Малярія

Малярія (англ. Malaria; франц. Paludisme) - гостра антропонозная трансмісивна протозойная хвороба з трансмісивним механізмом зараження, характеризується характеризується вираженими симптомами інтоксикації, циклічним перебігом з чергуванням нападів лихоманки і періодів апірексіі, збільшенням селезінки і печінки, розвитком гемолітичної анемії при проградієнтного перебігу, рецидивами хвороби.

[1], [2], [3]

Епідеміологія

Джерелом збудника інфекції виступає хвора людина або паразитоносіїв, в крові якого містяться гаметоцити. Малярія - трансмісивна інфекція, що передається через укус комара. Гаметоцити P. Vivax, P. Ovale і P. Malariae виявляються в крові в перші дні хвороби; їх кількість зростає після декількох циклів еритроцитарної шизогонії. При зараженні P. Falciparum людина стає джерелом інфекції через 10-12 днів після початку паразитемии і може їм залишатися протягом 2 місяців і більше.

При малярії можливі різні механізми передачі інфекції:

Трансмісивний механізм передачі (при укусі комара)

Цей механізм є основним, що забезпечує існування плазмодіїв як біологічного виду. Джерело інфекції - людина (хворий малярією або паразитоносіїв), в крові якого є зрілі гаметоцити (чоловічі та жіночі статеві клітини паразита). Переносники малярії - тільки жіночі особини комарів роду Anopheles.

У шлунку комара, куди разом з кров'ю потрапляють чоловічі і жіночі гаметоцити, що знаходяться всередині еритроцитів, відбуваються їх подальше дозрівання (після лізису еритроцитів), злиття і багаторазове розподіл з утворенням спорозоїтів, які накопичуються в слинних залозах комара. Безстатеві форми паразита (трофозоїти, шизонти), потрапивши в шлунок комара, гинуть.

Таким чином, в організмі людини відбувається безстатевий шлях розвитку паразитів (шизогонія) з утворенням і накопиченням гаметоцитов, а в організмі комара - статевий (спорогония), злиття чоловічих і жіночих гаметоцитов з подальшим їх розвитком і утворенням спорозоїтів.

[4], [5], [6], [7], [8], [9],

Вертикальний механізм передачі передачі

Вертикальний механізм передачі (від матері - плоду) або від матері - новонародженому (в процесі пологів - парентеральний механізм). При вертикальній передачі плід рідко заражається через плаценту. Найчастіше зараження відбувається під час пологів при попаданні в кровотік новонародженого деякої кількості материнської крові, в еритроцитах якої знаходяться безстатеві форми паразита.

Парентеральний механізм передачі

Парентеральний механізм зараження призводить до розвитку так званої шізонтная малярії. Реалізується при гемотрансфузіях або рідше при порушеннях асептики при ін'єкціях (наприклад, серед наркоманів, що використовують один шприц). У разі зараження при переливанні крові джерелом інфекції є донор-паразитоносіїв, часто з сублатентной паразітеміей (кількість паразитів нижче п'яти в одному мкл крові). Тому в ендемічних з малярії регіонах світу для контролю донорської крові необхідно використовувати поряд з паразитологічними методами (визначення паразита в препаратах товстої краплі і мазках крові) і серологічні (імунологічні) методи лабораторної діагностики малярії (РНІФ, ІФА та ін.). З огляду на те, що при парентеральному зараженні зазвичай вводиться трохи паразитів (особливо при ін'єкціях), інкубаційний період може бути подовжений до 3-х місяців (при масивному зараженні інкубаційний період, навпаки, може бути і дуже коротким - кілька днів), що важливо знати при діагностиці малярії у хворих, які перенесли оперативне лікування, наркоманів.

Умови розповсюдження малярії

Для поширення малярії в певному регіоні (країні, краї, області) необхідні наступні умови:

1. Джерело інфекції (хвора на малярію або паразитоносіїв).
2. Наявність ефективного переносника (комарі роду Anopheles). Сприйнятливість до малярійних паразитів - головне якість конкретного виду комарів з роду Anopheles. Чисельність комарів роду Anopheles серед популяцій інших видів не настільки висока, як немалярійних комарів, і вони рідко серйозно турбують своїми укусами. Однак і нечисленні види за інших сприятливих обставин (близькість місць виплоду комарів до оселі людей) можуть грати досить серйозну роль. Більше 70 видів комарів роду Anopheles (серед більш 200 відомих видів) можуть служити ефективними переносниками малярії.
3. Сприятливі кліматичні умови: середньодобова температура повітря вище 16 ° С і наявність місць для виплоду комарів: водойми, резервуари для води, іригаційні споруди і ін. Мінімальна середньодобова температура повітря, необхідна для розвитку в організмі комара Pl. Vivax, - 16 ° С, для Pl. Falciparum - 18 ° С, при більш низькій температурі спорогония не відбувається. Тривалість спорогоніі тим менше, чим вище температура (до певного рівня, так як середньодобова температура 30 ° С і вище несприятлива для спорогоніі). При оптимальній середньодобовій температурі (25-26 ° С) спорогония у Pl. Vivax займає 8-9 днів, у Pl. Falciparum - 10-11 днів.

Весь ареал поширення малярії на земній кулі (між 45 ° с. Ш. І 40 ° ю. Ш. До 64 ° с. Ш. І 45 ° ю. Ш. В різні роки) займає малярія-vivax. Ареали малярії-falciparum і малярії-malariае дещо менше внаслідок необхідної більш високої температури для ефективної спорогоніі; ареал малярії-ovale розташовується в двох, не пов'язаних територіально між собою, регіонах: тропічній Африці і держав західної частини Тихого океану (Індонезія, В'єтнам, Філіппіни, Нова Гвінея та ін.). У гірських країнах вогнища малярії можуть сформуватися до висот 1000 м в зоні помірного клімату і до 1500-2500 м в зоні субтропіків і тропіків, причому на великих висотах (1000-1500 м і вище) зустрічаються вогнища тільки малярії-vivax.

Малярія відрізняється вираженою сезонністю. В умовах помірного і субтропічного клімату малярійний сезон ділиться на періоди: ефективної заражуваність комарів, передачі інфекції і масових проявів захворювання. Початок періоду ефективної заражуваність комарів (при наявності джерела інфекції - хворих, паразитоносіїв) збігається з моментом сталого підвищення середньодобової температури до 16 ° С. Початок періоду передачі пов'язано із завершенням спорогоніі в організмі комара, що залежить від конкретних середньодобових температур даного року. У Московському регіоні період передачі малярії-vivax може досягати 1,5-2 місяців і більше, до перших осінніх заморозків. Межі періоду масових проявів менш визначені. В осередках, де передається тільки триденна малярія, масова захворюваність може починатися задовго до початку періоду передачі. Спостерігаються випадки являють собою первинні прояви малярії-vivax з тривалою інкубацією (3-10 міс) за рахунок зараження в минулому сезоні і збереження в печінці гіпнозоїти (без первинних проявів з короткою інкубацією), а також віддалені екзоерітроцитарній рецидиви (після серії нападів малярії з короткою инкубацией в минулому сезоні, без адекватної протирецидивної терапії).

Сприйнятливість до малярії загальна. Результат зараження після потрапляння збудника в кровотік і клінічний перебіг хвороби визначаються індивідуальним імунологічних статусом, активністю факторів неспецифічної вродженої резистентності, напруженістю постинфекционного імунітету, а для новонароджених - рівнем специфічних антитіл класу G, отриманих від матері. Виняток становлять корінні жителі Західної Африки і Нової Гвінеї, в більшості своїй несприйнятливі до зараження Pl. Vivax, що пов'язано з генетично детермінованим відсутністю у них еритроцитарних ізоантігенов групи Даффі, що виконують функцію рецепторів для мерозоитов PI. Vivax. Відповідно, в цьому регіоні значно рідше, ніж в інших регіонах тропічної Африки, спостерігаються випадки зараження малярією-vivax.

Відносну стійкість до зараження всіма видами плазмодіїв володіють люди, які є носіями аномального гемоглобіну (таласемія, серповидно-клітинна анемія, носійство гемоглобіну Е, С та ін.), З порушеннями будови цитоскелету еритроцитів (спадковий сфероцитоз, південно-східний овалоцитоз, спадковий елліптоцітоз) або мають дефіцит ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів. У разі зараження малярією вони хворіють легко, чисельність паразитів в крові зберігається на порівняно низькому рівні, випадки злоякісного перебігу (церебральної форми малярії-falciparum) практично відсутні. З іншого боку, у людей з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази виникає ризик розвитку гострого гемолізу при використанні ряду протималярійних препаратів (примахин, хінін та ін.). Механізми природної стійкості до різних видів малярії багато в чому ще не ясні і продовжують вивчатися.

Також певною стійкістю до зараження всіма формами малярії мають новонароджені. Це обумовлено:

1. наявністю пасивного імунітету за рахунок антитіл класу G, одержуваних новонародженим від гіперімунною матері (в осередках з високим рівнем захворюваності на малярію);
2. підтриманням специфічного імунітету після народження за рахунок антитіл класу А, одержуваних новонародженим з грудним молоком;
3. наявністю у новонародженого фетального гемоглобіну, малопридатні для харчування малярійного паразита.

Після перших трьох-шести місяців життя у новонароджених значно зростає ризик розвитку важких, злоякісних форм малярії-falciparum (зміна еритроцитів, що містять фетальний гемоглобін, на еритроцити, що містять нормальний гемоглобін; переклад на змішане харчування - надходження в їжу параамінобензойноїкислоти, необхідної для розвитку паразита , яка відсутня в материнському молоці).

[10], [11], [12], [13]

Імунітет при малярії

Імунітет при малярії нестерильний, видо- і штаммоспеціфічний, нестійкий і нетривалий. Для підтримки захисного рівня антитіл необхідна постійна стимуляція у вигляді повторних заражень малярією. Імунітет до Pl. Malariae і Pl. Vivax встановлюється раніше і підтримується довше, ніж до Pl. Falciparum. Протималярійний імунітет включає клітинний і гуморальний відповіді. Початком імунних процесів, які стимулюють синтез антитіл, є фагоцітірованія малярійних паразитів макрофагами. Це проявляється гіперплазією гістіофагоцітарной системи селезінки, печінки, кісткового мозку.

