Бульозний епідермоліз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Вроджений бульозний епідермоліз (син. спадкова пухирчатка) – це гетерогенна група генетично зумовлених захворювань, серед яких є як домінантно, так і рецесивно успадковувані форми. Так, простий бульозний епідермоліз успадковується аутосомно-домінантним типом, виявлені мутації в генах, що кодують експресію кератинів 5 (12q) та 14 (17q), можливий аутосомно-рецесивний тип передачі; дистрофічний варіант Кокейна-Турена є аутосомно-домінантним, мутація в гені колагену VII типу, хромосома 3p21; рецесивний дистрофічний бульозний епідермоліз успадковується аутосомно-рецесивним типом, мутація в гені колагену VII типу, хромосома 3p; прикордонний бульозний епідермоліз успадковується аутосомно-рецесивним типом, передбачається мутація в одному з трьох генів, що кодують компоненти білка ламінін-5; вроджений бульозний епідермоліз інверсія успадковується аугосомно-рецесивним типом.

Спільним для всіх форм захворювання є ранній початок клінічних проявів (з народження або перших днів життя) у вигляді пухирів на місці найменшого механічного пошкодження (тиску та тертя) шкіри. На основі такої клінічної ознаки, як наявність або відсутність рубців у місцях розсмоктування пухирів, вроджений бульозний епідермоліз поділяють на дві групи: простий та дистрофічний, або, за пропозицією Р. Пірсона (1962), на рубцювальний та нерубцювальний бульозний епідермоліз.

Патоморфологія різних груп захворювань схожа. Спостерігаються субепідермальні пухирі, незначна запальна реакція в дермі. Субепідермальне розташування пухирів можна виявити лише у свіжих (кілька годин) елементах або в біоптатах шкіри, отриманих після тертя. У старіших елементах пухирі розташовані внутрішньоепідермально через епідермальну регенерацію, тому гістологічна діагностика утруднена. Дослідження біоптатів під світловим мікроскопом з нормальним забарвленням дає лише приблизний діагноз, що свідчить про те, що це захворювання є бульозним епідермолізом. Використання гістохімічних методів забарвлення базальної мембрани епідермісу дозволяє точніше визначити локалізацію пухиря - вище або нижче базальної мембрани. Клінічно цей поділ відповідає простому бульозному епідермолізу з надбазальним розташуванням пухиря та дистрофічному - з його суббазальною локалізацією. Однак діагностичні помилки не є рідкістю навіть при використанні гістохімічних методів. Так, у 8 випадках простого бульозного епідермолізу, описаних LH Buchbinder et al. (1986), гістологічна картина відповідала дистрофічному бульозному епідермолізу.

Лише впровадження в практику електронно-мікроскопічного дослідження дозволило уточнити механізм та локалізацію утворення пухирів, а також детальніше вивчити морфологічні порушення при різних формах захворювання. За даними електронної мікроскопії, це захворювання поділяється на три групи: епідермолітичну, якщо пухирі утворюються на рівні базальних епітеліальних клітин; прикордонну, якщо пухирі знаходяться на рівні блискучої пластинки базальної мембрани, та дермолітичну, якщо пухирі утворюються між щільною пластинкою базальної мембрани та дермою. З урахуванням клінічної картини та типу успадкування, у кожній групі виділяють ще кілька форм, що значно розширює класифікацію. Методи імунофлуоресценції, що використовуються для діагностики вродженого бульозного епідермолізу, базуються на селективній локалізації структурних компонентів базальної мембрани - бульозного пемфігоїдного антигену (BPA) та ламініну в блідой пластинці, колагену IV типу та антигенів KF-1 в щільній пластинці, AF-1 та AF-2 в якірних фібрилах, антигену LDA-1 в щільній пластинці базальної мембрани та ділянці під нею. Так, при прямій імунофлуоресцентній реакції у випадках простого бульозного епідермолізу, коли розщеплення відбувається над базальною мембраною, всі антигени розташовані біля основи міхура, при прикордонних формах розщеплення відбувається в зоні блідої пластинки базальної мембрани, тому BPA локалізується в кришці міхура, ламінін - біля його основи або кришки, колаген IV типу та LDA-1 - біля основи міхура, а при дистрофічній формі бульозного епідермолізу всі антигени знаходяться в кришці міхура. З біохімічних методів діагностики бульозного епідермолізу наразі використовується лише визначення колагенази, оскільки встановлено, що її кількість підвищена в шкірі при прикордонній та рецесивній дистрофічних формах і не змінюється при простому та домінантному дистрофічному бульозному епідермолізі.

