Анеуплоїдія

Анеуплоїдія — це хромосомна аномалія, при якій у клітині або організмі відсутня одна хромосома або є зайва копія. Найпоширенішими варіантами у людей є трисомії та моносомії: трисомія 21, трисомія 18, трисомія 13, моносомія X та інші аномалії статевих хромосом. Анеуплоїдія є найпоширенішою хромосомною аномалією у людей та однією з провідних генетичних причин викиднів та вроджених вад розвитку. [1]

Механічно, анеуплоїдія найчастіше виникає через нерозходження хромосом під час мейозу або мітозу, а також через затримку анафази, що призводить до нерівномірного розподілу хромосом між дочірніми клітинами. Мейотичні помилки в ооцитах становлять більшість випадків і пояснюють значний зв'язок між ризиком та віком матері. Також можливі постзиготичні помилки на ранніх ембріональних поділах, що призводить до мозаїцизму, коли деякі клітини мають нормальний каріотип, а інші є анеуплоїдними. [2]

У людській популяції частота анеуплоїдій надзвичайно висока на найдавніших стадіях розвитку, тому значна частина ембріонів з тяжкими хромосомними аномаліями гине до клінічного визнання вагітності. Клінічно розпізнавані анеуплоїдії, сумісні з живонародженням, зустрічаються рідше, але вони визначають необхідність високоякісного пренатального скринінгу та діагностики. [3]

Чому ризик анеуплоїдії зростає з віком матері?

Зі збільшенням віку матері ймовірність помилок мейозу ооцитів зростає на стадіях розділення гомологів та сестринських хроматид. Це пов'язано з віковими змінами веретена поділу, когезії хроматид та механізмів контролю, що запобігають їх нерозходження. В результаті ризик трисомії зростає, особливо після 35 років, що відображено в клінічній документації щодо ведення вагітності у жінок похилого репродуктивного віку. [4]

Вік не означає, що молоді жінки не піддаються ризику: анеуплоїдія може виникнути під час будь-якої вагітності, тому чинні рекомендації рекомендують обговорювати скринінг з усіма вагітними жінками, незалежно від віку. Цей універсальний підхід підвищує рівень виявлення та точно інформує про варіанти пренатального тестування. [5]

Зрештою, важливо пам'ятати, що деякі анеуплоїдії виникають після запліднення, вже на ранніх мітотичних поділах, утворюючи мозаїчні варіанти. Це пояснює, чому результати неінвазивного скринінгу повинні бути підтверджені діагностичними тестами та чому прогноз при мозаїцизмі може відрізнятися від прогнозу при немозаїчних формах. [6]

Основні клінічні форми та їх характеристики

Трисомія 21 є одним з найбільш вивчених трисомійних розладів. Вона спричиняє синдром Дауна, який супроводжується характерним фенотипом, вродженими вадами серця, специфічними когнітивними та медичними характеристиками та потребує багатопрофільного моніторингу. Сучасні програми скринінгу спрямовані на своєчасне виявлення підвищеного ризику цієї трисомії. [7]

Трисомії хромосом 18 та 13, відомі як синдроми Едвардса та Патау, часто пов'язані з множинними вродженими вадами та високим ризиком перинатальної смерті. Скринінг та діагностика можуть допомогти підготувати сім'ю та медичну команду до моніторингу та стратегій пологів, а також до планування паліативної допомоги, якщо це доречно. [8]

Анеуплоїдії статевих хромосом включають моносомію X та варіанти з додатковою Х-хромосомою у чоловіків. Моносомія X викликає синдром Тернера та пов'язана з низьким зростом, гонадною недостатністю, серцево-судинними та іншими системними ознаками. Варіант 47,XXY викликає синдром Клайнфельтера та пов'язаний з гіпогонадизмом, безпліддям та спектром соматичних та нейрокогнітивних ознак, причому значна частина випадків залишається недіагностованою до підліткового або дорослого віку.[9]

Як виявляється анеуплоїдія під час вагітності?

