Ад'ювантна хіміо- та імунотерапія при раку сечового міхура

Лікування раку сечового міхура (стадії Та, T1, Cis)

Ад'ювантна хіміо- та імунотерапія

Незважаючи на те що радикально виконана ТУР, як правило, дозволяє повністю видалити поверхневі пухлини сечового міхура, проте, вони часто (в 30-80% випадків) рецидивують, а у частини хворих захворювання прогресує.

На підставі результатів 24 рандомізованих досліджень, в яких брали участь 4863 хворих з поверхневими пухлинами сечового міхура, Європейська організація з дослідження та лікування раку сечового міхура в 2007 р розробила методику проспективной оцінки ризику рецидивування і прогресування пухлин. В основі методики лежить 6-бальна система оцінки декількох факторів ризику: кількість пухлин, максимальні розміри пухлини, частота рецидивів в анамнезі, стадія захворювання, наявність CIS, ступінь диференціації пухлини. За сумою цих балів визначають ризик рецидиву або прогресування захворювання в%.

Система розрахунку факторів ризику рецидивування і прогресування поверхневих пухлин сечового міхура

Факторний ризик	Рецидивування	Прогресування
Кількість пухлин
Єдина	0	0
Від 2 до 7	3	3
28	Б	3
Діаметр пухлини
<3 см	0	0
23 см	3	3
Відмічуване раніше рецидивирование
Первинний рецидив	0	0
Менше 1 рецидиву в рік	2	2
Більше 1 рецидиву в рік	4	2
Стадія захворювання
Та	0	0
Т1	1	4
СНД
Немає	0	0
Є	1	6
Ступінь диференціювання
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Всього балів	0-17	0-23

[1], [2], [3],

Групи поверхневих пухлин сечового міхура відповідно до факторами ризику

• Пухлини малого ризику:
  • єдині;
  • Та;
  • високодиференційовані;
  • розміром <3 см.
• Пухлини високого ризику:
  • Т1;
  • низькодиференційовані;
  • множинні;
  • високорецідівние;
  • СНД
• Пухлини проміжного ризику:
  • Та-Т1;
  • среднедіфференцірованние;
  • множинні;
  • розміром> 3 см.

З наведених вище даних стає зрозумілою необхідність ад'ювантної хіміо- або імунотерапії після ТУР сечового міхура практично у всіх хворих з поверхневим раком.

Цілі і приблизні механізми місцевої хіміо- та імунотерапії полягають в попередженні імплантації ракових клітин в ранні терміни після ТУР. Зменшенні можливості рецидивування або прогресування захворювання і абляції резидуальной пухлинної тканини при неповному її видаленні ( «гемірееекція»).

Унутрипузирна хіміотерапія

Існують дві схеми Унутрипузирна хіміотерапії після ТУР сечового міхура з приводу поверхневого раку: одноразова інсталяція в ранні терміни після операції (протягом перших 24 годин) і ад'ювантне багаторазове введення хіміопрепарату.

Одноразова інстиляція в ранні терміни після операції

Для Унутрипузирна хіміотерапії з однаковим успіхом застосовують мітоміцін, епірубіцин і доксорубіцин. Внутрішньоміхурове введення хіміопрепаратів здійснюють за допомогою уретрального катетера. Препарат розводять в 30-50 мл 0,9% розчину натрію хлориду (або дистильованої води) і вводять в сечовий міхур на 1-2 ч. Звичайні дози для митомицина становлять 20-40 мг, для епірубіцину - 50-80 мг. Для доксорубіцину 50 мг. З метою попередження розведення препарату сечею хворим в день інстиляції різко обмежують прийом рідини. Для кращого контакту хіміопрепарата зі слизовою оболонкою сечового міхура рекомендують часто міняти положення тіла до сечовипускання.

При використанні мітоміцину слід враховувати можливість алергічної реакції з почервонінням шкіри долонь і геніталій (у 6% хворих), що легко попередити ретельним миттям рук і геніталій відразу ж слідом за першим сечовипусканням після інстиляції препарату. Серйозні місцеві і навіть системні ускладнення зазвичай виникають при екстравазації, тому рання інсталяція (протягом 24 годин після ТУР) протипоказана при підозрі на поза- або внутрішньочеревно перфорацію сечового міхура, що зазвичай може відбуватися при агресивному ТУР сечового міхура.

У зв'язку з небезпекою системного (гематогенного) поширення місцева хіміо- та імунотерапія протипоказані також при макрогематурії. Одноразова інсталяція хіміопрепарата знижує ризик рецидиву на 40-50%, на підставі чого її здійснюють практично у всіх хворих. Одноразове введення хіміопрепарату в більш пізні терміни зменшує ефективність методу в 2 рази.

