Синтез, секреція і метаболізм гормонів кори надниркових залоз

Відмінності між хімічною структурою основних стероїдних сполук, синтезованих в надниркових залозах зводяться до неоднакової насиченості атомів вуглецю і присутності додаткових угруповань. Для позначення стероїдних гормонів застосовують не тільки систематичну хімічну номенклатуру (найчастіше досить громіздку), але і тривіальні назви.

Вихідною структурою для синтезу стероїдних гормонів служить холестерин. Кількість продукуються стероїдів залежить від активності ферментів, які каталізують окремі етапи відповідних перетворень. Ці ферменти локалізовані в різних фракціях клітини - мітохондріях, мікросомах і цитозолі. Холестерин, який використовується для синтезу стероїдних гормонів, утворюється в самих надниркових з ацетату і частково надходить в залозу з молекулами ліпопротеїнів низької (ЛПНЩ) або високої щільності (ЛПВЩ), що синтезуються в печінці. Різні джерела холестерину в цих клітинах по-різному мобілізує ються в неоднакових умовах. Так, зростання продукції стероїдних гормонів в умовах гострої стимуляції АКТГ забезпечується перетворенням невеликий кількості вільного холестерину, що утворюється в результаті гідролізу цих ефірів. Одночасно зростає і синтез холестерину з ацетату. При тривалій же стимуляції кори надниркових залоз синтез холестерину, навпаки, знижується, а головним його джерелом стають ліпопротеїни плазми (на тлі збільшення числа рецепторів ЛПНЩ). При абеталіпопротеінеміі (відсутність ЛПНЩ) наднирники реагують на АКТГ меншим, ніж в нормі, викидом кортизолу.

У мітохондріях відбувається перетворення холестерину в прегненолон, що є попередником всіх стероїдних гормонів хребетних. Його синтез - багатоетапний процес. Він лімітує швидкість біосинтезу надниркових стероїдів і є об'єктом регулювання (з боку АКТГ, ангіотензину II і калію, див. Нижче). У різних зонах кори надниркової залози прегненолон піддається різним перетворенням. У клубочковой зоні він перетворюється в основному в прогестерон і далі в 11-дезоксикортикостерон (ДОК), а в пучковій - в 17а-оксіпрегненолон, службовець попередником кортизолу, андрогенів і естрогенів. На шляху синтезу кортизолу з 17а-оксіпрегненолона утворюється 17а-оксипрогестерон, який послідовно гідроксилюється 21- і 11 бета-гідроксилази в 11-дезокси-кортизол (кортексолон, або S), а потім (в мітохондріях) - в кортизол (гідрокортизон, або з'єднання F).

Основним продуктом клубочкової зони кори надниркових залоз є альдостерон, шлях синтезу якого включає проміжні етапи утворення прогестерону, ДОК, кортикостерону (з'єднання В) і 18-оксікортікостерона. Останній під дією мітохондріальної 18-оксістероіддегідрогенази набуває альдегидную угруповання. Цей фермент присутній тільки в клубочкової зоні. З іншого боку, в ній відсутній 17а-гідроксилази, що перешкоджає утворенню в цій зоні кортизолу. ДОК може синтезуватися в усіх трьох зонах кори, але найбільша його кількість виробляється в пучковій зоні.

Серед продуктів секреції пучкової і сітчастої зон є і С-19 стероїди, що володіють андрогенної активністю: дегідроепіандростерон (ДГЕА), дегідроепіандростерон-сульфат (ДГЕА-С), андростендіон (і його 11бета-аналог) і тестостерон. Всі вони утворюються з 17а-оксіпрегненолона. У кількісному відношенні головними андрогенами наднирників є ДГЕА і ДГЕА-С, які в залозі можуть перетворюватися один в одного. Синтез ДГЕА протікає за участю 17а-гідроксилази, відсутньої в клубочкової зоні. Андрогенна активність надниркових стероїдів в основному обумовлена їх здатністю перетворюватися в тестостерон. Самі наднирники виробляють дуже мало цієї речовини, так само як і естрогенів (естрону і естрадіолу). Однак надниркових андрогени можуть служити джерелом естрогенів, що утворюються в підшкірній жировій клітковині, волосяних фолікулах, молочній залозі. У фетальної зоні кори надниркових залоз 3бета-оксістероіддегідрогеназная активність відсутня, і тому основними продуктами є ДГЕА і ДГЕА-С, які перетворюються в плаценті в естрогени, забезпечуючи 90% продукції естріолу і 50% естрадіолу та естрону в материнському організмі.

Стероїдні гормони кори надниркових залоз по-різному зв'язуються білками плазми. Що стосується кортизолу, то 90-93% присутнього в плазмі гормону знаходиться у зв'язаному вигляді. Приблизно на 80% це зв'язування обумовлено специфічним кортікостероідсвязиваюшім глобуліном (транскортином), що володіє високою спорідненістю до кортизолу. Менша кількість гормону пов'язане з альбуміном і зовсім незначне - з іншими білками плазми.