Епідермолітична (внутрішньоепідермальна) група бульозного епідермолізу включає найпоширенішу форму – простий бульозний епідермоліз Кебнера, що успадковується аутосомно-домінантно. Пухирі на шкірі з'являються з народження або в перші дні життя на найбільш травмованих ділянках (кисті, стопи, коліна, лікті), потім поширюються на інші ділянки. Вони однокамерні та мають різні розміри. Після розтину пухирів загоєння відбувається швидко та без рубців. Пухирі часто з'являються при підвищеній зовнішній температурі, тому загострення виникає навесні та влітку, часто супроводжуючись гіпергідрозом. У процес часто втягуються слизові оболонки. Поліпшення іноді спостерігається в період статевого дозрівання. Описано поєднання з долонно-підошовною кератодермією та її розвиток після розсмоктування пухирів.

Електронно-мікроскопічне дослідження виявляє цитоліз базальних епітеліальних клітин. Їхні тонофіламенти в деяких випадках утворюють скупчення у вигляді грудочок, частіше навколо ядра або поблизу гемідесмосом, що призводить до порушення функції клітинного цитоскелету та цитолізу при найменшому пошкодженні. Дах утвореного міхура представлений зруйнованими базальними епітеліальними клітинами, а основа - залишками їх цитоплазми. При цьому гемідесмосоми, базальна мембрана, якірні фібрили та колагенові волокна під нею залишаються неушкодженими. Дефект тонофіламентів нагадує такий при бульозній вродженій іхтіозоформній еритродермії, але відрізняється розташуванням змінених епітеліальних клітин. Гістогенез цієї форми бульозного епідермолізу вивчений недостатньо.

Найлегшою формою простого бульозного епідермолізу є синдром Вебера-Кокейна, що успадковується за аутосомно-домінантним типом. При цій формі пухирі з'являються з народження або в ранньому віці, але локалізуються на руках і ногах і з'являються переважно в теплу пору року, часто поєднуючись з різними ектодермальними дисплазіями: частковою відсутністю зубів, дифузною алопецією, аномаліями нігтьових пластинок.

Досліджуючи ультраструктуру шкіри в осередках ураження, Е. Ханеке та І. Антон-Лампрехт (1982) виявили, що цитоліз базальних епітеліальних клітин відбувається без змін тонофіламентів. Лускаті епітеліальні клітини великі, містять пучки тонофіламентів замість кератину, і їх поява, можливо, пов'язана з пошкодженням базальних епітеліальних клітин, які не гинуть, а розвиваються далі. При повторних пошкодженнях такі клітини зазнають цитолізу.

Вважається, що причиною цитолізу є генетично обумовлена, температурно-залежна лабільність гелеподібного стану цитозолю, а також цитолітичні ферменти, хоча лізосоми в епітеліальних клітинах мають нормальну структуру.

Герпетиформний простий бульозний епідермоліз Даулінга-Міра, успадковується аутосомно-домінантно, характеризується важким перебігом, з'являється з народження або з перших днів життя. Клінічно характеризується розвитком згрупованих генералізованих пухирів герпетиформного типу з вираженою запальною реакцією. Загоєння вогнищ відбувається від центру до периферії, на їхньому місці залишаються пігментація та міліуми. Нерідко спостерігаються ураження нігтів, слизових оболонок рота та стравоходу, зубощелепні аномалії, долонно-підошовні кератози. У деяких пацієнтів повторне утворення пухирів призводить до згинальних контрактур.

Гістологічне дослідження шкіри при простому бульозному епідермолізі герпетиформному за Доулінгом-Міром виявляє велику кількість еозинофільних гранулоцитів у дермальному інфільтраті та порожнині пухиря, що робить це захворювання подібним до герпетиформного дерматиту. Імуноморфологічні та електронно-мікроскопічні дослідження мають вирішальне значення в діагностиці. Електронно-мікроскопічні дані для цієї форми бульозного епідермолізу мало відрізняються від тих, що вже описані для простого бульозного епідермолізу за Кебнером.