Сучасною основою скринінгу є аналіз вільної плацентарної ДНК плода в крові матері, який часто називають неінвазивним пренатальним тестуванням. Цей метод є високоточним для виявлення трисомій 21, 18 та 13, а також деяких аномалій статевих хромосом. Однак він залишається скоріше скринінгом, ніж діагнозом, і вимагає підтвердження інвазивними методами, якщо виявлено позитивний результат. [10]

Окрім безкоштовного аналізу ДНК плаценти, також використовуються інші стратегії скринінгу, такі як комбінований тест у першому триместрі та ультразвукова оцінка анатомії плода у другому триместрі. Ці стратегії можна комбінувати залежно від наявності та вибору сім'ї. Незалежно від обраного підходу, усім вагітним жінкам рекомендується пройти детальне ультразвукове обстеження у другому триместрі для оцінки структурних аномалій. [11]

Діагностичні методи включають біопсію ворсин хоріона та амніоцентез, які дозволяють досліджувати клітини плода. Аналіз хромосомних мікрочипів, який за роздільною здатністю перевершує стандартне каріотипування та ідентифікує варіанти кількості копій, які не виявляються класичною цитогенетикою, все частіше використовується для лабораторного аналізу під час інвазивної діагностики. Вибір методу обговорюється під час генетичного консультування з урахуванням мети, часу та клінічної картини. [12]

Важливі обмеження та джерела хибнопозитивних результатів

Неінвазивне тестування досліджує ДНК трофобласта, а не безпосередньо клітини плода. Тому у випадках обмеженого плацентарного мозаїцизму можливі розбіжності між результатами скринінгу та справжнім каріотипом плода. Крім того, на якість та інтерпретацію впливає частка плацентарної ДНК у материнській плазмі. Низька частка збільшує ризик невдалого тесту та хибнонегативних результатів. Ці фактори вимагають ретельного інформування пацієнтки перед тестуванням та обов'язкового підтвердження позитивних результатів за допомогою діагностичного тестування. [13]

Хибнопозитивні результати можливі в низці рідкісних ситуацій, таких як материнська двійня, злоякісні новоутворення матері або раннє розсмоктування одного з близнюків. Тому клінічні рішення ніколи не приймаються виключно на основі неінвазивного скринінгу. Будь-які результати скринінгу високого ризику повинні супроводжуватися пропозицією інвазивного діагностичного тестування та підтримки рішень. [14]

Анеуплоїдія та мимовільний аборт

Приблизно половина випадків втрат вагітності на ранніх термінах пов'язані з хромосомними аномаліями ембріона, причому центральну роль відіграють числові аномалії. Це пояснює, чому ризик зростає з віком матері та чому одноразова втрата вагітності на ранніх термінах найчастіше є випадковою подією. Ці дані підтверджують раціональний скринінг та допомагають уникнути непотрібного лікування. [15]

Масштабні спостереження за матеріалами, отриманими після аборту, показують, що частка хромосомних аномалій може сягати 60-70 відсотків і зростає з віком матері, при цьому часто виявляються трисомії та моносомія X. Ці цифри ілюструють біологічні межі розвитку ембріона з тяжкою анеуплоїдією та підкреслюють цінність високоякісного пренатального консультування. [16]

Навіть за умови похилого віку матері більшість майбутніх вагітностей протікатимуть успішно. Підтримка пари, правильне пояснення причин та ймовірностей, а також обговорення розумних кроків у плануванні майбутньої вагітності є важливою частиною медичної допомоги. [17]

Що робити, якщо результат скринінгу позитивний

Стандартна рекомендація: Після «позитивного» або «високоризикового» результату скринінгу для підтвердження необхідні генетичне консультування, детальне ультразвукове дослідження та пропозиція інвазивного діагностичного тестування. Тільки діагностичний тест дозволяє остаточно визначити каріотип плода та прийняти обґрунтоване рішення щодо ведення вагітності. [18]

Важливими є терміни та логістика: програми перинатального скринінгу забезпечують швидкий доступ до діагностичного тестування після отримання результату високого ризику. Це зменшує невизначеність для сімей та забезпечує своєчасний вибір. [19]