Транскортином синтезується в печінці. Він являє собою глікозильований білок з молекулярною масою близько 50000, що зв'язує у здорової людини до 25 мкг% кортизолу. Тому при великих концентраціях гормону рівень вільного кортизолу вже не буде пропорційний його загального вмісту в плазмі. Так, при загальній концентрації кортизолу в плазмі 40 мкг% концентрація вільного гормону (близько 10 мкг%) виявиться в 10 разів вище, ніж при загальному рівні кортизолу 10 мкг%. Як правило, транскортином в силу свого найбільшого спорідненості саме до кортизолу з'єднується тільки з цим стероїдів, проте в кінці вагітності цілих 25% пов'язаного транскортином стероїду представлено прогестероном. Характер стероїду в комплексі з транскортином може змінюватися і при вродженої гіперплазії наднирників, коли останні виробляють велику кількість кортикостерону, прогестерону, 11-дезоксикортизола, ДОК і 21-дезоксикортизола. Більшість синтетичних глюкокортикоїдів слабко зв'язані з транскортином. Його рівень у плазмі регулюється різними (в тому числі і гормональними) факторами. Так, естрогени підвищують вміст цього білка. Аналогічним властивістю володіють і тиреоїдні гормони. Підвищення рівня транскортина відзначено при цукровому діабеті і ряді інших захворювань. Наприклад, печінкові і ниркові (нефроз) зміни супроводжуються зниженням змісту транскортина в плазмі. Синтез транскортина може гальмуватися і глюкокортикоїдами. Генетично зумовленим коливань рівня цього білка зазвичай не супроводжують клінічні прояви гіпер- або гипокортицизма.

На відміну від кортизолу і ряду інших стероїдів альдостерон не взаємодіє специфічно з білками плазми. Він лише дуже слабо пов'язаний з альбуміном і транскортином, а також з еритроцитами. У фізіологічних умовах з білками плазми пов'язано тільки близько 50% усієї кількості гормону, причому 10% його асоційоване з транскортином. Тому при підвищенні рівня кортизолу та повному насиченні їм транскортина рівень вільного альдостерону може змінюватися незначно. Зв'язок альдостерону з транскортином міцніша, ніж з іншими білками плазми.

Надниркових андрогени, за винятком тестостерону, зв'язуються переважно альбуміном, причому досить слабо. Тестостерон ж майже повністю (на 98%) специфічно взаємодіє з тестостерон-естрадіолсвязивающім глобуліном. Концентрація останнього в плазмі зростає під впливом естрогенів і тиреоїдних гормонів і знижується під дією тестостерону і СТГ.

Гідрофобні стероїди фільтруються нирками, але майже повністю (95% кортизолу і 86% альдостерону) реабсорбируются в канальцях. Для їх виділення з сечею необхідні ферментативні перетворення, що збільшують їх розчинність. Вони зводяться в основному до переходу кетонових груп в карбоксильні і С-21-груп в кислі форми. Гідроксильнігрупи здатні взаємодіяти з глюкуроновою і сірчаною кислотами, що ще більш збільшує водорастворимость стероїдів. Серед багатьох тканин, в яких відбувається їх метаболізм, найважливіше місце займає печінку, а при вагітності - і плацента. Частина метаболізованих стероїдів потрапляє в вміст кишечника, звідки вони можуть реабсорбироваться в незміненому або модифікованому вигляді.

Зникнення кортизолу з крові відбувається з напівперіодом 70-120 хв (в залежності від дози, що вводиться). За добу в сечу потрапляє близько 70% міченого гормону; за 3 доби з сечею виводиться вже 90% такого гормону. Приблизно 3% виявляється в калі. Незмінений кортизол становить менше 1% екскретіруемих мічених сполук. Першим важливим етапом деградації гормону є необоротне відновлення подвійного зв'язку між 4-м і 5-м вуглецевими атомами. В результаті цієї реакції утворюється в 5 разів більше 5а-дігідрокортізола, ніж його 5бета-форми. Під дією 3-оксістероідцегідрогенази ці сполуки швидко перетворюються в тетрагідрокортізол. Окислення 11бета-гідроксильної групи кортизолу призводить до утворення кортизону. В принципі, це перетворення можна зупинити, але в силу меншої кількості кортизону, що виділяється залозами, воно зрушено в бік утворення саме даного з'єднання. Подальший метаболізм кортизону відбувається як у кортизолу і проходить стадії дигідро і тетрагідроформ. Тому співвідношення між цими двома речовинами в сечі зберігається і для їх метаболітів. Кортизол, кортизон і їх тетрагідропроізводние можуть піддаватися і іншим перетворенням, включаючи утворення кортолов і кортолонов, кортоловой і кортолоновой кислот (окислення в 21-м положенні) і окислення бічного ланцюга в 17-му положенні. Можуть утворюватися і ббета-гідроксильовані метаболіти кортизолу та інших стероїдів. У дітей, а також при ряді патологічних станів цей шлях метаболізму кортизолу набуває основне значення. 5-10% метаболітів кортизолу є С-19, 11-окси і 17-кетостероїдів.

Період напіврозпаду альдостерону в плазмі не перевищує 15 хв. Він майже повністю витягується печінкою вже за один пасаж крові, і в сечі виявляється менше 0,5% нативного гормону. Близько 35% альдостерону виводиться у вигляді глюкуроніду тетрагідроальдостерона, а 20% - глюкуроніду альдостерону. Цей метаболіт називають кіслотолабільного, або 3-оксо-кон'югатом. Частина гормону виявляється в сечі у вигляді 21-дезоксітетрагідроальдостерона, який утворюється з екскретіруемого з жовчю тетрагідроальдостерона під дією кишкової флори і знову всмоктується в кров.