Поширеність малярії

З чотирьох видів збудників малярії людини найбільш поширений в світі P. Vivax. У субтропіках і тропіках в генофонді популяції P. Vivax переважають спорозоїти. Що викликають хворобу після короткої інкубації (10-21 день). На Африканському континенті P. Vivax постійно виявляють в країнах Східної Африки у арабів, індійців, ефіопів, європейців. У країнах Західної Африки, заселеної переважно представниками негроїдної раси, P. Vivax не зустрічається, що пояснюють генетично обумовленої вродженої несприйнятністю африканських негрів до P. Vivax [на еритроцитах відсутній рецептор для мерозоитов P. Vivax - ізоантигени Даффі (Fy ^d або Fy ^b )] . Ареал P. Ovale невеликий і складається з двох частин. Основна, африканська частина займає тропічну Африку від Гамбії на півночі до Конго на півдні континенту. Друга частина ареалу - країни Західної частини Тихого океану і Південно-Східної Азії. Географічний ареал тропічної малярії досягає 40 ° північної широти і 20 ° південної широти P. Falciparum обумовлює до 50% захворюваності на малярію в світі. Чотириденний малярію в даний час зустрічають у Африці, деяких районах Центральної і Південної Америки, країнах Карибського басейну. Південно-Східної Азії.

Більшість людей сприйнятливі до малярії. Виняток становлять корінні жителі Західної Африки. Для гіперендемічних вогнищ тропічної Африки, де переважає P. Falciparum, характерна відносно стабільна імунна структура корінного населення:

• діти у віці до 6 місяців не хворіють завдяки пасивному імунітету, отриманого від матері:
• більшість дітей у віці 6-24 міс вражені P. Falciparum; пасивний імунітет згас, активний ще не розвинений; в цій групі спостерігають найвищу смертність від малярії:
• у дітей старше 2 років P. Falciparum виявляють рідше, протягом малярії пом'якшено в результаті набутого імунітету, з віком інтенсивність паразитемии зменшується:
• у дорослих P. Falciparum виявляють рідко внаслідок високої напруженості імунітету, при інфікуванні клінічні прояви відсутні.

Легко переносять тропічну малярію також носії аномального гемоглобіну S (серповидно-клітинна анемія) і лиця з деякими іншими генетично зумовленими аномаліями гемоглобіну і ферментів еритроцитів (дефіцит Г-6-ФДГ).

Історія вивчення малярії

Вивчення малярії (однієї з найдавніших хвороб людини) невідривно пов'язане з самою історією розвитку людської цивілізації. Передбачається, що малярія стала поширюватися на Землі (з Африканського регіону Середземномор'я) близько 10 000 років тому в зв'язку з інтенсивним розвитком землеробства, торгівлі, освоєнням нових земель. У старовинних єгипетських папірусах, китайської древньої літератури і канонах ( «Charaka» і «Sushrutha») класичної староіндійської медицини ( «Ayurveda») збереглися до нашого часу опису клініки і епідемій малярії; вже тоді висловлювалися припущення про можливий зв'язок розвитку хвороби з укусами комарів. Пізніше (5-6 ст. До н. Е.) Стародавні лікарі Греції: Гіппократ, Герадота, Емпедокл докладно описали клініку малярії. Гіппократу належить заслуга у виділенні малярії з групи гарячкових захворювань: він запропонував виділяти 3 форми хвороби: «quotidian» (щоденні напади), «tertian» (напади через день) і «quartan» (напади через 2 дня).

Початок ери наукових відкриттів у вивченні малярії пов'язано з 1640 року, коли вперше іспанським лікарем-конкістадором Хуаном дель Вего (Ніап del Vego) для лікування хворих на малярію був використаний настій кори хінного дерева, раніше використовувався індіанцями Перу і Еквадору як протигарячковий засіб. Заслуга в назві хвороби «малярія» (італ. «Mal aria» - погане повітря) належить італійцеві Lancisi (1717), який пов'язував зараження людей малярією через «отруйні» випаровування з боліт. У 1880 р французький лікар A. Laveran, працюючи в Алжирі, докладно описав морфологію збудника малярії. У 1897 р англійським військовим лікарем Рональдом Россом (Ronald Ross) в Індії був встановлений трансмісивний механізм передачі малярії.

В даний час малярія є однією з найсерйозніших проблем охорони здоров'я для понад 100 країн Африки, Азії і Південної Америки, близько половини населення Землі живуть в умовах ризику зараження малярією. Практично у всіх країнах Європи і Північної Америки щорічно реєструють сотні завезених випадків малярії серед людей, які прибули з регіонів, де вона поширена, зростає число випадків так званої аеропортної малярії. За даними ВООЗ, щорічно в світі захворює малярією 200-250 млн осіб, не менше 80% всіх випадків малярії реєструють в країнах Африки, розташованих на південь від Сахари. Щороку від малярії помирає від 1 до 2 млн чоловік, в основному дітей у віці до 5 років. Соціальні та економічні втрати тільки в Африці оцінюють в 2 мільярди доларів США в рік. З 1998 р під егідою ВООЗ, Всесвітнього банку, ЮНІСЕФ реалізується науково-практична програма (Roll Back Malaria Initiative) no контролю за малярією (в основному в країнах, що розвиваються світу). Час дії програми розраховано до 2010-2015 рр. Активно ведуться розробки по створенню ефективної протималярійної вакцини, проте для цього буде потрібно як мінімум ще 10-15 років. Пошук, розробка та вдосконалення препаратів для лікування малярії є одним із пріоритетних програм ВООЗ, різних фармацевтичних компаній, науково-дослідних інститутів у всьому світі. В останні роки в Росії в результаті зростання міграційних процесів, інтенсивного розвитку міжнародного туризму відзначено збільшення завезених випадків малярії.

Причини малярії

Назва хвороби «малярія» фактично узагальнює чотири окремих протозойних захворювання, обумовлених відповідно чотирма видами збудників.

Причина малярії - паразити, яких відносять до типу Protozoa, класу Sporozoa, сімейству Plasmodiidae, роду Plasmodium. У людини паразитує чотири види збудника: P. Vivax викликає триденну, P. Malariae - чотириденний, P. Falciparum - тропічну малярію; P. Ovale служить причиною триденної овалі-малярії.

Збудники малярії

Збудник	Форма малярії (відповідно до МКБ-10)
Плазмодій (Laverania) falciparum	Малярія, спричинена Plasmodium falciparum (малярія-falciparum)
Плазмодій (плазмодій) vivax	Малярія, спричинена Plasmodium vivax (малярія-vivax)
Плазмодій (Плазмодій) Овеля	Малярія, спричинена Plasmodium ovale (малярія-ovale)
Плазмодій (плазмодій) малярії	Малярія, спричинена Plasmodium malariae (малярія-malariae)

У більшості вітчизняних видань (підручників, посібників, довідників) зберігаються колишні назви форм малярії: тропічна малярія (малярія-falciparum), триденна малярія (малярія-vivax), овалі-малярія (малярія-ovale) і чотириденна малярія (малярія-malariae).

Кожній з чотирьох форм малярії характерні свої клінічні, патогенетичні та епідеміологічні особливості. Найважливіше місце займає малярія-falciparum, складова 80-90% від усіх випадків малярії в світі, збудник якої відноситься до особливого підроду (Laverania). Тільки малярія-falciparum може протікати злоякісно, приводячи до летального результату.

Збудники малярії в процесі життєдіяльності проходять наступний цикл розвитку зі зміною господарів:

• безстатеве розвиток (шизогонія) протікає в організмі проміжного господаря - людини;
• статевий розвиток (спорогония) проходить в організмі остаточного господаря - самки комара роду Anopheles.

В організм людини спорозоїти потрапляють при укусі зараженим малярійних комаром. Після проникнення в кров спорозоїти через 15-45 хв впроваджуються в гепатоцити з синусоїдальних судин печінки і починають екзоерітроцитарній цикл (тканинна шизогонія). Вибірковість та швидкість інвазії обумовлені наявністю на мембранах гепатоцитів специфічних рецепторів. Паразити збільшуються, багаторазово діляться і утворюють безліч дрібних одноядерних утворень - мерозоитов. Мінімальна тривалість екзоерітроцитарній циклу становить 5-7 діб у P. Falciparum, 6-8 добу у P. Vivax, 9 діб у P. Ovale і 14-16 добу у P. Malariae. Потім мерозоїти виходять з гепатоцитів в кров і впроваджуються в еритроцити, де відбувається еритроцитарна шизогонія. Для триденної і овалі-малярії характерний особливий тип екзоерітроцитарній розвитку: все паразити або їх частину здатні тривалий час (7-14 місяців і більше) перебувати в гепатоцитах в «пасивному» стані (гіпнозоїти), і тільки після закінчення цього періоду вони починають перетворюватися в мерозоїти, здатні заражати еритроцити. Таким чином, це обумовлює можливість тривалої інкубації і виникнення віддалених рецидивів аж до 3 років.

Еритроцитарної шизогонію супроводжують циклічний розвиток і множинне розподіл паразитів, при цьому малярійні плазмодії проходять наступні стадії: юний трофозоіт (має форму кільця); розвивається трофозоіт; зрілий трофозоіт (має велике ядро): розвивається шизонт; зрілий шизонт. Після завершення процесу шізогоніі еритроцит руйнується. Вільні мерозоїти активно проникають в нові еритроцити, але більша їх частина гине від впливу захисних імунних механізмів господаря. Тривалість еритроцитарної шизогонії становить у P. Vivax, P. Ovale, P. Falciparum 48 год, а у P. Malariae 72 ч. Під час еритроцитарного циклу частина мерозоїтів перетворюється в статеві форми - жіночі (макрогаметоціти) або чоловічі (мікрогаметоцити).

Гаметоцити потрапляють в організм комара-переносника, коли він харчується кров'ю хворого малярією чи паразітоносітеля. Містить зрілі гаметоцити. У шлунку комара через 9-12 хв чоловічий гаметоціт викидає вісім тонких рухливих джгутів. Вільні джгути (мікрогамети) проникають в жіночу клітку (макрогамета); після злиття ядер утворюється зигота - кругла запліднена клітина. Далі послідовно розвиваються оокінету, ооцисти зі спорозоитами, їх дозрівання проходить в слинних залозах комара. При оптимальній температурі повітря навколишнього середовища (25 ° С) спорогония триває 10 днів у P. Vivax. 12 днів у P. Falciparum. 16 днів у P. Malariae і P. Ovale; при температурі повітря нижче 15 ° С спорозоїти не розвиваються.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Патогенез

Всі симптоми малярії обумовлені еритроцитарної шизогонії - зростанням і розмноженням в крові безстатевих еритроцитарних форм паразита. Тканинна шизогонія клінічно не проявляється.

