з'являються кровотечі в області шлунково-кишкового тракту, а також підвищується активність ензимів поджелудочного і печінки;
• розлади функції ССС: зрідка спостерігаються аритмії або недостатність ССС;
• проблеми з роботою урогенітального тракту: зрідка виникає цистит геморагічного характеру;
• ушкодження підшкірних тканин з епідермісом: висипання. Зрідка з'являється ТЕН або ССД;
• аутоімунні прояви: незалежно від присутності або відсутності в анамнезі аутоімунних процесів, а крім цього даних тесту Кумбса, є повідомлення про появу загрози для життя, а в окремих випадках і про розвиток смертельно небезпечних аутоімунних ознак (аутоімунні різновиди тромбоцитопенії або анемії гемолітичного характеру, пухирчатка, пурпура тромбоцитопенічного характеру і синдром Еванса) при терапії флударабіном або ж після її завершення;
• інші симптоми: озноб, нездужання, гарячковий стан і сильна стомлюваність, зараження, слабкість, а також периферичні набряклості (є типовими ознаками).

[10]

Передозування

При введенні дуже високих порцій Веро-Флударабіну відбувається невиліковне ушкодження ЦНС, що приводить до сліпоти і коматозного стану. Також спостерігається тромбоціто- і нейтропенія в важкого ступеня.

Антидот відсутній. Потрібно скасувати застосування ЛЗ і виконувати симптоматичні процедури.

Взаємодія з іншими препаратами

Використання флударабіну в комбінації з речовиною пентостатином при терапії ХЛЛ рефрактерного характеру часто викликає смерть (тому що таке сполучення має високу ступінь токсичності щодо легких). Через це призначати дані ліки разом заборонено.

Медикаментозна результативність флударабина може послаблюватися при введенні дипиридамола або інших інгібіторів аденозинові захоплення.

Внутрішньовенну рідина Веро-Флударабіну заборонено змішувати з іншими медикаментами.

[13], [14], [15], [16], [17]

Умови зберігання

Веро-Флударабін необхідно зберігати в темному, закритому від дітей і проникнення вологи місці. Температурні значення - в межах позначки 25 ° С.

[18], [19], [20], [21], [22]

Термін придатності

Веро-Флударабін дозволяється застосовувати протягом 2-річного періоду з моменту виробництва медикаменту.

[23], [24]

Застосування для дітей

Безпека і лікарська ефективність флударабіну в педіатрії не досліджувалася.

[25], [26], [27], [28]

Аналоги

Аналогами ліки є речовини Дарбінес, Флутотера, Флідарін з Флударабелом, Флугарда і Флударабін з Флудара.

[29], [30]