За один пасаж крові через печінку елімінується більше 80% андростендиона і всього близько 40% тестостерону. У сечу потрапляють в основному кон'югати андрогенів. Невелика частка їх виводиться через кишечник. ДГЕА-С може виводитися в незміненому вигляді. ДГЕА і ДГЕА-С здатні до подальшого метаболізму через гідроксилювання в 7-м і 16-м положеннях або перетворення 17-кето-групи в 17-оксигрупи. ДГЕА необоротно трансформується і в андростендион. Останній може перетворюватися в тестостерон (головним чином поза печінки), а також в андростерон і етіохоланолон. Подальше відновлення цих стероїдів призводить до утворення андростандіола і етіохоландіола. Тестостерон в тканях- «мішенях» перетворюється в 5а-дигідротестостерон, який необоротно інактивується, перетворюючись в За-андростандіол, або можна зупинити - в 5а-андростендіон. Обидва ці речовини можуть трансформуватися в андростерон. Кожен з перерахованих метаболітів здатний утворювати глюкуроніди і сульфати. У чоловіків тестостерон і андростендіон зникають з плазми в 2-3 рази швидше, ніж у жінок, що, ймовірно, пояснюється впливом статевих стероїдів на рівень тестостерон-естрадіолсвязивающего білка в плазмі.

Фізіологічні ефекти гормонів кори надниркових залоз і механізм їх дії

Віднайдені залозами з'єднання впливають на багато процесів обміну речовин і функції організму. Вже самі назви - глюко- і мінералокортикоїди - показують, що вони виконують важливі функції в регуляції різних сторін метаболізму.

Надлишок глюкокортикоїдів збільшує утворення глікогену і продукцію глюкози печінкою і знижує поглинання та утилізацію глюкози периферичними тканинами. В результаті виникають гіперглікемія і зменшення толерантності до глюкози. Навпаки, при дефіциті глюкокортикоїдів знижується печінкова продукція глюкози і зростає чутливість до інсуліну, що може привести до гіпоглікемії. Ефекти глюкокортикоїдів протилежні подібного дії інсуліну, секреція якого в умовах стероидной гіперглікемії підвищується. Це призводить до нормалізації рівня глюкози в крові натще, хоча порушення толерантності до вуглеводів може зберігатися. В умовах цукрового діабету надлишок глюкокортикоїдів посилює порушення глюкозотолерантний і підвищує потреба організму в інсуліні. При хворобі Аддісона у відповідь на прийом глюкози виділяється менше інсуліну (через невелику приросту рівня цукру в крові), в силу чого тенденція до гіпоглікемії пом'якшується і рівень цукру натще зазвичай залишається нормальним.

Стимуляція печінкової продукції глюкози під впливом глюкокортикоїдів пояснюється їхньою дією на процеси глюконеогенезу в печінці, вивільнення субстратів глюконеогенезу з периферичних тканин і глюконеогенниі ефект інших гормонів. Так, у ситих адреналектомірованних тварин базальний глюконеогенез зберігається, але втрачається його здатність зростати під дією глюкагону або катехоламінів. У голодних або хворих на цукровий діабет тварин адреналектомія призводить до падіння інтенсивності глюконеогенезу, який відновлюється при введенні кортизолу.

Під впливом глюкокортикоїдів активуються практично всі етапи глюконеогенезу. Ці стероїди підвищують загальний синтез білка в печінці зі збільшенням утворення ряду трансаміназ. Однак найбільш важливі для дії глюкокортикоїдів етапи глюконеогенезу протікають, мабуть, вже після реакцій переамінування, на рівні функціонування фосфоенолпіруваткарбоксікінази і глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, активність яких в присутності кортизолу зростає.

У м'язах, жировій і лімфоїдної тканини стероїди не тільки гальмують синтез білка, але і прискорюють його розпад, що призводить до вивільнення амінокислот в кров. У людини гостре дію глюкокортикоїдів виявляється виборчим і вираженим підвищенням вмісту в плазмі амінокислот з розгалуженим ланцюгом. При тривалій дії стероїдів в ній зростає тільки рівень аланіну. На тлі голодування рівень амінокислот підвищується лише короткочасно. Швидкий ефект глюкокортикоїдів пояснюється, ймовірно, їх антіінсуліновие дією, а виборче вивільнення аланіну (основного субстрату глюконеогенезу) обумовлено прямою стимуляцією процесів переамінування в тканинах. Під впливом глюкокортикоїдів збільшується і вивільнення гліцерину з жирової тканини (внаслідок стимуляції ліполізу), а також лактату з м'язів. Прискорення ліполізу призводить до підвищеного вступу в кров і вільних жирних кислот, які хоча і не служать прямими субстратами глюконеогенезу, але, забезпечуючи цей процес енергією, зберігають інші субстрати, які можуть перетворюватися в глюкозу.

Важливим ефектом глюкокортикоїдів в сфері вуглеводного обміну є і гальмування поглинання та утилізації глюкози периферичними тканинами (головним чином жирової і лімфоїдної). Цей ефект може проявлятися навіть раніше, ніж стимуляція глюконеогенезу, в силу чого після введення кортизолу гликемия підвищується ще без збільшення продукції глюкози печінкою. Є також дані про стимуляцію глюкокортикоїдами секреції глюкагону і гальмуванні секреції інсуліну.