Описано випадки рецесивного успадкування простого бульозного епідермолізу. М.А.М. Саліх та ін. (1985) називають рецесивний простий бульозний епідермоліз летальним через його важкий перебіг, часто з летальним результатом. Клінічна картина у описаних ними пацієнтів мало відрізняється від такої при простому бульозному епідермолізі Кебнера. Захворювання ускладнюється анемією; летальний результат, ймовірно, настає від асфіксії відшарованої слизової оболонки з уражених ділянок глотки та стравоходу та сепсису. У випадку, описаному К.М. Ніємі та ін. (1988), на місцях висипань з'явилися атрофічні рубці, спостерігалися анодонтія, аноніхія та м'язова дистрофія. У всіх випадках рецесивного успадкування простого бульозного епідермолізу за допомогою електронної мікроскопії було виявлено цитоліз базальних епітеліальних клітин.

До групи простого бульозного епідермолізу також належить бульозний епідермоліз Огне, при якому, крім пухирчастих висипань, відзначаються множинні крововиливи та оніхогрифоз, та бульозний епідермоліз з плямистою пігментацією. Пігментація існує з народження, у віці 2-3 років з'являється вогнищева долонно-підошовна кератодермія та бородавчастий кератоз на шкірі колін, у дорослих усі прояви кератозу розсмоктуються, місцями залишаються легкий еластоз та атрофія шкіри.

Основою прикордонної групи вродженого бульозного епідермолізу є найважча форма – летальний генералізований бульозний епідермоліз Герліца, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Дитина народжується з численними пухирями, що утворилися внаслідок тертя під час проходження через родові шляхи. Вони також можуть з'являтися в перші години життя дитини. Улюбленою локалізацією уражень є кінчики пальців, тулуб, гомілки, сідниці, слизова оболонка ротової порожнини, де спостерігаються численні ерозії. Часто уражається кишечник. Везикулярні висипання швидко поширюються. Загоєння ерозій на місці розкритих пухирів відбувається повільно, при цьому рубці не розвиваються, але з'являється поверхнева атрофія шкіри. Більшість пацієнтів помирають у перші місяці життя. Найчастішою причиною смерті є гострий сепсис. У тих, хто вижив, спостерігаються обширні ураження шкіри, слизових оболонок ротової порожнини, травного тракту, грануляції навколо рота, дистрофічні зміни нігтьових пластинок, включаючи оніхоліз з навколонігтьовими ерозіями, покритими кірками, після загоєння яких розвивається аноніхія. Відзначаються зміни зубів: збільшення їх розмірів, зміна кольору, ранній карієс, емаль часто відсутня на постійних зубах. Летальний епідермоліз відрізняється від дистрофічного бульозного епідермолізу ураженням кистей лише в області кінцевих фаланг, відсутністю первинного рубцевого утворення (за винятком випадків вторинної інфекції), виразковими ураженнями, що існують з народження, зрощенням пальців та утворенням синехій, рідкістю мілій.

Для гістологічного дослідження слід взяти біопсію краю пухиря, але можна використовувати і злущений епідерміс свіжих пухирів, що особливо важливо при проведенні морфологічного дослідження шкіри новонароджених. У цьому випадку відшарування епідермісу від дерми відбувається на рівні блискучої пластинки базальної мембрани епідермісу, розташованої між базальними епітеліальними клітинами та щільною пластинкою базальної мембрани. У цьому місці пошкоджені якірні тонофіламенти. Гемідесмосоми, до яких вони прикріплені, відсутні в зоні пухиря. В інших ділянках відзначається їх розрідженість та гіпоплазія; прикріплювальні диски в цитоплазмі базальних епітеліальних клітин збережені, а щільні диски, розташовані позаклітинно, відсутні. Кришка пухиря - незмінені клітинні мембрани базальних епітеліальних клітин, а дно - щільна пластинка базальної мембрани епідермісу. У дермі відзначаються набряк та незначні дистрофічні зміни колагенових волокон сосочкового шару. Десмосомна гіпоплазія – універсальний структурний дефект, який розвивається не лише в області утворення пухирів, а й на незміненій шкірі, що робить можливою антенатальну діагностику цього захворювання.

У групі прикордонного бульозного епідермолізу також виділяють доброякісний генералізований атрофічний бульозний епідермоліз, локалізований атрофічний, зворотний та прогресуючий бульозний епідермоліз, які відрізняються від летального типу характером перебігу та розташуванням висипу. При всіх типах прикордонного бульозного епідермолізу гістологічні зміни однакові. Електронно-мікроскопічне дослідження виявило, що при нелетальних формах щільні диски гемідесмосом частково збережені, гемідесмосоми розріджені.

