Ефекти раміприлу у хворих на цукровий діабет 2-го типу та артеріальною гіпертензією

Цукровий діабет (ЦД) є одним з найбільш поширених захворювань в сучасному світі, в його структурі переважає цукровий діабет 2-го типу, кількість хворих яким становить близько 250 млн осіб. Артеріальна гіпертензія (АГ) зустрічається приблизно у 80% хворих на цукровий діабет 2-го типу. Коморбідних цих двох взаємопов'язаних захворювань значно збільшує частоту передчасної інвалідизації і смертність хворих від серцево-судинних ускладнень. Отже, корекція артеріального тиску (АТ) є першочерговим завданням в лікуванні хворих на цукровий діабет. Серед сучасних антигіпертензивних засобів, мабуть, самим досліджуваним класом препаратів є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ).

Дійсно, в даний час провідну роль в патогенезі артеріальної гіпертензії у хворих на цукровий діабет 2-го типу відводять активації симпатоадреналової і ренін-ангіотензинової систем (РАС). Ключовим еффекторним гормоном РАС є ангіотензин, який надає потужний вазоконстрикторное дію, збільшує реабсорбцію натрію і води, симпатичну і надпочечниковую активність і регулює не тільки функціональні, але і структурні зміни міокардіальної та судинної тканин.

Фармакологічна дія і АПФ полягає в здатності пригнічувати активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту (або кінінази II) і, таким чином, вплив на функціональну активність РАС і калікреїн-кінінової систем. Гальмуючи активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту, іАПФ зменшують утворення ангіотензину II і, як результат, послаблюють основні серцево-судинні ефекти РАС, включаючи артеріальну вазоконстрикцію і секрецію альдостерону.

Одним з іАПФ є раміприл (полапріл, «Polpharma Pharmaceutical Works SA»; «Actavis hf»; «Actavis Ltd.», Польща / Ісландія / Мальта), який на відміну від інших препаратів цієї групи значно знижує частоту інфаркту міокарда, інсульту і серцево судинної смерті у пацієнтів з підвищеним кардіоваскулярним ризиком внаслідок судинних захворювань (ішемічна хвороба серця, перенесений інсульт або захворювання периферичних судин) або цукровий діабет, у яких є як мінімум один додатковий фактор ризику (мікроальбумінурія, артеріальна гіп ертензія, підвищення рівня загального холестерину, низький рівень ліпопротеїнів високої щільності, паління); знижує загальну смертність і потребу в процедурах по реваскуляризації, уповільнює виникнення та прогресування хронічної серцевої недостатності. Як у пацієнтів з цукровим діабетом, так і без нього, раміприл значно знижує наявну мікроальбумінурію і ризик розвитку нефропатії.

Метою дослідження було вивчення клінічних, гемодинамічних і біохімічних ефектів 12-тижневого застосування раміприлу у хворих на цукровий діабет 2-го типу і артеріальною гіпертензією.

У дослідження були включені 40 хворих (25 жінок і 15 чоловіків) - основна група - у віці старше 50 років з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2-го типу. Критеріями виключення були важка неконтрольована артеріальна гіпертензія (АТ> 200/110 мм рт. Ст.), Важкі захворювання печінки, гостре порушення мозкового кровообігу або гострий інфаркт міокарда протягом останніх 6 міс, нестабільна стенокардія, застійна серцева недостатність, наявність термінальних стадій мікросудинних ускладнень цукрового діабету.

Всі хворі на артеріальну гіпертензію і СД 2-го типу з метою терапії отримували раміприл. Терапія тривала протягом 12 тижнів. Початкова доза раміприлу склала 2,5 мг. Титрування дози препаратів відбувалося кожні 2 тижні за стандартною схемою. Контрольну групу склали 25 практично здорових осіб. Діагноз АГ і цукровий діабет верифікувати відповідно до чинних критеріями.

Дослідження показників проводили до і після лікування.