Спостережуване при синдромі Іценко-Кушинга перерозподіл жиру в організмі (відкладення на шиї, обличчі та тулубі і зникнення на кінцівках) може бути пов'язано з неоднаковою чутливістю різних жирових депо до стероїдів і інсуліну. Глюкокортикоїди полегшують липолитическое дію і інших гормонів (соматотропний гормон, катехоламіни). Вплив глюкокортикоїдів на ліполіз опосередковується гальмуванням поглинання і метаболізму глюкози в жировій тканині. В результаті в ній зменшується кількість гліцерину, необхідного для реестеріфікаціі жирних кислот, і в кров потрапляє більше вільних жирних кислот. Останнє обумовлює схильність до кетозу. Крім того, глюкокортикоїди можуть і прямо стимулювати кетогенез в печінці, що особливо яскраво проявляється в умовах дефіциту інсуліну.

Для окремих тканин детально вивчено дію глюкокортикоїдів на синтез специфічних РНК і білків. Однак вони надають і більш загальний ефект в організмі, який зводиться до стимуляції синтезу РНК і білка в печінці, його гальмування і стимуляції розпаду в таких периферичних тканинах, як м'язи, шкіра, жирова і лімфоїдна тканина, фібробласти, але не мозок або серце.

Свої безпосередні впливу на клітини організму глюкокортикоїди, подібно до інших стероїдних сполук, надають шляхом первісного взаємодії з цитоплазматичними рецепторами. Вони володіють молекулярною масою близько 90000 дальтон і являють собою асиметричні і, можливо, фосфорильовані білки. У кожній клетке- «мішені» присутній від 5000 до 100000 цитоплазматических рецепторів глюкокортикоїдів. Спорідненість зв'язування цих білків з гормоном практично збігається з концентрацією вільного кортизолу в плазмі. Це означає, що насичення рецепторів в нормі коливається від 10 до 70%. Між зв'язуванням стероїдів цитоплазматическими рецепторами і глюкокортикоидной активністю гормонів є пряма кореляція.

Взаємодія з гормоном викликає зміна конформації (активацію) рецепторів, в результаті якого 50-70% гормонрецепторную комплексів зв'язується з певними ділянками ядерного хроматину (акцепторами), що містять ДНК і, можливо, деякі ядерні білки. Акцепторні ділянки присутні в клітці в такій великій кількості, що вони ніколи не бувають повністю насиченими гормонрецепторную комплексами. Якась частина акцепторів, що взаємодіють з цими комплексами, генерує сигнал, що призводить до прискорення транскрипції специфічних генів з подальшим збільшенням рівня МРНК в цитоплазмі і підвищенням синтезу кодованих ними білків. Такі білки можуть являти собою ферменти (наприклад, які беруть участь в процесах глюконеогенезу), що і визначить конкретні реакції на гормон. У деяких випадках глюкокортикоїди знижують рівень специфічних МРНК (наприклад, тих, які кодують синтез АКТГ і бета-ендорфіну). Присутність рецепторів глюкокортикоїдів в більшості тканин відрізняє ці гормони від стероїдів інших класів, тканинне представництво рецепторів до яких набагато більше обмежена. Концентрація рецепторів глюкокортикоїдів в клітці обмежує величину реакції на ці стероїди, що відрізняє їх від гормонів інших класів (поліпептидних, катехоламінів), для яких існує «надмірність» поверхневих рецепторів на клітинній мембрані. Оскільки рецептори глюкокортикоїдів в різних клітинах, очевидно, однакові, а реакції на кортизол залежать від типу клітин, експресія того чи іншого гена під дією гормону визначається іншими факторами.

Останнім часом накопичуються дані про можливу дію глюкокортикоїдів не тільки через механізми транскрипції генів, але і, наприклад, шляхом модифікації мембранних процесів, однак біологічне значення таких ефектів залишається неясним. Є також повідомлення про гетерогенності глюкокортікоідсвязивающіх клітинних білків, але чи всі вони є істинними рецепторами - невідомо. Хоча з глюкокортикоїдними рецепторами можуть взаємодіяти і стероїди, що відносяться до інших класів, але їх спорідненість до цих рецепторів, як правило, менше, ніж до специфічних клітинним білкам, опосредующим інші, зокрема мінералокортикоїдні, ефекти.

Мінералокортикоїди (альдостерон, кортизол і іноді ДОК) регулюють іонний гомеостаз, впливаючи на нирки, кишечник, слинні і потові залози. Не виключено також їх пряму дію на ендотелій судин, серце і мозок. Однак в будь-якому випадку число тканин, чутливих до мінералокортикоїдів в організмі, набагато менша за кількість тканин, що реагують на глюкокортикоїди.