Малярійний напад пов'язаний із завершенням еритроцитарної шизогонії, масовим розпадом еритроцитів і попаданням в кров великої кількості мерозоїтів, продуктів метаболізму паразитів, що володіють пірогенним і токсичними властивостями, які провокують розвиток пропасниці. З огляду на ціклцічності еритроцитарної шизогонії гарячкові напади повторюються кожні 48 год при триденної, овале- і тропічної малярії і через 72 год при чотириденної. В організм людини при зараженні потрапляє гетерогенна популяція малярійних паразитів, і шизогония в початковому періоді протікає асинхронно, через це тип лихоманки може бути неправильним. У міру формування імунних реакцій здатність до паразитування в еритроцитах зберігається у одній головній генерації плазмодіїв, що визначає властивий даному виду ритм лихоманки. Тільки при тропічній малярії може бути кілька (2-3) основних генерацій плазмодіїв, тому лихоманка частіше носить неправильний характер.

Анемія, характерна для малярії, - наслідок руйнування еритроцитів знаходяться в них паразитами. Відомо, що P. Vivax і P. Ovale впроваджуються переважно в молоді еритроцити, P. Malariae - в зрілі. P. Falciparum інфікує еритроцити різного ступеня зрілості, що сприяє більш значному їх ураження і гемолизу, тому при тропічної малярії в генезі анемії гемоліз грає провідну роль. Додатковими факторами гемолізу еритроцитів виступають також аутоімунні механізми, які пошкоджують неінфіковані еритроцити. Розвиваючись у малярії гіперплазія ретикулоендотеліальних елементів селезінки пригнічує гемопоез, що підсилює анемію і тромбоцитопенію.

Збільшення печінки і селезінки спочатку обумовлено застійними явищами в органах, але незабаром в них відбувається лимфоидная і ретикулоендотеліальна гіперплазія. В результаті гемолізу еритроцитів, а також ураження гепатоцитів розвивається жовтяниця. Зменшення всмоктування вуглеводів і гальмування глюконеогенезу в печінці викликає гіпоглікемію. Активація анаеробного гліколізу призводить до накопичення лактату в крові, цереброспінальної рідини і виникнення лактат-ацидозу, що служить однією з причин важкого перебігу тропічної малярії.

При тропічній малярії змінюються властивості еритроцитів, внаслідок чого порушується мікроциркуляція (цітоадгезня, секвестрация, розетінг). Цітоадгезія - приклеювання уражених еритроцитів до ендотеліальних клітин, причина секвестрации в капілярах і посткапілярних венулах. Основну роль в цітоадгезіі відводять специфічним білкам-лигандам (їх експресія на поверхні еритроцитів індукується паразитом) і рецепторів, що знаходяться на зовнішній поверхні ендотеліальних клітин. Закупорка судин викликає ішемію уражених органів. На мембранах еритроцитів виникають протуберанці (кноби), які контактують з виростами у формі псевдоподий, що утворюються на ендотеліальних клітинах. Деякі різновиди P. Falciparum викликають прилипання здорових еритроцитів до інфікованим - в результаті утворюються «розетки». Еритроцити стають ригідними, що погіршує реологічні властивості крові і посилює порушення мікроциркуляції. Важливий фактор, що ушкоджує - гіпоксія, викликана недостатньою киснево-транспортної функцією заражених еритроцитів. Найменш стійка до гіпоксії тканину мозку, що сприяє розвитку церебральної малярії. Виникають порушення в згортання системі крові: при важкій тропічній малярії спостерігають ознаки ДВС-синдрому тромбоцитопенії і гіпофібриногенемії. Певну роль в патогенезі тропічної малярії відводять генералізованої неспецифічної запальної реакції. Ураження судин викликається в основному дією медіаторів запалення. Найбільш активні продукти перекисного окислення ліпідів і протеази, що виділяються гранулоцитами. У патогенезі важкої малярії значну увагу приділяють цитокинам, зокрема ФНП і ІЛ (ІЛ-2 та ІЛ-6). Найбільш характерні зміни при важкій тропічній малярії виникають в головному мозку, де спостерігають набряк, набухання речовини мозку, периваскулярні і перігангліонарние розростання нейроглії (гранульоми Дюрка). Капіляри блокуються інвазованими еритроцитами і паразитами; спостерігаються великі гемостазу. Розвивається периваскулярний набряк з геморагіями і вогнищевими некрозами. На підставі патологоанатомічної картини можна зробити висновок, що у випадках малярійної коми розвивається специфічний менінгоенцефаліт.

Малярійна інфекція здатна дезорганізувати імунну відповідь господаря, що запускає каскад імунопатологічних реакцій. Фіксація імуноглобулінів і комплементу на базальних мембранах клубочків викликає гостру нефропатию. Нефротичний синдром, що розвивається у хворих чотириденної малярією, відносять до імунокомплексний гломерулопатії.

Життєвий цикл всіх збудників малярії

Життєвий цикл всіх збудників малярії включає двох господарів: людини (шизогонія - безстатевий цикл розвитку) і комарів роду Anopheles (спорогония - статевий цикл розвитку).

Традиційно в циклі шізогоніі у всіх видів малярійних паразитів виділяють три стадії: екзоерітроцитарній шизогонію (ЕЕШ), еритроцитарної шизогонію (ЕШ) і гаметоцітогонію. Крім цього в життєвих циклах Pl. Vivax і Pl. Ovale виділяють окрему стадію - сплячку - внаслідок можливого впровадження в організм людини при укусі комара морфологічно неоднорідною групи спорозоїтів (тахіспорозоітов і брадіспорозоітов або тільки брадіспорозоітов). У цих випадках брадіспорозоіти (гіпнозоїти) тривало зберігаються в гепатоцитах в неактивному стані до початку ЕЕШ.

[20], [21], [22], [23], [24],

Екзоерітроцитарній шизогония

Впроваджені зі слиною комара в організм людини спорозоїти дуже швидко (протягом 15-30 хвилин) з кровотоком потрапляють в печінку, де активно проникають в гепатоцити, не пошкоджуючи їх. Спорозоїти Pl. Falciparum, Pl. Malariae і тахіспорозоіти Pl. Vivax і Pl. Ovale негайно починають ЕЕШ з утворенням великої кількості екзоерітроцитарній мерозоитов (до 40 000 з одного спорозоїта при малярії-falciparum). Гепатоцити руйнуються, і мерозоїти знову потрапляють в кровотік з наступним швидким (протягом 15-30 хвилин) впровадженням в еритроцити. Тривалість ЕЕШ при малярії-falciparum зазвичай становить 6 днів, при малярії-vivax - 8 днів, при малярії-ovafe - 9 днів, при малярії-malariae - 15 днів.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31],

Стадія сплячки

При малярії-vivax і малярії-ovale брадіспорозоіти, внедрившиеся в гепатоцити, перетворюються в неактивні форми - гіпнозоїти, які можуть залишатися без поділу протягом декількох місяців або навіть років до наступної реактивації (розподіл і утворення мерозоитов). Таким чином, з гіпнозоїти пов'язані характерні тільки для цих форм малярії тривала інкубація (до 3-10 місяців і більше) і розвиток віддалених екзоерітроцитарній рецидивів.

Еритроцитарна шизогонія

Після впровадження мерозоїтів в еритроцити малярійні паразити багаторазово (циклічно) послідовно проходять стадії: трофозоіти (харчується, одноядерна клітина), шизонти (ділиться многоядерная клітина) і морули (сформувалися паразити, що знаходяться всередині еритроцита). В подальшому, після руйнування еритроцитів, в плазму крові потрапляють мерозоїти. Найбільша кількість дочірніх мерозоитов утворюється при тропічній малярії - до 40 в одному еритроциті. Стадія ЕШ йде строго певний час: 48 годин при малярії-falciparum, малярії-vivaх, малярії-ovale і 72 години при малярії-malariae.

Особливості циклу еритроцитарної шизогонії і основні патогенетичні механізми розвитку важких і ускладнених форм малярії-falciparum:

• скупчення (секвестрація) інвазованих еритроцитів, що містять дорослі трофозоїти (зі стадії амебовідного трофозоіти), шизонтів в судинах внутрішніх органів, переважно головного мозку, а також нирок, печінки, кишечника, кісткового мозку, плаценти та ін .;
• формування так званих розеток, що складаються з інвазованих і неуражених еритроцитів;
• розвиток порушень мікроциркуляції, гіпоксії тканин, метаболічного ацидозу (значне накопичення молочної кислоти);
• активація МФС (переважно Th-1-імунну відповідь) з підвищеним синтезом а-фактора некрозу пухлини, у-інтерферону, інтерлейкіну-1 та інших цитокінів, що ушкоджують ендотелій судин і викликають адгезію еритроцитів до ендотелію кровоносних судин.

В останні роки розглядається особлива роль підвищеного синтезу оксиду азоту (NО) клітинами ендотелію судин головного мозку в розвитку церебральної форми малярії-falciparum.

Важливим патофизиологическим механізмом у розвитку важких форм малярії-falciparum, в порівнянні з іншими формами малярії, є гіпоглікемія, що посилює мікроциркуляторні і метаболічні порушення (метаболічний ацидоз) у хворих, особливо у дітей та вагітних. У розвитку гіпоглікемії при малярії-falciparum виділяють три основні чинники: зниження глюкогенеза в печінці, утилізація глюкози паразитами і стимуляція секреції інсуліну. У той же час гіпоглікемія може бути наслідком гіперінсулінемії, що розвивається після призначення хініну для купірування нападів малярії-falciparum.

Як наслідок тривалої персистенції паразита (без адекватної терапії) при малярії-malariae можливий розвиток нефротичного синдрому в результаті імунного механізму (відкладення імунних комплексів, що містять антигени паразита, на базальній мембрані ниркових клубочків).

Необхідно відзначити, що основні клінічні прояви всіх форм малярії (інтоксикація, збільшення печінки і селезінки, анемія) пов'язані саме зі стадією еритроцитарної шизогонії (багаторазове безстатеве розмноження паразитів в еритроцитах), і чим вищий вміст паразитів у хворого в 1 мкл крові, яке визначається при мікроскопії товстої краплі, тим зазвичай важче протікає малярія. Тому при лабораторній діагностиці малярії важливо не тільки встановити вид малярійного плазмодія, а й визначити рівень паразитемии. По максимальному рівню паразитемии форми малярії розподіляються в порядку убування: малярія-falciparum (до 100 тис. В мкл і більше), малярія-vivaх (до 20 тис. В мкл, рідше більше), малярія-ovale і малярія-malariae (до 10 -15 тис. В мкл). При малярії-falciparum, що протікає з високим рівнем паразитемии (100 тис. В мкл і вище), значно зростає ризик розвитку важких, фатальних ускладнень, що визначає тактику інтенсивної (парентеральної) протималярійної терапії.