Дослідження структурно-функціонального стану міокарда методами Ехо-КГ і допплер-ехокардіографії проводилося на апараті «Ultima pro 30» (Голландія) в М-модальному і двомірному режимах, в стандартних ехокардіографічних позиціях. Товщина стінок і розміри порожнини лівого шлуночка (ЛШ) визначалися з парастернальной позиції осі ЛШ в М-режимі при ультразвуковому промені, паралельному короткої осі ЛШ. Визначалися наступні параметри: фракція викиду (ФВ,%), кінцево-діастолічний і кінцево-систолічний розміри (КДР і КСР) ЛШ в см, кінцево-діастолічний і кінцево-систолічний об'єми (КДО і КСО) ЛШ. Маса міокарда ЛШ розраховувалася за формулою:

МЛЛЖ = 1,04 [(МЖП + ЗЗЖЖ + КРР) 3 - (КРР) 3] - 13,6,

Де 1,04 - щільність міокарда (в г / см2) і 13,6 - фактор виправлення на грами.

Всім хворим проводилося добове моніторування АТ (ДМАТ) ( «Meditech», «CardioTens»). Залежно від величини добового індексу виділяли такі групи хворих: «dipper» - 10-22%, «non-dipper» - <10%, «over-dipper» -> 22%, «night-peaker» - від'ємне значення добового індексу . Верхніми межами норми варіабельності денного і нічного систолічного артеріального тиску вважали 15,7 і 15,0 мм рт. Ст. Відповідно, діастолічного - 13,1 і 12,7 мм рт. Ст.

Визначення вмісту глікозильованого гемоглобіну (HbAlc) в цільної крові проводили фотометричним методом по реакції з тіобарбітурової кислотою з використанням комерційної тест-системи фірми «Реагент» (Україна) відповідно до вказівок інструкції.

Рівень глюкози визначали глюкозооксідантним методом в капілярної крові, взятої натщесерце. Нормальним вважався рівень глюкози 3,3-5,5 ммоль / л.

Рівень інсуліну в сироватці крові встановлювали імуноферментним методом з використанням набору «ELISA» (США). Очікуваний діапазон значень інсуліну в нормі 2,0-25,0 мкЕД / мл.

Визначення рівня загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) і коефіцієнта атерогенності (КА) проводили в сироватці крові ферментативним фотоколориметричним методом наборами фірми «Human» (Німеччина).

Зміст резистину і адипонектину в сироватці крові хворих визначали імуноферментним методом на иммуноферментном аналізаторі «Labline-90» (Австрія). Визначення рівня резистину проводили з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «BioVendor» (Німеччина); рівня адипонектину - з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «ELISA» (США).

Для статистичної обробки отриманих даних використані комп'ютерна програма «Статистика 8.0» (Stat Soft, США), метод варіаційної статистики (критерій Стьюдента); взаємозв'язок між ознаками оцінювалася за допомогою кореляційного аналізу.

При попередньому аналізі вихідні антропометричні (маса тіла, ІМТ, об'єм талії і стегон), гемодинамічні (САТ і ДАТ, ЧСС, пульс) і біохімічні показники вуглеводного обміну в групі до лікування і після лікування достовірно не відрізнялися (р> 0,05). На підставі цього можна стверджувати, що дія дослідженого способу медикаментозної терапії реалізувалася на ідентичному тлі.

Достовірно підвищився рівень ХС ЛПВЩ на 4,1% (р <0,05), що, ймовірно, пов'язано зі зниженням катаболізму цих ліпопротеїдів. Відзначено зменшення вмісту ТГ на 15,7% (р <0,05) і ЛПНЩ на 17% (р <0,05), що може бути пов'язано зі збільшенням чутливості тканин до інсуліну і зі зниженням гіперінсулінемії, які в значній мірі визначають швидкість утворення і метаболізм цих ліпідів в організмі. Інші показники ліпідного обміну достовірно не змінилися.

При вивченні динаміки адіпоцітоконового обміну на тлі проведеної терапії раміприлом були виявлені достовірні зниження рівня резистину на 10% і збільшення рівня адипонектину на 15% (р <0,05). Це можна пояснити тим, що резистин розглядається як медіатор інсулінорезистентності, а його зниження, можливо, пов'язано зі збільшенням чутливості тканин до інсуліну.