Найбільш важливим з відомих на сьогодні органів- «мішеней» минералокортикоидов є нирки. Більшість ефектів цих стероїдів локалізовано в збірних канальцях коркового речовини, де вони сприяють збільшенню реабсорбції натрію, а також секреції калію і водню (амонію). Ці дії мінералокортикоїдів виникають через 0,5-2 год після їх введення, супроводжуються активацією синтезу РНК і білка і зберігаються протягом 4-8 ч. При дефіциті минералокортикоидов в організмі розвиваються втрата натрію, затримка калію і метаболічний ацидоз. Надлишок гормонів викликає протилежні зрушення. Під дією альдостерону реабсорбируется лише частина фільтрованої нирками натрію, тому в умовах сольовий навантаження цей ефект гормону проявляється слабше. Більш того, навіть при нормальному споживанні натрію в умовах надлишку альдостерону виникає феномен вислизання з-під його дії: реабсорбція натрію в проксимальних ниркових канальцях падає і в кінці кінців його екскреція приходить у відповідність зі споживанням. Наявністю цього феномена можна пояснити відсутність набряків при хронічному надлишку альдостерону. Однак при набряках серцевого, печінкового або ниркового походження втрачається здатність організму до «вислизання» з-під дії мінералокортикоїдів, і розвивається в таких умовах вторинний гіперальдостеронізм посилює затримку рідини.

Відносно секреції калію нирковими канальцями феномен вислизання відсутня. Цей ефект альдостерону в значній мірі залежить від споживання натрію і стає очевидним лише в умовах достатнього надходження останнього в дистальні ниркові канальці, де проявляється дія мінералокортикоїдів на його реабсорбцію. Так, у хворих зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації і підвищеної реабсорбцией натрію в проксимальних ниркових канальцях (серцева недостатність, нефроз, цироз печінки) калійуретіческій ефект альдостерону практично відсутня.

Мінералокортикоїди підвищують також екскрецію магнію і кальцію з сечею. Ці ефекти, в свою чергу, пов'язані з дією гормонів на ниркову динаміку натрію.

Важливі ефекти мінералокортикоїдів в сфері гемодинаміки (зокрема, зміна артеріального тиску) багато в чому опосередковані їх нирковим дією.

Механізм клітинних ефектів альдостерону - в цілому як у інших стероїдних гормонів. У клітинах «мішенях» присутні цитозольні рецептори минералокортикоидов. Їх спорідненість до альдостерону і ДОК набагато перевищує спорідненість до кортизолу. Після взаємодії з проникли в клітку стероїдів гормонре-цепторние комплекси зв'язуються з ядерним хроматином, збільшуючи транскрипцію певних генів з утворенням специфічних МРНК. Наступні реакції, обумовлені синтезом специфічних білків, полягають, ймовірно, в збільшенні кількості натрієвих каналів на апікальній поверхні клітини. Крім того, під дією альдостерону в нирках зростають ставлення НДД-Н / НАД і активність ряду мітохондріальних ферментів (цитратсинтетаза, глутаматдегідрогеназа, малатдегідрогеназа і глутаматоксалацетаттрансаміназа), які беруть участь в генерації біологічної енергії, необхідної для функціонування натрієвих насосів (на серозної поверхні дистальних ниркових канальців) . Не виключено також вплив альдостерону на фосфоліпазну і ацілтрансферазную активність, в силу чого змінюються фосфоліпідний склад клітинної мембрани і іонний транспорт. Механізм дії мінералокортикоїдів на секрецію калію і іона водню в нирках менш вивчений.

Ефекти і механізм дії надниркових андрогенів і естрогенів розглядаються в главах, присвячених статевих стероїдів.

Регуляція секреції гормонів корою наднирників

Продукція надниркових глюкокортикоїдів і андрогенів контролюється гіпоталамо-гіпофізарної системою, тоді як продукція альдостерону - переважно системою ренін-ангіотензин і іонами калію.

У гіпоталамусі виробляється кортиколиберин, що потрапляє через портальні судини в передню частку гіпофіза, де він стимулює продукцію АКТГ. Аналогічної активність має і вазопресин. Секреція АКТГ регулюється трьома механізмами: ендогенних ритмом виділення кортиколиберина, стресових його виділенням і механізмом негативного зворотного зв'язку, що реалізується головним чином кортізолом.

АКТГ викликає в кірковому шарі надниркових залоз швидкі і різкі зрушення. Кровотік в залозі і синтез кортизолу зростають вже через 2-3 хв після введення АКТГ. Через кілька годин маса наднирників може збільшитися вдвічі. З клітин пучкової і сітчастої зон зникають ліпіди. Поступово межа між цими зонами згладжується. Клітини пучкової зони уподібнюються клітинам сітчастої, що створює враження різкого розширення останньої. Тривала стимуляція АКТГ викликає як гіпертрофію, так і гіперплазію кори надниркових залоз.

Підвищення синтезу глюкокортикоїдів (кортизолу) обумовлено прискоренням перетворення холестерину в прегненолон в пучковій і сітчастою зонах. Активізуються, ймовірно, і інші етапи біосинтезу кортизолу, а також його виведення в кров. Одночасно в кров потрапляють невеликі кількості проміжних продуктів біосинтезу кортизолу. При більш тривалій стимуляції кори в ній зростає утворення сумарного білка і РНК, що і призводить до гіпертрофії залози. Вже через 2 доби можна зареєструвати збільшення кількості ДНК в ній, яке продовжує зростати. У разі атрофії надниркових залоз (як при зниженні рівня АКТГ) останні реагують на ендогенний АКТГ набагато повільніше: стимуляція стероїдогенезу виникає майже через добу і досягає максимуму лише до 3-го дня після початку замісної терапії, причому абсолютна величина реакції виявляється зниженою.