Виникнення гарячкових нападів при малярії обумовлено гемолізом еритроцитів, виходом мерозоїтів в плазму, руйнуванням частини з них (інша частина мерозоїтів знову впроваджується в еритроцити), активацією МФС і підвищеним синтезом інтерлейкіну-1, -6, а-фактора некрозу пухлини та інших ендогенних пірогенів ( прозапальних цитокінів), що впливають на центр терморегуляції гіпоталамуса.

При наявності в крові однієї генерації плазмодіїв з перших днів хвороби виникають правильно чергуються пароксизми. Часто при малярії-falciparum і малярії-vivax (в гіперендемічних регіонах з інтенсивним передачею малярії) у неімунних осіб спостерігається ініціальна (початкова) лихоманка, пов'язана з розвитком в еритроцитах хворих відразу декількох генерацій збудників з різним за часом закінченням циклу розвитку, що призводить до нашаруванню нападів, згладжування періоду апірексіі, спотворення типового нападу.

У процесі розвитку хвороби, наростання чинників специфічного і неспецифічного захисту (до кінця 1-2-го тижня) частину генерацій гине, і залишається одна (дві) провідні генерації паразитів з розвитком типових пароксизмів через день (або кожен день).

Збільшення печінки і селезінки при всіх формах малярії пов'язано з їх значним кровонаповненням, набряком, гіперплазією МФС.

Малярія, як правило, завжди веде до гемолітичної гипохромной анемії, в патогенезі якої має значення ряд факторів:

• внутрішньосудинний гемоліз інфікованих еритроцитів;
• фагоцитоз клітинами ретикулоендотелію селезінки як інфікованих, так і неінфікованих еритроцитів;
• секвестрация (накопичення) еритроцитів, що містять зрілі паразити, в кістковому мозку, пригнічення кровотворення;
• імунний механізм (руйнування неуражених еритроцитів в результаті адсорбції імунних комплексів, що містять С-3 фракцію комплементу, на мембрані еритроцитів).

Стадія гаметоцітогоніі є як би відгалуженням від стадії ЕШ. Частина мерозоїтів (генетично детермінований процес) замість того, щоб після впровадження в еритроцит знову повторити безстатевий цикл розвитку, перетворюється в статеві форми - гаметоцити (чоловічі та жіночі).

Особливості стадії гаметоцітогоніі при малярія-falciparum:

• гаметоцити з'являються в периферичної крові не раніше 10-12 дня хвороби;
• гаметоцити, накопичуючись в перебіг хвороби, можуть тривалий час циркулювати в кровотоці (до 4-6 тижнів і більше).

При інших формах малярії (vivax, ovale, malariae) гаметоцити можуть визначатися в периферичної крові з перших днів хвороби і швидко (протягом декількох годин - днів) гинуть.

[32], [33], [34], [35], [36]

Симптоми малярії

З огляду на видові особливості малярійних паразитів і відповідні симптоми малярія виділяють чотири форми захворювання: триденна малярія (vivax-малярія, malaria tertiana), чотириденна малярія (malaria quartana), тропічна малярія (falciparum-малярія, malaria tropica), триденна овалі-малярія (ovale- malaria).

Перебіг первинної малярії включає початковий період захворювання, період розпалу хвороби і реконвалесценції. Без лікування або при неповноцінною етіотропної терапії малярія переходить в період рецидивного перебігу. Розрізняють рецидиви екзоерітроцитарній і еритроцитарні, за часом розвитку - ранні і пізні. Еритроцитарні рецидиви спостерігають при зараженні усіма видами плазмодіїв. Ранні виникають протягом 2 міс після первинних нападів; рецидиви, що розвиваються в більш пізні терміни, відносяться до пізніх. Без лікування або при неправильному лікуванні триденної і овалі-малярії настає «затишшя» тривалістю 6-11 міс зі зникненням паразитів з крові і клінічним благополуччям. За нею йдуть пізні рецидиви (обумовлені активацією гіпнозоїти в печінці), без лікування знову змінюються латентним періодом, після чого захворювання знову рецидивує.

P. Falciparum живуть в організмі людини (без лікування) до 1,5 років, P. Vivax і P. Ovale - до 3 років, P. Malariae - багато років, іноді довічно.

Форми

За рекомендацією ВООЗ малярія ділиться на неускладненій, важку і ускладнену. Злоякісні форми малярії і ускладнення характерні в основному для інфікування P. Falciparum. Хвороба, викликана P. Vivax, P. Ovale і P. Malariae, як правило, має доброякісний перебіг.

Триденна малярія

Інкубаційний період триденної малярії становить від 10-21 дня до 6-14 міс. Продромальний симптоми малярії перед первинним малярійних приступом спостерігають рідко, але вони часто передують рецидивам і виражаються почуттям загального нездужання, слабкістю, розбитістю, болями в ділянці нирок, кінцівках, незначним підйомом температури тіла, погіршенням апетиту, головним болем. Тривалість продромального періоду в середньому становить 1-5 днів.

Спочатку температурна крива носить неправильний характер (ініціальна лихоманка), що пов'язано з несинхронним виходом в кров декількох генерацій P. Vivax. В подальшому починаються типові малярійні напади з интермиттирующей триденної лихоманкою, які свідчать про формування основної генерація паразитів в крові. У малярійному гарячковому нападі клінічно чітко виражені три фази, безпосередньо наступні одна за одною: стадія ознобу, спека і поту. Малярійний напад починається з ознобу, його інтенсивність може бути різною - від легкого познабливания до приголомшливого ознобу. В цей час хворий лягає в ліжко, безуспішно намагається зігрітися, але озноб наростає. Шкіра стає сухою, на дотик шорсткою або «гусячої», холодної, кінцівки і видимі слизові ціанотичний. Відзначаються такі симптоми малярії, як: сильний головний біль, іноді блювота, болі в суглобах і поперекової області. Стадія ознобу триває від декількох хвилин до 1-2 ч, її змінює стадія спека. Хворий скидає з себе одяг, білизна, але це не приносить йому полегшення. Температура тіла досягає 40-41 ° С, шкірні покриви стають сухими і гарячими, обличчя червоніє. Головний біль, біль у ділянці нирок і суглобах посилюються, можливі марення і сплутаність свідомості. Стадія спека триває від одного до декількох годин і змінюється періодом потовиділення. Температура критично падає, потовиділення нерідко профузне, тому хворому доводиться неодноразово міняти білизну. Ослаблений перенесеним приступом, він незабаром засинає. Тривалість нападу складає 6-10 ч. Характерним вважають наступ нападів хвороби в ранкові і денні години. Після нападу починається період апірексіі, що триває близько 40 год. Після 2-3 температурних нападів чітко збільшуються печінка і селезінка. Зміни в крові: анемія, яка розвивається поступово з другого тижня хвороби, лейкопенія, нейтропенія з паличкоядерних зрушенням вліво, відносний лімфоцитоз, анеозінофілія і підвищена ШОЕ.

При природному перебігу хвороби без етіотропного лікування після 12-14 нападів (4-6 тижні) інтенсивність лихоманки зменшується, напади поступово згасають, розміри печінки та селезінки скорочуються. Однак через 2 тижні-2 міс виникають ранні рецидиви, які характеризуються синхронної температурної кривої, збільшенням печінки і селезінки, анемією. В подальшому з наростанням імунітету паразити зникають з крові і настає латентний період. Якщо в цей час не провести лікування гістошізотропние препаратами, то через 6-8 міс (а іноді через 1-3 роки) відбувається активація «дрімаючих» тканинних форм паразитів і розвиваються віддалені рецидиви. Вони характеризуються гострим початком, більш легким перебігом, раннім збільшенням селезінки, коротким числом нападів (до 7-8), меншою інтенсивністю і тривалістю паразитемии, наявністю гаметоцитов в крові.

Овалі-малярія

За багатьма клініко-патогенетичним ознаками овалі-малярія подібна до триденної vivax-малярією. Інкубаційний період овалі-малярії 11-16 днів. При овалі-малярії спостерігають схильність збудника до первинної латенции. При цьому тривалість інкубаційного періоду може розтягнутися на 2 міс-2 роки і більше. Симптоми малярії полягають в интермиттирующей триденної лихоманці, рідше вона буває щоденної. Гарячкові напади частіше виникають у вечірні години, а не в першій половині дня, як це властиво іншим формам малярії. Овалі-малярію характеризує переважно легке перебіг з невеликою кількістю нападів, що протікають без вираженого ознобу і з менш високою температурою на піку нападів. Характерно, що пароксизми при первинній атаці дуже часто припиняються спонтанно. Це пояснюється швидким формуванням стійкого імунітету. Якщо не проводиться лікування гістошізотропние препаратами, можливі 1-3 рецидиву з межрецідівного інтервалом від 17 днів до 7 міс.

[37], [38],

Чотириденна малярія

Протікає зазвичай доброякісно. Інкубаційний період від 3 до 6 тижнів. Продромальний симптоми малярії спостерігають рідко. Початок хвороби гострий. З першого нападу встановлюється интермиттирующая лихоманка з періодичністю нападів через 2 дня. Пароксизм зазвичай починається опівдні, середня його тривалість складає близько 13 год. Період ознобу тривалий і різко виражений. Період спека триває до 6 год, його супроводжують головний біль, біль у м'язах, біль у суглобах, іноді нудота, блювота. Іноді хворі неспокійні і марять. У період між нападами стан хворих задовільний. Анемія, гепатоспленомегалія розвиваються повільно - не раніше ніж через 2 тижні після початку хвороби. При відсутності лікування спостерігається 8-14 нападів, але процес еритроцитарної шизогонії на низькому рівні триває багато років. Найчастіше інфекція протікає в формі паразитоносійства без активізації еритроцитарної шизогонії, що робить таких осіб потенційно небезпечними донорами. В ендемічних осередках чотириденна малярія служить причиною нефротичного синдрому з несприятливим прогнозом у дітей.