Терапія раміприлом сприяла достовірному зменшенню товщини стінок, маси і розмірів ЛШ (р <0,05) і збільшення скорочувальної здатності міокарда на 2,3% (р <0,05).

За даними ДМАТ, вихідний середній рівень АТ відповідав 2-го ступеня артеріальної гіпертензії. Відзначено підвищення пульсового АТ і варіабельності систолічного артеріального тиску в денні години, що є незалежними факторами ризику серцево-судинних ускладнень. Серед обстежених хворих було 16 dippers, 14 non-dippers, 6 over-dippers і 4 night-peakers. Слід зазначити, що недостатнє зниження АТ в нічні години є підтвердженим фактором ризику розвитку серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень.

При проведенні ДМАТ виявили нормалізацію середньоденного систолічного і діастолічного АТ. Цільові рівні АТ були досягнуті у 24 (60%) пацієнтів. Крім того, в результаті лікування зменшилася ступінь навантаження тиском і нормалізувалася варіабельність систолічного артеріального тиску в денні години. Величина пульсового АТ в денні години, що відображає жорсткість магістральних артерій і є незалежним серцево-судинним фактором ризику, через 12 тижнів нормалізувалася.

Терапія раміприлом сприятливо впливала і на показники добового ритму АТ. Число пацієнтів з нормальним добовим індексом (dippers) збільшилася до 23, а число хворих з переважно нічним підвищенням АТ (night-peakers) зменшилася до 2. Випадки надмірного зниження артеріального тиску в нічний час (over-dipper) не зареєстровані.

Отримані результати підтверджують ефективність раміприлу в дозі 10 мг / сут в лікуванні м'якої та помірної артеріальної гіпертензії у хворих на ЦД 2-го типу. Терапія була ефективною, цільові значення АТ були досягнуті у 24 (60%). Крім того, раміприл надавав сприятливий вплив на показники ДМАТ, які вважають серцево-судинними факторами ризику, зокрема викликав зменшення індексу навантаження тиском і нормалізацію варіабельності систолічного артеріального тиску в денні години. Останній показник підвищує ризик ураження органів-мішеней і позитивно корелює з масою міокарда і аномальної геометрією ЛШ, рівнем резистину. Показники добового ритму АТ, порушення якого у хворих на ЦД 2-го типу асоціюється більш ніж з 20-кратним збільшенням ризику серцево-судинної смерті, достовірно покращилися. Нормалізація на тлі терапії пульсового тиску в денні години свідчить на користь поліпшення еластичних властивостей стінки великих судин і відображає позитивний вплив препарату на процеси ремоделювання судин.

Через 12 тижнів виявлено достовірне поліпшення показників вуглеводного і ліпідного обмінів, що, безумовно, вносить додатковий внесок у зменшення серцево-судинного ризику.

Таким чином, раміприл відповідає всім вимогам, що пред'являються до антигіпертензивних препаратів, і забезпечує не тільки адекватний добовий контроль артеріального тиску, а й позитивно метаболічну дію, що призводить до значного зниження ризику розвитку та прогресування серцево-судинних ускладнень.

Отже, можна зробити наступні висновки.

На тлі проведеної терапії з включенням рамиприла відзначені достовірні поліпшення показників вуглеводного, ліпідного і адіпоцітокінового обмінів.
Терапія раміприлом у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2-го типу привела до достовірного зниження АТ протягом доби, нормалізації індексу навантаження тиском в денний і нічний час і порушеного двухфазного профілю АТ та достовірного зниження варіабельності систолічного артеріального тиску в денні години. Застосування раміприлу супроводжується низькою частотою розвитку побічних ефектів, що підвищує прихильність до лікування і його ефективність.

Проф. П. Г. Кравчун, О. І. Кадикова. Ефекти раміприлу у хворих на цукровий діабет 2-го типу і артеріальною гіпертензією // Міжнародний медичний журнал - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],