Зниження частоти рецидивування відбувається протягом 2 років, що має особливе значення у хворих з малим онкологічним ризиком, для яких одноразова інсталяція стала основним методом метафілактики. Однак одноразова інсталяція недостатня при середньому і, особливо, високому онкологічному ризик, і такі хворі в зв'язку з великою ймовірністю рецидиву і прогресування захворювання потребують додаткової ад'ювантної хіміо- або імунотерапії.

Ад'ювантне багаторазове введення хіміопрепарату

Лікування раку сечового міхура полягає в багаторазовому внутрішньоміхуровому введенні тих же хіміопрепаратів. Хіміотерапія ефективна з точки зору зменшення ризику рецидивування. Але недостатньо ефективна для попередження прогресування пухлини. Дані про оптимальну тривалості і частоті Унутрипузирна хіміотерапії суперечливі. Згідно рандомізованих досліджень

Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура, щомісячна інсталяція протягом 12 місяців не покращувала результати лікування в порівнянні з такою протягом 6 міс за умови, що першу інсталяцію здійснювали відразу після ТУР Згідно з іншими рандомізованих досліджень. Частота рецидивування при річному курсі лікування (19 інсталяцій) була нижчою в порівнянні з 3-місячним курсом (9 інстиляції) прийому епірубіцину.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Унутрипузирна імунотерапія

Для хворих з поверхневим раком сечового міхура з високим ризиком рецидивування і прогресування найбільш ефективний метод метафілактики Унутрипузирна імунотерапія вакциною БЦЖ, введення якої призводить до вираженого імунної відповіді: в сечі і стінці сечового міхура відбувається експресія цитокінів (інтерферон у, інтерлейкін-2 та ін.) . Стимуляція клітинних факторів імунітету. Цей імунну відповідь активує цитотоксичні механізми, які складають основу ефективності БЦЖ в попередженні рецидиву і прогресування захворювання.

Вакцина БЦЖ складається з ослаблених мікобактерій. Її розробили в якості вакцини для туберкульозу, але вона також має протипухлинну активність. Вакцина БЦЖ - ліофілізований порошок, який зберігають у замороженому вигляді. Її випускають різні фірми, але все виробники використовують культуру мікобактерій. Отриману в інституті Пастера у Франції.

Вакцину БЦЖ розводять в 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду і відразу ж вводять в сечовий міхур по уретральному катетеру під силою тяжіння розчину. Ад'ювантне лікування раку сечового міхура починають через 2-4 тижні після ТУР сечового міхура (час, необхідний для реепітелізації) для зменшення ризику гематогенного поширення живих бактерій. У разі травматичною катетеризації процедуру інстиляції відкладають на кілька днів. Після застосування протягом 2 ч хворий не повинен мочитися, необхідно часто міняти положення тіла для повноцінної взаємодії препарату зі слизовою оболонкою сечового міхура (повороти з одного боку на інший). У день інстиляції слід припинити прийом рідини і діуретиків для зменшення розведення препарату сечею.

Хворих слід попередити про необхідність миття унітазу після сечовипускання, хоча ризик побутової контамінації вважають гіпотетичним. Незважаючи на переваги БЦЖ в порівнянні з ад'ювантної хіміотерапією, загальновизнано, що імунотерапія рекомендована лише хворим з високим онкологічним ризиком. Це пов'язано з ймовірністю розвитку різних, в тому числі і грізних, ускладнень (цистит, підйом температури, простатит, орхіт, гепатит, сепсис і навіть летальний результат). Через розвиток ускладнень часто доводиться припиняти ад'ювантна терапію. Саме тому її призначення хворим з низьким онкологічним ризиком невиправдано.

Основні показання до призначення вакцини БЦЖ:

• СНД;
• наявність резидуальної пухлинної тканини після ТУР;
• метафілактика рецідівіріванія пухлин у хворих з високим онкологічним ризиком.

Велике значення надають застосуванню вакцини БЦЖ у хворих з високим ризиком прогресування захворювання, так як доведено, тільки цей препарат здатний зменшити ризик або відстрочити прогресування пухлини.

Абсолютні протипоказання до БЦЖ-терапії:

• імунодефіцит (наприклад, на тлі прийому цитостатиків);
• відразу після ТУР;
• макрогематурия (ризик гематогенної генералізації інфекції, сепсису і смерті);
• травматична катетеризація.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Відносні протипоказання до БЦЖ-терапії:

• інфекція сечовивідних шляхів;
• захворювання печінки, що виключають можливість застосування ізоніазиду в разі туберкульозного сепсису;
• туберкульоз в анамнезі;
• важкі супутні захворювання.