Тропічна малярія

Найбільш важка форма малярійної інфекції. Інкубаційний період складає 8-16 днів. В кінці його у частині не імунних осіб відзначають продромальний симптоми малярії тривалістю від декількох годин до 1-2 днів: нездужання, слабкість, розбитість, ломота в тілі, біль у м'язах і суглобах, головний біль. У більшості хворих тропічна малярія починається гостро, без продромального періоду, з підйому температури тіла до 38-39 ° С. Якщо в інфікованому організмі у кількох генерацій P. Falciparum цикли еритроцитарної шизогонії закінчуються не одночасно, клінічно це часто виражається відсутністю циклічної періодичності гарячкових нападів. Напади, що протікають з почергової зміною фаз, починаються з ознобу тривалістю від 30 хв до 1 год. У цей період шкірні покриви при огляді бліді, холодні на дотик, нерідко з шорсткістю по типу «гусячої шкіри». Озноб супроводжується підйомом температури тіла до 38-39 ° С. З припиненням ознобу настає друга фаза нападу - жар. У хворих виникає легке відчуття тепла, іноді вони відчувають почуття істинного спека. Шкірні покриви стають гарячими на дотик, обличчя гиперемировано. Тривалість цієї фази близько 12 год, її змінює слабо виражена пітливість. Температура тіла падає до нормальних і субнормальних цифр і через 1-2 год підвищується знову. У деяких випадках початок тропічної малярії супроводжують нудота, блювота, діарея. Іноді реєструють катаральні симптоми малярії з боку верхніх дихальних шляхів: кашель, нежить, біль у горлі. У більш пізні терміни спостерігають герпетичні висипання на губах і крилах носа. У гострій стадії у хворих відзначають гіперемію кон'юнктиви, при тяжкому перебігу захворювання її можуть супроводжувати петехіальні або більші субкон'юнктивальні крововиливи.

У період розпалу тропічної малярії озноб менш виражений, ніж у перші дні хвороби, його тривалість становить 15-30 хв. Лихоманка триває цілодобово, періоди апірексіі реєструють рідко. При легкому перебігу хвороби температура тіла на піку досягає 38,5 ° С, тривалість лихоманки 3-4 дні; при середньому ступені тяжкості - відповідно 39,5 ° С і 6-7 днів. Важкий перебіг хвороби характеризується підвищенням температури тіла до 40 ° С і вище, а тривалість її становить вісім і більше днів. Тривалість окремих нападів (а по суті нашарування декількох) при тропічній малярії доходить до 30-40 год. Переважає неправильний тип температурної кривої, рідше спостерігають ремиттирующий, зрідка - интермиттирующий і постійний типи.

Збільшення печінки зазвичай визначають на 3 день хвороби, збільшення селезінки - також з 3 дня, але його реєструють частіше тільки перкуторно; чітка пальпація стає можливою лише на 5-6 день. При УЗД органів черевної порожнини збільшення розмірів печінки і селезінки визначають вже на 2-3 день після того, як виникли клінічні прояви тропічної малярії. Порушення пігментного обміну спостерігають тільки у хворих з важким і рідше середньотяжким перебігом тропічної малярії. Більш ніж триразове підвищення активності амінотрансфераз в сироватці розцінюють як показник несприятливого прогнозу. До метаболічних порушень при тропічній малярії відносять зміни в системі гемостазу і гіпоглікемію. Порушення з боку серцево-судинної системи мають функціональний характер, виражаються тахікардією, приглушені серцевих тонів, гіпотонією. Зрідка вислуховують минущий систолічний шум на верхівці серця. При важкій формі хвороби відзначають зміни на ЕКГ у вигляді деформації кінцевої частини шлуночкового комплексу: сплощення і зворотний конфігурацію зубця Т, зниження сегмента ST. Одночасно знижується вольтаж зубців R в стандартних відведеннях. У хворих з церебральною формою зміни зубця Р мають тип P-pulmonale.

При тропічній малярії часто спостерігають порушення з боку ЦНС, пов'язані з високою лихоманкою і інтоксикацією: головний біль, блювоту, менінгізм, судоми, сонливість, іноді деліріоподобний синдром, але свідомість хворого збережено.

Характерні ознаки середньотяжкій і тяжкій малярійної інфекції - гемолітична анемія і лейкопенія, в лейкоцитарній формулі відзначають еозином і нейтропенію, відносний лімфоцитоз. При важких формах хвороби можливий нейтрофільний лейкоцитоз; ШОЕ постійно і значно підвищена. Тромбоцитопенія - ознака, типовий для всіх видів малярії. Як і при інших інфекційних хворобах, у хворих спостерігають скороминущу протеинурию.

Рецидивуючий перебіг тропічної малярії обумовлено або неповноцінним етіотропного лікування, або наявністю резистентності P. Falciparum до використовуваних хіміопрепаратів. Природний перебіг тропічної малярії з успішним результатом триває не більше 2 тижнів. При відсутності етіотропної терапії через 7-10 днів виникають рецидиви.

Вагітність - загальновизнаний фактор ризику при тропічної малярії. Це пов'язано з більш високою захворюваністю вагітних, зі схильністю до тяжких клінічних форм, з ризиком для здоров'я і життя дитини, з обмеженим терапевтичним арсеналом. Тропічну малярію у дітей перших п'яти років слід вважати потенційно смертельною хворобою. У дітей молодших вікових груп (до 3-4 років), особливо у дітей грудного віку, малярія відрізняється своєрідною клінічною картиною: в ній відсутня найяскравіший клінічний симптом - малярійний пароксизм. У той же час спостерігають такі симптоми малярії, як судоми, блювота, пронос, болі в животі, з швидко прогресуючим погіршенням стану дитини. Поява судом та інших мозкових симптомів не обов'язково означає розвиток церебральної малярії - це нерідко один із симптомів нейротоксикоза. Паразітемія у дітей молодшого віку зазвичай висока: P. Falciparum здатні вражати до 20% еритроцитів. Хвороба може швидко придбати злоякісний перебіг і закінчитися смертю дитини.

Ускладнення і наслідки

Реєструють у всіх стадіях тропічної малярії. Прогностично несприятливі симптоми малярії, що вказують на можливість розвитку злоякісної форми малярії. - щоденна лихоманка, відсутність апірексіі між нападами, сильний головний біль, генералізовані судоми, що повторюються частіше двох разів за 24 год, децеребрационная ригідність, гемодинамічний шок (систолічний артеріальний тиск нижче 70 мм рт.ст. У дорослого і менш 50 мм рт.ст. У дитини). Про це свідчать також висока паразитемия (понад 100 тис P. Falciparum в 1 мкл крові), виявлення різних вікових стадій паразита в периферичної крові, наявність гаметоцитов, наростаючий лейкоцитоз (більше 12,0х10 ⁹ / л). Прогностично несприятливі також гіпоглікемія менше 2,2 ммоль / л, декомпенсований метаболічний ацидоз, більш ніж триразове підвищення активності амінотрансфераз в сироватці, а також зниження рівня глюкози в спинномозковій рідині і рівень лактату більше 6 мкмоль / л.

Важкі ураження ЦНС при тропічній малярії об'єднані під назвою «церебральна малярія», її основна ознака - розвиток коматозного стану. Малярійна кома буває ускладненням первинної, повторної і рецидивуючої малярії, але частіше її спостерігають при первинній малярії, переважно у дітей, вагітних і в осіб молодого і середнього віку.

Церебральна форма - найбільш часте ускладнення важкого перебігу малярія-falciparum. В сучасних умовах церебральна форма розвивається в 10% всіх випадків малярії-falciparum в світі, і 60- 80% всіх смертей хвороби пов'язане саме з даними ускладненням. Церебральна форма може розвинутися з перших днів, але частіше реєструється на 2-му тижні захворювання на тлі відсутності специфічної або неадекватно проведеної терапії. Летальний результат може наступити протягом 1-2 діб. У клінічній картині церебральної малярії виділяють три періоди: оглушення, сопор і справжню кому.

Стадія оглушення характеризується психічною та фізичною втомою пацієнта, швидким виснаженням. Він орієнтується в часі і просторі, але в контакт вступає неохоче, відповідає на питання односкладово, швидко втомлюється. Сухожильні рефлекси збережені.

Стадія сопора виражається глибокої прострацією хворого з рідкісними проблисками свідомості. Можливі атаксія, амнезія, судоми, іноді епілептіформного характеру. Рогівкові рефлекси збережені, зіниці нормальні. Сухожильні рефлекси підвищені, виникають патологічні рефлекси.

При комі хворий знаходиться без свідомості, на зовнішні подразники не реагує. Спостерігають порушення конвергенції, розходиться косоокість, плаваючі рухи очних яблук при відкритих століттях (як ніби хворий оглядає потолок), горизонтальний і вертикальний ністагм, параліч VI пари черепних нервів; сухожильні і черевні рефлекси відсутні, різко порушені вегетативні функції. Виражені менінгеальні симптоми малярії і патологічні рефлекси Бабинського, Россолімо та ін. Відзначають нетримання сечі і калу. При спинномозковій пункції виявляють підвищення внутрішньочерепного тиску без виражених порушень білкового та клітинного складу ліквору. У товстої краплі і мазку крові хворих коматозної малярією визначають високу ступінь паразитемии з різними віковими стадіями P. Falciparum. Разом з тим відомі випадки смертей церебральної малярії при дуже низькому рівні паразитемии. Церебральну малярію у дітей нерідко супроводжує анемія. Анемія погіршує неврологічне та соматичне стан дитини. При ефективному лікуванні свідомість повертається зазвичай раптово.

При церебральної малярії можливий розвиток психозів як наслідків дистрофічних змін в паренхімі мозку. У гострому періоді психози протікають у вигляді делірію, аменции, епілептичних припадків, маніакальних станів. Для постмалярійних психозів характерні депресія, психічна слабкість, істерія, шизофреноподібні синдроми, у дітей - тимчасова затримка психічного розвитку. Іноді спостерігають віддалені наслідки церебральної малярії: геміплегію, атаксія, осередкову симптоматику з боку черепних нервів, екстрапірамідні порушення, моно- і поліневрити.

Часте ускладнення всіх форм малярійної інфекції - гіпохромна анемія. Важку анемію діагностують у випадках, коли гематокрит падає нижче 20%, а рівень гемоглобіну менше 50 г / л. Ступінь анемії залежить від виду паразита, а також від інтенсивності і тривалості інфекції. Тяжкість малярії у корінних жителів тропічних країн часто ускладнюється дефіцитом заліза і фолієвої кислоти в харчовому раціоні. Уже після перших нападів малярії можливий розвиток анемії, яка при тропічній малярії більш виражена, ніж при інших формах.