Часті запитання про екстракорпоральне запліднення та тестування ембріонів

Преімплантаційне генетичне тестування на анеуплоїдії оцінює кількість хромосом у біопсії трофектодерми ембріона. Цей підхід може бути корисним у певних клінічних сценаріях, але не є універсальним методом підвищення рівня народжуваності живих дітей для всіх пар. Рішення приймається індивідуально на основі показань, віку та репродуктивного анамнезу. [20]

Навіть при використанні преімплантаційного тестування необхідна ретельна консультація щодо можливості мозаїцизму, а також того факту, що тест оцінює клітини мембран, а не безпосередньо внутрішню клітинну масу. Правильна інтерпретація результатів біопсії ембріона вимагає залучення досвідченої ембріологічної та генетичної команди. [21]

Таблиця 1. Поширені анеуплоїдії, виявлені під час вагітності

Анеуплоїдія	Основні характеристики та примітки
Трисомія 21	Характерний фенотип, вади серця, широкий спектр медичних потреб; високоточний скринінг за допомогою вільного аналізу плацентарної ДНК, підтвердження за допомогою інвазивної діагностики. [22]
Трисомія 18	Множинні вади, високий перинатальний ризик; необхідне раннє консультування та планування лікування. [23]
Трисомія 13	Важкі вади розвитку, високий ризик перинатальної смерті. [24]
Моносомія X	Синдром Тернера: низький зріст, гонадна недостатність, серцеві та інші системні ознаки; необхідна багатопрофільна допомога. [25]
47,XXY	Синдром Клайнфельтера: гіпогонадизм, безпліддя, низький індекс підозри та пізня діагностика; показане спеціалізоване спостереження. [26]

Таблиця 2. Методи скринінгу та діагностики: що важливо знати

Метод	Що це показує?	Коли доречно
Безкоштовний аналіз ДНК плаценти	Скринінг на трисомії 21, 18, 13 та деякі аномалії статевих хромосом; високоточний, але не діагностичний	Підходить для всіх вагітних жінок після інформованої згоди; якщо результат позитивний, потрібне підтвердження за допомогою інвазивної діагностики. [27]
Комбінований тест та ультразвукове дослідження	Ймовірнісна оцінка ризику та виявлення структурних аномалій	Як альтернатива або доповнення до безкоштовного аналізу ДНК плаценти, тестування анатомії плода у другому триместрі рекомендується всім. [28]
Біопсія ворсин хоріона	Діагностичний аналіз клітин плаценти на ранніх термінах вагітності	Бажано, коли потрібна рання перевірка каріотипу; враховується ризик обмеженого плацентарного мозаїцизму. [29]
Амніоцентез	Діагностичний аналіз клітин амніотичної рідини	Пізніше в часі, але відображає клітини плода; вибрано на основі клінічних показань та гестаційного віку. [30]
Аналіз хромосомних мікрочипів	Висока роздільна здатність для виявлення варіантів кількості копій; перевершує класичне каріотипування за чутливістю до мікроделецій та мікродуплікацій	Рекомендовано для інвазивної діагностики, особливо для вад розвитку за допомогою ультразвуку. [31]

Результати для практики

Анеуплоїдія є поширеною та біологічно зумовленою причиною несприятливих наслідків вагітності. Усім вагітним жінкам слід запропонувати сучасний скринінг з поясненням варіантів та обмежень, а також, якщо результат позитивний, підтвердження діагнозу. Такий підхід підвищує точність, підтримує усвідомлений вибір та допомагає сім'ям планувати свої наступні кроки. [32]

Універсальне правило консультування: скринінгові тести не дорівнюють діагнозу; результати інтерпретуються в клінічному контексті; а остаточні рішення ґрунтуються на інвазивній діагностиці та уподобаннях сім'ї. При виявленні анеуплоїдії потрібна багатопрофільна підтримка, включаючи перинатологів, генетиків та вузькоспеціалізованих спеціалістів. [33]