На мембранах клітин надниркових залоз знайдені ділянки, що зв'язують АКТГ з різним спорідненістю. Число цих ділянок (рецепторів) знижується при високій і зростає при низькій концентрації АКТГ ( «знижує регуляція»). Проте загальна чутливість надниркових залоз до АКТГ в умовах високого його змісту не тільки не падає, але, навпаки, збільшується. Не виключено, що АКТГ в таких умовах стимулює появу якихось інших чинників, дія яких на наднирник «долає» ефект знижує регуляції. Подібно до інших пептидним гормонам, АКТГ активує аденілатциклазу в клітинах «мішенях», що супроводжується фосфорилюванням ряду білків. Однак стерогенное вплив АКТГ, можливо, опосередковується і іншими механізмами, наприклад, шляхом калійзавісімой активації надниркової фосфоліпази А ₂. Як би там не було, але під дією АКТГ підвищується активність естерази, що вивільняє холестерин з його ефірів, і гальмується синтетаза ефірів холестерину. Зростає також захоплення ліпопротеїнів клітинами надниркових залоз. Потім вільний холестерин на білку-носії надходить в мітохондрії, де перетворюється в прегненолон. Вплив АКТГ на ферменти обміну холестерину не вимагає активації білкового синтезу. Під дією АКТГ прискорюється, мабуть, і саме перетворення холестерину в прегненолон. Цей ефект вже не проявляється в умовах гальмування синтезу білка. Механізм трофічного впливу АКТГ неясний. Хоча гіпертрофія одного з надниркових залоз після видалення другого напевно пов'язана з активністю гіпофіза, але специфічна антисироватка до АКТГ не перешкоджає такій гіпертрофії. Більш того, введення самого АКТГ в цей період навіть знижує вміст ДНК в гіпертрофується залозі. In vitro АКТГ також пригнічує ріст клітин надниркової залози.

Існує циркадний ритм секреції стероїдів. Рівень кортизолу в плазмі починає зростати через кілька годин після початку нічного сну, досягає максимуму незабаром після пробудження і падає в ранкові години. Після полудня і до вечора вміст кортизолу залишається дуже низьким. На ці коливання накладаються епізодичні «сплески» рівня кортизолу, що виникають з різною періодичністю - від 40 хв до 8 год і більше. На частку таких викидів припадає близько 80% всього секретується залозами кортизолу. Вони синхронізовані з піками АКТГ в плазмі і, мабуть, з викидами гипоталамического кортиколиберина. Істотну роль у визначенні періодичної активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи відіграють режими харчування і сну. Під впливом різних фармакологічних засобів, а також в умовах патології циркадний ритм секреції АКТГ і кортизолу порушується.

Значне місце в регуляції активності системи в цілому займає механізм негативного зворотного зв'язку між глюкокортикоїдами та утворенням АКТГ. Перші інгібують секрецію кортиколиберина і АКТГ. В умовах стресу викид АКТГ у адреналектомірованних особин виявляється набагато більшим, ніж у інтактних, тоді як екзогенне введення глюкокортикоїдів значно обмежує приріст концентрації АКТГ в плазмі. Навіть при відсутності стресу надниркова недостатність супроводжується 10-20-кратним підвищенням рівня АКТГ. Зниження останнього у людини спостерігається вже через 15 хв після введення глюкокортикоїдів. Цей ранній інгібіторний ефект залежить від швидкості наростання концентрації останніх і опосередкований, ймовірно, їх впливом на мембрану пітуіцітов. Пізніше гальмування активності гіпофіза залежить вже в основному від дози (а не швидкості) вводяться стероїдів і проявляється лише в умовах интактности синтезу РНК і білка в кортікотрофах. Є дані, що вказують на можливість опосередкування ранніх і пізніх гальмівних впливів глюкокортикоїдів різними рецепторами. Співвідносна роль пригнічення секреції кортиколиберина і безпосередньо АКТГ в механізмі зворотного зв'язку вимагає подальшого з'ясування.

Наднирковозалозна продукція мінералокортикоїдів регулюється іншими факторами, серед яких найбільше значення має система ренін-ангіотензин. Секреція реніну нирками контролюється насамперед концентрацією іона хлору в рідині, що оточує Юкстагломерулярні клітини, а також тиском в ниркових судинах і бета-адренергічними речовинами. Ренін каталізує перетворення ангиотензиногена в декапептид ангіотензин I, який, розщеплюючи, утворює октапептид ангіотензин II. У деяких видів останній піддається подальшим перетворенням з виходом гептапептид ангіотензину III, який також здатний стимулювати продукцію альдостерону та інших мінералокортикоїдів (ДОК, 18-оксікортікостерона і 18-оксідезоксікортікостерона). У плазмі людини рівень ангіотензину III становить не більше 20% від рівня ангіотензину П. Обидва стимулюють не тільки перетворення холестерину в прегненолон, але і кортикостерону в 18-оксікортікостерон і альдостерон. Вважають, що ранні ефекти ангіотензину обумовлені стимуляцією головним чином початкового етапу синтезу альдостерону, тоді як в механізмі тривалих ефектів ангіотензину велику роль грає його вплив на наступні етапи синтезу цього стероїду. На поверхні клітин клубочкової зони є рецептори ангіотензину. Цікаво, що в присутності надлишку ангіотензину II число цих рецепторів не знижується, а навпаки, збільшується. Аналогічну дію надають і іони калію. На відміну від АКТГ ангіотензин II не активує аденілатциклазу наднирників. Його дія залежить від концентрації кальцію і опосередковується, ймовірно, перерозподілом цього іона між поза- і внутрішньоклітинної середовищем. Певну роль в опосередкування впливу ангіотензину на наднирники може грати синтез простагландинів. Так, простагландини серії Е (їх рівень в сироватці після введення ангіотензину II збільшується), на відміну від П1Т, здатні стимулювати секрецію альдостерону, а інгібітори синтезу простагландинів (індометацин) знижують секрецію альдостерону і її реакцію на ангіотензин II. Останній надає і трофічна дія на клубочкову зону кори надниркових залоз.