Інфекційно-токсичний шок (ІТШ) з розвитком ДВС-синдрому - ускладнення, характерне для малярії-fаlсiраrum, що протікає з високою паразітеміей. Характерно розвиток гострої надниркової недостатності. Перебіг інфекційно-токсичного шоку в умовах жаркого клімату супроводжується гіповолемією.

Розвиток гострої ниркової недостатності зазвичай спостерігається при злоякісному, ускладненому перебігу малярії-falciparum. Характерно розвиток олігурії і анурії з наростанням в крові креатиніну, сечовини, в аналізі сечі визначаються вираженапротеїнурія, циліндрурія, піурія, мікрогематурія.

Нефротичний синдром - характерне ускладнення малярії-malariae, відрізняється повільним, неухильно прогресуючим перебігом, супроводжується набряками, артеріальною гіпертензією, протеїнурією, розвитком ниркової недостатності.

Гемоглобінурійная лихоманка - наслідок масивного внутрішньосудинного гемолізу як при інтенсивній інвазії, так і в результаті застосування деяких протималярійних препаратів (хініну, примахина, сульфаніламідів) у осіб з дефіцитом ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. При важкій її формі розвиваються інтенсивна жовтяниця, виражений геморагічний синдром, анемія і анурія, що супроводжуються ознобом, лихоманкою (40 ° С), болями в ділянці нирок, повторною блювотою жовчю, болем у м'язах. Артралгією. Сеча набуває темно-коричневий колір, що обумовлено наявністю оксигемоглобина. Число еритроцитів у важких випадках знижено до 1х10 ¹² / л, а рівень гемоглобіну - до 20-30 г / л. Паразитів в крові при малярійної гемоглобинурии дуже мало або їх зовсім не виявляють. При швидкій відміні противомалярийного препарату, що викликав гемоліз еритроцитів, стан хворого поліпшується без серйозних наслідків. У важких випадках через розвиток гострої ниркової недостатності прогноз може бути несприятливим. В останні роки розглядається аутоімунний характер розвитку гострого гемолізу, пов'язаний з тривалим і частим прийомом протималярійних препаратів - хініну і примахина. Відзначається висока лихоманка (при незначній паразитемии), сеча набуває чорного кольору, в аналізі крові визначаються анемія, лейкоцитоз, прискорення ШОЕ, швидко прогресує ниркова недостатність, що призводить до летального результату при відсутності адекватної терапії.

Малярійний алгід характеризується клінічними проявами, властивими інфекційно-токсичного шоку: порушеннями гемодинаміки, мікроциркуляції, порушеннями в системі гемостазу, поліорганної недостатністю і гіпотермією. На відміну від церебральної малярії свідомість збережена, хоча в подальшому можливий розвиток коми. Алгід може розвиватися на тлі набряку легенів, метаболічного ацидозу та різкого зневоднення. Відзначають високий рівень паразитемии. Прогноз багато в чому залежить від своєчасного і правильного лікування.

Гострий набряк легенів у хворих на тропічну малярію часто призводить до летального результату. Механізм цього важкого ускладнення остаточно не вивчений. Набряк легенів буває спровокований надлишкової регидратацией, проте він може розвинутися і на тлі нормального тиску в малому колі кровообігу. В даний час більшість дослідників розглядають гостру дихальну недостатність при тропічної малярії як прояв респіраторного дистрес-синдрому дорослих.

Рідкісне, але грізне ускладнення при будь-якій клінічній формі малярії з гіперактивністю спленомегалией або без неї - розрив селезінки. Розрив може бути викликаний перекруткі ніжки селезінки з гострим застоєм крові і розвитком субкапсулярной гематоми.

При тропічній малярії можливі ураження рогівки ока, ірит, іридоцикліт, помутніння склоподібного тіла, неврит зорового нерва, хоріоретиніт і крововиливи в сітківку, є повідомлення про паралічі очних м'язів, викликаному ураженням III, IV і VI пар черепних нервів, про параліч акомодації.

Рецидиви малярії

Рівень паразитемии під час рецидиву зазвичай нижче, ніж при первинних симптомах малярії. В силу зрослого по ходу течії інфекції пирогенного порога, клінічні прояви під час рецидиву наступають зазвичай при більш високій паразитемии. Рецидиви, як правило, протікають доброякісно, з помірним токсичним синдромом і правильним чергуванням малярійних пароксизмів з початку рецидиву; кількість нападів значно менше, ніж при первинних проявах захворювання. За часом настання виділяють ранні (розвиток клінічних проявів протягом перших 2-х місяців після первинних проявів малярії) і пізні (після 2-х місяців). За походженням рецидиви поділяють на еритроцитарні (всі форми малярії) і екзоерітроцитарній (тільки при малярії-vivax і ovale).

[39], [40], [41],

Діагностика малярії

Діагностика малярії грунтується на епідеміологічних даних (перебування у вогнищі малярії, відсутність або недостатність хіміопрофілактики). На клінічній картині хвороби (характерні напади) і підтверджується лабораторними дослідженнями.

Діагностика малярії повинна враховувати:

• гострий початок хвороби, виражені симптоми інтоксикації, циклічний перебіг з чергуванням нападів лихоманки і періодів апірексіі, збільшення печінки і селезінки, розвиток прогресуючої гемолітичної анемії;
• дані епідеміологічного анамнезу (перебування в місцевості, неблагополучної щодо малярії, переливання крові, наркоманія);

Тривалість перебігу малярії з урахуванням розвитку рецидивів при одноразовому зараженні і без адекватної етіотропної терапії

Форма малярії	Тривалість інфекції
	Звичайна	Максимальна
Малярія-falciparum	До 1 року	До 3 років
Малярія-malariae	До 2-3 років	Можлива довічно
Малярія-vivax і ovale	До 1,5-2 років	До 4-5 років

• дані лабораторних досліджень:
  • результати аналізу крові: зниження рівня гемоглобіну, лейкопенія, лімфомоноцитоз, збільшення ШОЕ;
  • результати мікроскопії товстої краплі крові (перегляд не менше 100 полів зору у випадках низької паразитемии): знаходження плазмодіїв і встановлення рівня паразитемии в 1 мкл крові (100 полів зору - 0,2 мкл крові).

Це необхідно:

1. Для вибору ступеня інтенсивності проведення специфічної протималярійної терапії (при високому рівні паразитемии у хворих на тропічну малярію переважно парентеральне введення препаратів).
2. Для контролю ефективності проведеної специфічної терапії.

Рівень паразитемии можна оцінювати і при підрахунку на 100 лейкоцитів в товстій краплі крові відсотка уражених еритроцитів (в даному випадку для оцінки кількості паразитів в 1 мкл необхідно знати загальну кількість лейкоцитів і еритроцитів в 1 мкл у хворого);

• дані мікроскопії мазка крові для визначення виду плазмодія. Забарвлення товстої краплі і мазка крові проводять за методом Романовського-Гімза.

В результаті скупчення інвазованих еритроцитів, що містять дорослі трофозоїти і шизонти в судинах внутрішніх органів, при дослідженні препарату товстої краплі при легкій малярії-falciparum в еритроцитах визначаються тільки молоді (юні) трофозоїти на стадії кільця. Поява в периферичної крові інвазованих еритроцитів, що містять дорослі стадії розвитку паразита (дорослі або амебовідние трофозоїти, шизонти), є несприятливим лабораторним ознакою, що вказує на важке (ускладнений) протягом малярії-falciparum.

Ступені паразитемии при малярії

Ступені паразитемии	Умовне позначення	Кількість паразитів в полях зору	Кількість паразитів в 1 мкл крові
IV	+	1-20 в 100 полях	5-50
III	+ +	10-100 в 100 полях	50-500
II	+ + +	1-10 в 1 полі	500-5000
I	+ + + +	Більше 10 в 1 полі	Більше 5000

У осіб, вперше які контактували (неімунних) з цією інфекцією, дітей молодшого віку перші напади можуть протікати при дуже низькій паразитемии, іноді не виявляється при мікроскопії; з цим пов'язана необхідність проведення повторного дослідження крові (товста крапля) через 6-12 годин, але не пізніше ніж через 24 години.

Лабораторна діагностика малярії полягає в мікроскопічному дослідженні препаратів крові (методи товстої краплі і тонкого мазка), забарвлених за Романовським-Гімзою.

Обстеженню на малярію підлягають лихорадящие хворі з невстановленим діагнозом протягом 3 днів в епідемічний сезон і 5 днів в інші пори року; хворі з триваючими періодичними підйомами температури тіла, незважаючи на проведене лікування відповідно до встановленим діагнозом; реципієнти крові при підвищенні температури тіла в останні 3 міс після переливання; лиця, які проживають в активному вогнищі, при будь-якому підвищенні температури тіла. Слід враховувати, що при перших нападах малярії кількість паразитів в периферичної крові невелика, тому необхідно максимально ретельне дослідження. З низькою паразітеміей малярія протікає також в осіб, які брали до захворювання протималярійні препарати з профілактичною метою (супрессивная терапія) пли препарати (тетрациклін, сульфаніламіди), які надають переважна дію на плазмодії малярії. Забір крові для дослідження рекомендують проводити як в період лихоманки, так і під час апірексіі. Для виявлення паразитів досліджують товсту краплю, так як обсяг крові в ній в 30-40 разів більше, ніж в тонкому мазку. При високій паразитемии збудник малярії виявляють і при дослідженні тонкого мазка. Особливості морфології та тинкторіальних властивості (окрашиваемости) різних вікових стадій безстатевих форм в еритроцитах добре помітні в тонкому мазку. Визначати вид паразита обов'язково: це особливо важливо для P. Falciparum. При неускладненій тропічної малярії P. Falciparum в периферичної крові спостерігають тільки в стадії молодих кільцеподібних трофозоітов. При первинній інфекції більш зрілі стадії паразита в периферичної крові виявляють, коли хвороба має важке злоякісний перебіг. Паразітемія наростає швидше, ніж при інфекції іншими видами збудників. Гаметоцити P. Falciparum дозрівають повільно, але живуть довго (до 6 тижнів), в той час як гаметоцити інших видів гинуть через кілька годин після свого дозрівання. Виявлені при тропічній малярії гаметоцити допомагають визначити період хвороби: в ранньому періоді (при неускладненому перебігу) виявляють тільки кільцеподібні трофозоїти, в період розпалу - кільця і гаметоцити (при первинному зараженні при відсутності лікування це свідчить, що малярія триває не менше 10-12 днів) ; в періоді реконвалесценції знаходять тільки гаметоцити. В процесі лікування визначають рівень паразитемии в периферичної крові в динаміці. Через добу після початку етіотропного лікування він повинен знизитися на 25% і більше, а на 3-й день не повинен перевищувати 25% від початкового. Наявність паразитів в препараті крові на 4-й день після початку лікування при дотриманні всіх умов успішного лікування - ознака резистентності збудника до препарату.