Класичну схему ад'ювантної БЦЖ-терапії емпірично розробив Morales більше 30 років тому (щотижнева інсталяція протягом 6 тижнів). Однак в подальшому встановили, що 6-тижневого курсу лікування недостатньо. Існують кілька варіантів цієї схеми: від 10 інсталяцій протягом 18 тижнів до 30 інсталяцій протягом 3 років. Хоча оптимальна загальновизнана схема застосування БЦЖ ще не розроблена, більшість експертів сходяться на думці, що при її добрій переносимості тривалість лікування повинна
Становити не менше 1 року (після першого 6-тижневого курсу проводять повторні 3-тижневі курси через 3, 6 і 12 міс) .

Рекомендації по Унутрипузирна хіміо- або БЦЖ-терапії

• При низькому або середньому ризик рецндівірованія і дуже низькому ризику прогресування необхідно обов'язково здійснювати одноразову інсталяцію хімнопрепарата.
• При низькому або середньому ризик прогресування незалежно від ступеня ризику реціднвнровання. Після одноразового введення хімнопрепарата необхідна підтримуюча ад'ювантна Унутрипузирна хіміо- (6-12 міс) або імунотерапія (БЦЖ протягом 1 року).
• При високому ризику прогресування показана Унутрипузирна імунотерапія (БЦЖ принаймні протягом 1 року) або негайна радикальна цистектомія.
• При виборі тієї чи іншої терапії необхідно оцінювати можливі ускладнення.

Лікування раку сечового міхура (стадії Т2, ТЗ, Т4)

Лікування раку сечового міхура (стадії Т2, ТЗ, Т4) - системна хіміотерапія раку сечового міхура.

Приблизно у 15% хворих при виявленні раку сечового міхура також діагностують регіональні або віддалені метастази, і майже у половини хворих метастазування відбувається після радикальної цистектомії або променевої терапії. Без додаткового лікування виживаність таких хворих незначна.

Основний хіміопрепарат при системної хіміотерапії цисплатин, однак у вигляді монотерапії результати лікування значно поступаються таким у порівнянні з комбінованим застосуванням цього препарату з метотрексатом, віноластіном і доксорубіцином (MVAC). Однак лікування раку сечового міхура MVAC супроводжується вираженою токсичністю (смертність на тлі лікування становить 3-4%).

В останні роки запропонували використовувати новий хіміопрепарат гемцитабін в поєднанні з цисплатином, що дозволило досягти аналогічних MVAC результатів при істотно меншій токсичності.

Комбінована хіміотерапія у 40-70% хворих частково або повністю ефективна, що і послужило підставою для її застосування в поєднанні з іістектоміей або променевою терапією в режимі неоад'ювантної або ад'ювантноїтерапії.

Неоад'ювантіая комбінована хіміотерапія Показана хворим зі стадією Т2-Т4а до радикальної цистектомії або променевого лікування і спрямована на лікування раку сечового міхура можливих мікрометастазів, зниження ймовірності реіідівірованія. А у частини хворих на збереження сечового міхура. Хворі переносять її легше до основного лікування (цистектомія або опромінення), проте рандомізовані дослідження виявили її незначну ефективність або відсутність такої. У деяких хворих (пухлина малих розмірів. Відсутність гідронефрозу, папілярний будова пухлини, можливість повного візуального видалення пухлини шляхом ТУР) в 40% випадків ад'ювантна хіміотерапія в поєднанні з опроміненням дозволила уникнути цистектомії, проте для такої рекомендації необхідні рандомізовані дослідження.

Ад'ювантна системна хіміотерапія

Різні її схеми (стандартний режим MVAC, ті ж препарати у високих дозах, гемцитабін в поєднанні з цисплатином) знаходяться на стадії вивчення в рандомізованому дослідженні Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура, що поки не дозволяє рекомендувати один з її варіантів.

Схема MVAC при метастатичному ушкодженні була ефективна лише> 15-20% хворих (продовження життя тільки на 13 міс). При цьому результати були кращими у хворих з метастазуванням в регіональні лімфатичні вузли в порівнянні з метастазуванням у віддалені органи. При неефективності поєднання MVAC була виявлена висока ефективність заміни режиму на гемцитабін і паклітаксел. В якості первинної терапії хороші результати були отримані при поєднанні цисплатину гемцитабина і паклітакселу.

У висновку слід зазначити, що системна хіміотерапія не відображено пої инвазивном раку сечового міхура без наявності метастазів. Оптимальні показання до її застосування можна буде визначити тільки після завершення рандомізованих досліджень.

[20], [21], [22], [23], [24], [25],