Підвищення рівня калію в плазмі також стимулює продукцію альдостерону, причому наднирники мають високу чутливість до калію. Так, зміна його концентрації всього на 0,1 мекв / л навіть в межах фізіологічних коливань впливає на швидкість секреції альдостерону. Ефект калію не залежить від натрію або ангіотензину II. За відсутності нирок, ймовірно, саме калій відіграє головну роль в регуляції продукції альдостерону. На функцію пучкової зони кори надниркових залоз його іони не впливають. Безпосередньо діючи на продукцію альдостерону, калій в той же час знижує вироблення реніну нирками (і відповідно концентрацію ангіотензину II). Однак прямий ефект його іонів зазвичай виявляється сильнішим, ніж опосередковане зниженням реніну контррегуляторное дію. Калій стимулює як ранні (перетворення холестерину в прегненолон), так і пізні (зміна кортикостерону або ДОК в альдостерон) етапи біосинтезу минералокортикоидов. В умовах гіперкаліємії відношення концентрацій 18-оксікортікостерон / альдостерон в плазмі збільшується. Ефекти калію на кору надниркових залоз, подібна до дії ангіотензину II, сильно залежать від присутності іонів калію.

Секреція альдостерону контролюється і рівнем натрію в сироватці. Сольова навантаження знижує продукцію цього стероїду. Значною мірою цей ефект опосередковується впливом натрію хлориду на виділення реніну. Однак можливо і безпосереднє дію іонів натрію на процеси синтезу альдостерону, але воно вимагає досить різких перепадів концентрації катіона і має менше фізіологічне значення.

Ні гіпофізектомія, ні придушення секреції АКТГ за допомогою дексаметазону не впливають на продукцію альдостерону. Однак в умовах тривалого гіпопітуїтаризму або ізольованою недостатності АКТГ реакція альдостерону на обмеження натрію в дієті може знижуватися або навіть повністю зникати. У людини введення АКТГ транзиторно збільшує секрецію альдостерону. Цікаво, що зниження його рівня у хворих з ізольованою недостатністю АКТГ не проявляється в умовах глюкокортікоідноі терапії, хоча самі по собі глюкокортикоїди можуть гальмувати стероидогенез в клубочкової зоні. Певну роль в регуляції продукції альдостерону грає, мабуть, дофамін, так як його агоністи (бромокриптин) інгібують реакцію стероїду на ангіотензин II і АКТГ, а антагоністи (метоклопрамід) підвищують рівень альдостерону в плазмі.

Як і для секреції кортизолу, для рівня альдостерону в плазмі характерні циркадні і епізодичні коливання, хоча і виражені в набагато меншому ступені. Концентрація альдостерону найбільш висока після півночі - до 8-9 ч і найбільш низька від 16 до 23 год. Періодичність секреції кортизолу не позначається на ритмі виділення альдостерону.

На відміну від останнього продукція андрогенів надниркових залоз упорядковується в основному АКТГ, хоча в регуляції можуть брати участь і інші фактори. Так, в препубертатном періоді спостерігається непропорційно висока секреція надниркових андрогенів (по відношенню до кортизолу), що отримала назву адренархе. Однак не виключено, що це пов'язано не стільки з різною регуляцією продукції глюкокортикоїдів і андрогенів, скільки зі спонтанною перебудовою шляхів біосинтезу стероїдів в надниркових залозах в цей період. У жінок рівень андрогенів в плазмі залежить від фази менструального циклу і багато в чому визначається активністю яєчників. Однак в фолікулярну фазу на частку надниркових стероїдів в загальній концентрації андрогенів в плазмі припадає майже 70% тестостерону, 50% дигидротестостерона, 55% андростендиона, 80% ДГЕА і 96% ДГЕА-С. В середині циклу внесок наднирників в загальну концентрацію андрогенів падає до 40% для тестостерону і 30% для андростендиона. У чоловіків наднирники відіграють дуже незначну роль в створенні загальної концентрації андрогенів в плазмі.