В останні роки в ендемічних осередках для швидкого отримання попередньої відповіді використовують експрес-тести (Імунохроматографічний методи), засновані на виявленні специфічного білка HRP-2a і ферменту pLDH P. Falciparum. Випробування одного з відомих експрес-тестів KAT-PF ( «КАТ MEDICAL». ПАР) показали високу ефективність і специфічність відносно P. Falciparum. Зіставлення результатів експрес-тесту, мікроскопії та ПЛР показало, що його діагностична ефективність досягає 95-98%. Використання експрес-тестів дозволяє дізнаватися результат вже через 10 хв. Постановку реакції персонал лабораторії може освоїти за 1-2 ч. Експрес-методи дають можливість здійснювати самодіагностику людям, що живуть або подорожують в ендемічних регіонах, їх можна проводити в польовій обстановці. У Росії експрес діагностика малярії поки обмежена окремими клінічними дослідженнями.

В сучасних умовах, особливо при масових дослідженнях, особливого значення набуває метод ПЛР, заснований на детекції ДНК малярійного паразита. За допомогою методу можна визначати носійство при низькій паразитемии і змішану інфекцію різними видами плазмодіїв, а також диференціювати рецидив лікарсько-стійкої falciparum-малярії від реінфекції P. Falciparum. В даний час його застосовують в основному в епідеміологічних дослідженнях.

[42], [43], [44],

Диференціальна діагностика

Диференційно-діагностичний пошук при малярії проводять в залежності від гостроти клінічних проявів хвороби і її тривалості. В першу чергу малярія диференціюється від захворювань, що протікають з тривалою лихоманкою, збільшенням печінки, селезінки, можливим розвитком анемії: черевний тиф і паратифи, бруцельоз, лептоспіроз, сепсисом, лімфогранулематозом. У перші 5 діб з моменту захворювання частим помилковим діагнозом при малярії в неендемічних регіонах є грип (або інші ГРВІ).

У тропічних країнах Південної Америки, Африки, Південно-Східної Азії, Індії проводиться диференційний діагноз малярії з геморагічними вірусними лихоманками (жовта лихоманка, лихоманка денге і ін.).

При церебральної формі малярії-falciparum диференціальна діагностика малярії проводиться з енцефалопатія (комою), що розвиваються при декомпенсованому цукровому діабеті, печінковій і нирковій недостаточностях, а також набряком і набуханням головного мозку при менінгіті або менінгоенцефаліті бактеріальної або вірусної етіології.

Лікування малярії

Лікування малярії включає купірування гострих нападів хвороби, запобігання рецидивам і гаметоносітельства, а також відновлення порушених функцій організму.

Протималярійні препарати в залежності від їх впливу на ту чи іншу стадію розвитку паразита поділяють на такі групи: гематошізотропние засоби, дієві щодо безстатевих еритроцитарних стадій плазмодіїв; гістошізотропние засоби, ефективні щодо безстатевих тканинних стадій плазмодіїв; гамотропние препарати, що викликають загибель гаметоцитов в крові хворого або порушують дозрівання гамонти і утворення спорозоїтів в організмі комара.

Етіотропне лікування

Етіотропне лікування малярії хворих на малярію слід призначати відразу після встановлення клініко-епідеміологічного діагнозу та взяття крові для паразитологического дослідження.

Застосовувані в даний час препарати відносять до шести груп хімічних сполук: 4-амінохіноліну (хлорохін - делагіл, хлорохина фосфат, нівахін), хінолінметанолам (хінін - хінін дигидрохлорид, хінін сульфат, хінімакс, мефлохин), фенантренметанолам (Халфане, галофантрин), похідним артемизинина (артесунат, артеметер, артеетер), антиметаболітів (прогуаніл), 8-амінохіноліну (примахин, тафенохін). Крім того, застосовують комбіновані протималярійні препарати: Саварин (хлорохін + прогуаніл), маларон (атовахон + прогуаніл), коартем або ріамет (артеметер + люмефантрін).

При виявленні у пацієнта P. Vivax, P. Ovale або P. Malariae застосовують препарати з групи 4-амінохінолінів, найчастіше хлорохин (делагіл). Лікування малярії виглядає наступним чином: перші два дні препарат застосовують в добовій дозі 10 мг / кг підстави (чотири таблетки делагила за один прийом), на 3-й день - 5 мг / кг (дві таблетки делагила) одноразово. Є окремі повідомлення про резистентності штамів P. Vivax до хлорохіну в Бірмі, Індонезії, Папуа-Нової Гвінеї і в Вануату. У таких випадках лікування слід проводити мефлохіном або хініном за схемою лікування неускладненій малярії. Напади припиняються через 24-48 год, а паразити зникають з крові через 48-72 год після початку прийому хлорохина.

Для радикального лікування (попередження віддалених рецидивів) при малярії, викликаної P. Vivax або P. Ovale, по закінченні курсу хлорохіну застосовують тканинний шізонтоціди - примахин. Його приймають протягом 14 днів в дозі 0,25 мг / кг (підстави) на добу. Штами P. Vivax, резистентні до примахіну (так звані штами типу Чессон), зустрічаються на островах Тихого океану і в країнах Південно-Східної Азії. У цих випадках одна з рекомендованих схем - прийом примахина в дозі 0,25 мг / кг на добу протягом 21 дня.

При виявленні P. Falciparum в крові імунних осіб у випадках неважких течії препарати вибору, відповідно до рекомендацій ВООЗ, - мефлохин і похідні артемизинина (артеметер, артесунат, артеетер); можна використовувати також галофантрин. При відсутності мефлохіну і галофантрина і / або наявності протипоказань до використання цих препаратів призначають хінін у комбінації з антибіотиками (тетрациклін, доксициклін). Тетрациклін приймають по 0,5 г два рази на добу протягом 7-10 днів; його можна замінити доксициклином в добовій дозі 0,1 г, тривалість прийому 7-10 днів. В регіонах, де P. Falciparum резистентні до мефлохіну і хініну, для лікування неускладненій тропічної малярії рекомендують використовувати комбінацію мефлохіну з препаратами артемизинина (артес} нат, артеметер). Ефективно лікування неускладненій тропічної малярії комбінацією Фансидару і артесуната. Препарати артемизинина широко використовуються для лікування полірезистентною тропічної малярії в Південно-Східній Азії, низці країн Південної Америки і Африки. Вони дуже швидко діють як на кров'яні стадії, так і на гаметоцити. Однак ці препарати швидко виводяться з організму, тому виникають рецидиви малярії. Більш доцільно призначати їх в комбінації з мефлохіном в наступних дозах:

• артесунат: 4 мг / кг двічі на добу протягом 3 днів; мефлохин: 15 мг / кг одноразово на 2-й день або в дозі 25 мг / кг в два прийоми на 2-й і 3-й день;
• артеметер: 3,2 мг / кг один раз на добу протягом 3 днів; мефлохин: 15 мг / кг одноразово на 2-й день або в дозі 25 мг / кг в два прийоми на 2-й і 3-й день.

Схеми лікування неускладненій малярії

	Схеми застосування
Препарат	Перша доза, мг / кг	Наступні дози, мг / кг (інтервал, ч)	Тривалість курсу, днів
Хлорхорі	10 (підстави)	10 1-2 день 5 - 3 день	3
Фансидар (сульфадоксин + пириметамин)	2.50-1,25	-	1
Хінін, кінімакс, кіноформ	10 (підстави)	7,5 (8)	7-10
Мефлохин	15 (підстави)	-	1
Galofantrin	8 (солі)	8 (6)	1
Сульфадоксин	4	2 (12)	7
Артеметер	3,2	1,6 (24)	7,0
Хінін-тетрациклін	10,0-1 5	10,0 (8) +5,0 (6)	10,0 + 7,0
Коартем (артеметер + люмефантрін)	1,3 + 8 0	1,3-8,0 (8)	3,0

Коли не встановлено вид збудника, лікування рекомендують проводити за схемами лікування тропічної малярії. При появі у пацієнта блювоти раніше ніж через 30 хв після прийому всередину призначеного противомалярийного препарату слід повторно прийняти ту ж дозу. Якщо блювота виникла через 30-60 хв після прийому таблеток, то додатково призначають половину дози цього препарату.

Пацієнтів з важкою формою тропічної малярії необхідно госпіталізувати в палату інтенсивної терапії або реанімаційне відділення. Засобом вибору для лікування важкої тропічної малярії залишається хінін. При лікуванні ускладнених форм (церебральна малярія, алгід), першу дозу (7 мг / кг) підстави хініну вводять внутрішньовенно протягом 30 хв. Потім вводять ще 10 мг / кг внутрішньовенно крапельно протягом 4 ч. Таким чином, пацієнт отримує 17 мг / кг підстави хініну протягом перших 4,5 год після початку лікування. За іншою схемою первісну дозу 20 мг / кг підстави хініну вводять протягом 4 ч. Обидві схеми пацієнти переносять задовільно - без серцево-судинних або інших порушень. Підтримуючу дозу 10 мг / кг підстави хініну призначають з інтервалами 8 ч, тривалість введення становить 1,5-2 год. Доцільно комбінувати хінін з тетрацикліном (250 мг чотири рази на добу протягом 7 днів) або з доксицикліном (0,1 г в добу протягом 7-10 днів). Для лікування дітей рекомендують вводити ударну дозу (15 мг / кг) підстави хініну внутрішньовенно крапельно в 5% розчині глюкози протягом 4 ч. Підтримуючу дозу (10 мг / кг) вводять протягом 2 год з інтервалом в 12 ч. Таку ж дозу застосовують і при внутрішньом'язовому введенні, але хінін рекомендують розводити в п'ять разів в дистильованої воді і розподіляти на дві ін'єкції в різні сідниці.

В якості альтернативного препарату для лікування ускладненої форми тропічної малярії використовують артеметер в добовій дозі 3,2 мг / кг в перший день лікування. У наступні шість днів його вводять в дозі 1,6 мг / кг внутрішньом'язово в комбінації з однією дозою мефлохіну.

Пацієнтам з важкими і ускладненими формами малярії призначають інтенсивну патогенетичну терапію. При проведенні регідратації слід побоюватися набряку легенів і мозку, проте не менш небезпечно і стан гіповоле-ми Академії. При безуспішною регидратации у таких пацієнтів можливі недостатність тканинної перфузії, ацидоз, гіпотензія, шок і ниркова недостатність. Розвивається анемія зазвичай не загрожує життю пацієнта, але якщо гематокрит знижений до 15-20%, то слід перелити еритроцитарної масу або цільну кров. Переливання свіжої цільної крові або концентратів факторів згортання і тромбоцитів застосовують при ДВС-синдромі. При гіпоглікемії слід вдатися до внутрішньовенного введення 40% розчину глюкози.

Основу лікування при набряку мозку становлять Відень, дегідратація, боротьба з гіпоксією мозку і дихальними розладами (оксигенотерапія, ШВЛ). За свідченнями вводять протисудомні засоби. Досвід лікування церебральної малярії довів неефективність і навіть небезпека застосування осмотичних діуретиків: декстранов з низькою молекулярною масою; адреналіну; простацикліну; пентоксифиллина; циклоспорину; гіперімунна сироваток. Не рекомендується також проводити гіпербаричної оксигенації.

При розвитку гострої ниркової недостатності або гострої нирково-печінкової недостатності добову дозу хініну слід зменшувати до 10 мг кг через можливу кумуляції препарату і вводити розчини зі швидкістю 20 крапель за хвилину. У початковому періоді гострої ниркової недостатності проводять форсований діурез, а при відсутності ефекту і наростанні азотемії - гемодіаліз або перитонеальний діаліз, зазвичай дають хороший результат. При розвитку гемоглобінурійной лихоманки скасовують препарат, що викликав гемоліз. При необхідності його замінюють інших протималярійних ліків, одночасно призначають глюкокортіконди (преднізолон 1-2 мг / кг), дезінтоксикаційну терапію.

При розриві селезінки, розвивається зазвичай у випадках швидкого і значного збільшення органу, показано екстрене хірургічне втручання.

Для лікування рецидивів тропічної малярії підбирають раніше не застосовувався препарат або використовують колишній, але в комбінації з іншими протималярійними лекартсва. Гаметоносітельство усувають примахіном протягом 1-3 днів в звичайних терапевтичних дозах.

Ефективність лікування малярії контролюють, досліджуючи товсту краплю крові з підрахунком паразитемии в 1 мкл. Ці дослідження виконують щодня з 1-го по 7-й день після початку етіотропного лікування. Якщо паразити за цей час зникають, подальші дослідження препаратів крові проводять на 14-й, 21-й і 28-й дні після початку лікування.

[45], [46], [47],

Оцінка ефективності

Ефективність етіотропного лікування малярії у хворих на малярію оцінюють за трьома параметрами: рання неефективність (РН), пізня неефективність (ПН) і ефективне лікування.

Після прийому противомалярийного препарату у хворого може бути блювота (особливо у дітей). Необхідно пам'ятати, що якщо блювота виникла менш ніж через 30 хвилин після прийому препарату, то слід повторно прийняти ту ж дозу, через 30-60 хвилин - половину використовуваної дози препарату.

Оцінка ефективності лікування малярії (ВООЗ, 1996)

Рання неефективність (РН)	Погіршення стану або збереження клінічних ознак малярії в присутності паразитемии протягом перших 3-х днів з початку специфічної терапії
Пізня неефективність (ПН)	Знову поява характерних клінічних ознак малярії (в тому числі і розвиток важкого стану) в присутності паразитемии з 4-го по 14-й день з моменту початку специфічної терапії
Ефективність лікування	Відсутність паразитемии після 14 днів з моменту початку специфічної терапії при відсутності РН і ПН критеріїв

[48], [49], [50],

Радикальне лікування малярії

Радикальне лікування малярії проводять одночасно з купирующей або відразу після неї.

1. Для профілактики екзоерітроцитарній рецидивів малярії-vivax і малярії-ovale з метою впливу на гіптозоіти призначають примахин (Primaquine) по 45 мг (27 мг підстави) в день (3 табл.) - курс 14 днів або 6 табл. - 1 раз в тиждень - 6-8 тижнів (при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази). Проходить клінічне випробування препарат тафенохін (Tafenoquine) - аналог примахина, але з більш високою клінічною ефективністю і меншою частотою побічних реакцій.
2. Для виключення передачі малярії-falciparum (шляхом впливу на гаметоцити) використовують примахин (Primaquine) по 45 мг (27 мг підстави) в день (3 табл.) - 3 дні. Лікування проводиться в регіонах ендемічних по тропічної малярії. При використанні в лікуванні Фансидару хворим, які перенесли малярію-fаlсiраrum, примахин не призначають внаслідок ефективного впливу піріметаміну (Pyrimethamine), що входить до складу Фансидару, на гаметоцити Pl. Falciparum.

Лікування важкої і (або) ускладненою малярії-falciparum проводять у відділеннях інтенсивної терапії, реанімації. При неможливості прийому препаратів перорально проводять парентеральную терапію одним із зазначених нижче препаратів:

• хінін дигидрохлорид (quinine dihydrochloride) - 10-20 мг / кг (до 2,0 г на добу) в / в в 500 мл 5% -го розчину глюкози, повільно, 2-3 рази на добу до виходу хворого з важкого стану, потім одним з пероральних препаратів за схемою лікування неускладненій малярія-falciparum;
• в сучасних умовах для лікування важких форм малярії-falciparum в деяких країнах використовують нові препарати рослинного походження (в Росії ці препарати не сертифіковані): Artemether (Artenam) - в / м по 160 мг в перший день, потім по 80 мг - 6 днів; Artesunate - в / м (в / в) по 50 мг 2 рази на день - 7 днів; Artemisinine - в / м по 1200 мг - 7 днів.

Проведене патогенетичне лікування малярії залежить від тяжкості перебігу малярії і розвитку ускладнень. Проводять дезінтоксикаційну терапію, корекцію метаболічного ацидозу, гіпоглікемії, призначають сечогінні, антигістамінні препарати, глюкокортикоїди (за показаннями), вітаміни, серцево-судинні та інші препарати. При анурії можливе проведення перитонеального діалізу. При лікуванні гемоглобінурійной лихоманки в першу чергу скасовують препарати, що викликали гемоліз, проводять переливання еритроцитарної маси.

Реконвалесцентів виписують після закінчення повного курсу етіотропного паразитологического лікування (купирующая терапія) при наявності 2-3 негативних результатів дослідження крові (товста крапля). Хворим, які перенесли малярію-vivax і малярію-ovale, наступний курс лікування примахіном можна проводити амбулаторно. За хворими, які перенесли малярію, проводять диспансерне спостереження протягом 1-1,5 місяців з повторними паразитологічними дослідженнями товстої краплі крові кожні 7-10 днів. Диспансеризацію хворих, які перенесли малярію-vivax, малярію-ovale і малярію-malariae, проводять протягом двох років, з обов'язковим паразитологічні дослідженням товстої краплі при будь-якому підвищенні температури.

Профілактика

ВООЗ здійснює боротьбу з малярією в світі в рамках Програми «Звернути малярію назад», прийнятої в 1998 р В даний час для Європейського регіону ВООЗ поставила нову мету - ліквідувати триденну малярію (P. Vivax) до 2010 р .. А тропічну - До 2015 м Найбільш важлива ланка в комплексі заходів - своєчасне виявлення і лікування джерел інфекції.

Профілактичні заходи у вогнищі спрямовані на своєчасне виявлення і лікування малярії, а таке паразитоносіїв (джерел інфекції), а також на боротьбу з переносниками малярії. В даний час ефективних вакцин для активної імунізації проти малярії немає.

Індивідуальна профілактика малярії при перебуванні в ендемічних вогнищі спрямована на профілактику зараження і профілактику малярійного нападу. Профілактика зараження полягає у вживанні заходів по захисту від укусів комарів (використання репелентів, сіток на вікнах і дверях, надкроватний пологов, одягу, що закриває руки і ноги при перебуванні на відкритому повітрі у вечірній і нічний час). Відповідно до рекомендацій ВООЗ профілактика малярійного нападу полягає в прийомі протималярійних препаратів, її рекомендується проводити тільки неімунних лицям, які виїжджають у вогнища з високим ризиком зараження малярією і відсутністю доступної медичної допомоги (віддаленість медичних установ, неможливість швидкого дослідження крові на малярію).

Необхідність використання, тривалість і кратність прийому препаратів визначається тільки після консультації з лікарем-інфекціоністом. Важливо виявити протипоказання для прийому хіміопрепаратів, наявність важких супутніх захворювань. Вагітні неімунні жінки, діти раннього віку не повинні відвідувати регіони, ендемічні з малярії.

З огляду на високу резистентність Pl. Falciparum до хлорохіну, стандартом для профілактики малярії-falciparum, за рекомендацією ВООЗ, в даний час є мефлохин (по 250 мг 1 раз на тиждень, за 2 тижні до виїзду в ендемічний регіон і протягом 4-х тижнів після повернення). Використання інших препаратів (доксициклін, хлорохін в поєднанні з прогуанілом, атовакін в поєднанні з прогуанілом, примахин і інші) визначає лікар-інфекціоніст з урахуванням епідемічної обстановки в регіоні перебування та інших вищевказаних чинників.

[51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58],

Прогноз

У більшості випадків смертність обумовлена тропічну малярію, а точніше, її церебральної формою, встречаюшейся в 10%) випадків важкого перебігу falciparum-малярії. Летальні результати від інших видів малярії дуже рідкісні. Але і тропічна малярія при своєчасній діагностиці і правильному лікуванні малярії закінчується повним одужанням.

За пацієнтами, які перенесли тропічну малярію, рекомендують встановити диспансерне спостереження протягом 1-1.5 міс і з інтервалом 1-2 тижні проводити паразитологічні дослідження крові. Диспансеризацію хворих, які перенесли малярію, викликану P. Vivax. P. Ovale. P. Malariae, слід проводити протягом двох років. Будь-яке підвищення температури тіла вимагає лабораторного дослідження крові, щоб своєчасно виявити малярійні плазмодії.

[59], [60], [61], [62], [63],