Наднирковозалозна продукція мінералокортикоїдів регулюється іншими факторами, серед яких найбільше значення має система ренін-ангіотензин. Секреція реніну нирками контролюється насамперед концентрацією іона хлору в рідині, що оточує Юкстагломерулярні клітини, а також тиском в ниркових судинах і бета-адренергічними речовинами. Ренін каталізує перетворення ангиотензиногена в декапептид ангіотензин I, який, розщеплюючи, утворює октапептид ангіотензин II. У деяких видів останній піддається подальшим перетворенням з виходом гептапептид ангіотензину III, який також здатний стимулювати продукцію альдостерону та інших мінералокортикоїдів (ДОК, 18-оксікортікостерона і 18-оксідезоксікортікостерона). У плазмі людини рівень ангіотензину III становить не більше 20% від рівня ангіотензину П. Обидва стимулюють не тільки перетворення холестерину в прегненолон, але і кортикостерону в 18-оксікортікостерон і альдостерон. Вважають, що ранні ефекти ангіотензину обумовлені стимуляцією головним чином початкового етапу синтезу альдостерону, тоді як в механізмі тривалих ефектів ангіотензину велику роль грає його вплив на наступні етапи синтезу цього стероїду. На поверхні клітин клубочкової зони є рецептори ангіотензину. Цікаво, що в присутності надлишку ангіотензину II число цих рецепторів не знижується, а навпаки, збільшується. Аналогічну дію надають і іони калію. На відміну від АКТГ ангіотензин II не активує аденілатциклазу наднирників. Його дія залежить від концентрації кальцію і опосередковується, ймовірно, перерозподілом цього іона між поза- і внутрішньоклітинної середовищем. Певну роль в опосередкування впливу ангіотензину на наднирники може грати синтез простагландинів. Так, простагландини серії Е (їх рівень в сироватці після введення ангіотензину II збільшується), на відміну від П1Т, здатні стимулювати секрецію альдостерону, а інгібітори синтезу простагландинів (індометацин) знижують секрецію альдостерону і її реакцію на ангіотензин II. Останній надає і трофічна дія на клубочкову зону кори надниркових залоз.

Підвищення рівня калію в плазмі також стимулює продукцію альдостерону, причому наднирники мають високу чутливість до калію. Так, зміна його концентрації всього на 0,1 мекв / л навіть в межах фізіологічних коливань впливає на швидкість секреції альдостерону. Ефект калію не залежить від натрію або ангіотензину II. За відсутності нирок, ймовірно, саме калій відіграє головну роль в регуляції продукції альдостерону. На функцію пучкової зони кори надниркових залоз його іони не впливають. Безпосередньо діючи на продукцію альдостерону, калій в той же час знижує вироблення реніну нирками (і відповідно концентрацію ангіотензину II). Однак прямий ефект його іонів зазвичай виявляється сильнішим, ніж опосередковане зниженням реніну контррегуляторное дію. Калій стимулює як ранні (перетворення холестерину в прегненолон), так і пізні (зміна кортикостерону або ДОК в альдостерон) етапи біосинтезу минералокортикоидов. В умовах гіперкаліємії відношення концентрацій 18-оксікортікостерон / альдостерон в плазмі збільшується. Ефекти калію на кору надниркових залоз, подібна до дії ангіотензину II, сильно залежать від присутності іонів калію.

Секреція альдостерону контролюється і рівнем натрію в сироватці. Сольова навантаження знижує продукцію цього стероїду. Значною мірою цей ефект опосередковується впливом натрію хлориду на виділення реніну. Однак можливо і безпосереднє дію іонів натрію на процеси синтезу альдостерону, але воно вимагає досить різких перепадів концентрації катіона і має менше фізіологічне значення.

Ні гіпофізектомія, ні придушення секреції АКТГ за допомогою дексаметазону не впливають на продукцію альдостерону. Однак в умовах тривалого гіпопітуїтаризму або ізольованою недостатності АКТГ реакція альдостерону на обмеження натрію в дієті може знижуватися або навіть повністю зникати. У людини введення АКТГ транзиторно збільшує секрецію альдостерону. Цікаво, що зниження його рівня у хворих з ізольованою недостатністю АКТГ не проявляється в умовах глюкокортікоідноі терапії, хоча самі по собі глюкокортикоїди можуть гальмувати стероидогенез в клубочкової зоні. Певну роль в регуляції продукції альдостерону грає, мабуть, дофамін, так як його агоністи (бромокриптин) інгібують реакцію стероїду на ангіотензин II і АКТГ, а антагоністи (метоклопрамід) підвищують рівень альдостерону в плазмі.

Як і для секреції кортизолу, для рівня альдостерону в плазмі характерні циркадні і епізодичні коливання, хоча і виражені в набагато меншому ступені. Концентрація альдостерону найбільш висока після півночі - до 8-9 ч і найбільш низька від 16 до 23 год. Періодичність секреції кортизолу не позначається на ритмі виділення альдостерону.

На відміну від останнього продукція андрогенів надниркових залоз упорядковується в основному АКТГ, хоча в регуляції можуть брати участь і інші фактори. Так, в препубертатном періоді спостерігається непропорційно висока секреція надниркових андрогенів (по відношенню до кортизолу), що отримала назву адренархе. Однак не виключено, що це пов'язано не стільки з різною регуляцією продукції глюкокортикоїдів і андрогенів, скільки зі спонтанною перебудовою шляхів біосинтезу стероїдів в надниркових залозах в цей період. У жінок рівень андрогенів в плазмі залежить від фази менструального циклу і багато в чому визначається активністю яєчників. Однак в фолікулярну фазу на частку надниркових стероїдів в загальній концентрації андрогенів в плазмі припадає майже 70% тестостерону, 50% дигидротестостерона, 55% андростендиона, 80% ДГЕА і 96% ДГЕА-С. В середині циклу внесок наднирників в загальну концентрацію андрогенів падає до 40% для тестостерону і 30% для андростендиона. У чоловіків наднирники відіграють дуже незначну роль в створенні загальної концентрації андрогенів в плазмі.