Дермолітична група включає домінантні та рецесивні різновиди дистрофічного бульозного епідермолізу.

Дистрофічний бульозний епідермоліз Коккейна-Турена успадковується за аутосомно-домінантним типом, пухирі з'являються з народження або в ранньому дитинстві, рідко пізніше, локалізуються переважно на шкірі кінцівок та чола. На місцях пухирів розвиваються атрофічні рубці та міліуми. У пацієнтів спостерігаються ураження слизової оболонки ротової порожнини, стравоходу, глотки, гортані, кератоз долонь та підошов, фолікулярний кератоз, дистрофія зубів, нігтів (аж до анокіхії), витончення волосся, можливий генералізований гіпертрихоз. Від рецесивної форми відрізняється менш тяжким ураженням внутрішніх органів, очей та головним чином відсутністю грубих рубців, що призводять до каліцтва.

Дистрофічний білий папулоїдний бульозний епідермоліз Пазіні також успадковується за аутосомно-домінантним типом, характеризується наявністю дрібних білих папул, щільних, кольору слонової кістки, круглих або овальних, злегка піднятих зі злегка гофрованою поверхнею, підкресленим фолікулярним малюнком, добре відмежованих від навколишньої тканини. Папули локалізуються частіше на тулубі, в поперековій ділянці та на плечах, незалежно від везикулярних висипань, зазвичай з'являються в підлітковому віці.

Патоморфологія. При дистрофічному бульозному епідермолізі Коккейна-Турена пухир розташований під епідермісом, його покрив являє собою дещо стоншений епідерміс з гіперкератозом без суттєвих змін мальпігієвого шару. У дермі в області пухиря відзначаються дрібні периваскулярні інфільтрати лімфоцитарного характеру з домішкою гістіоцитів та еозинофільних гранулоцитів. Характерною є відсутність еластичних волокон у папілярному та деяких ділянках ретикулярного шару дерми. Електронно-мікроскопічне дослідження виявляє в області пухирів та в незміненій шкірі поблизу пухирів при обох формах домінантного бульозного епідермолізу розрідженість та зміни структури якірних фібрил, що виражається в їх витонченні, вкороченні та втраті поперечної смугастості (рудиментарні форми). При білому папулоїдному епідермолізі Пазіні подібні зміни були виявлені в клінічно здоровій шкірі, на ділянках, де пухирі ніколи не з'являлися, а при дистрофічному бульозному епідермолізі Кокейна-Турена якірні фібрили були нормальними або стоншеними в цих ділянках, їх кількість не відрізнялася від норми або була зменшена. Однак їх відсутність була описана в одному випадку. В обох формах явища колагенолізу в дермі не виявлені.

Рецесивні форми дистрофічного бульозного епідермолізу є одними з найважчих генодерматозів. Вони характеризуються великим утворенням пухирів з подальшою появою глибоких, погано гояться ерозій та рубцюванням на їх місці.

Дистрофічний бульозний епідермоліз Аллопе-Сіменса є найважчою формою в цій групі. Клінічна картина проявляється з народження, характеризується генералізованими висипаннями пухирів, часто з геморагічним вмістом, які можуть розташовуватися на будь-якій ділянці шкіри, але найчастіше в області кистей і стоп, ліктьових і колінних суглобів. Пухирі виникають при найменшому механічному пошкодженні, а при їх загоєнні утворюються міліуми та великі рубці. Рубцеві зміни можуть спостерігатися в ранньому дитинстві на слизових оболонках травного та сечостатевого трактів. У боротьбі з рубцюванням утворюються контрактури, зрощення пальців, каліцтво кінцевих фаланг з повною їх фіксацією. Після їх хірургічної корекції часто виникають рецидиви. Ураження слизової оболонки рота супроводжуються розвитком мікростом, вкороченням вуздечки язика, зрощенням слизової оболонки язика та щік. Ураження стравоходу ускладнюються стриктурами та стенозами, що викликають непрохідність. Дуже серйозним ускладненням є розвиток ракових пухлин на рубцях, іноді множинних. Також спостерігаються ураження кісток (акроостеоліз, остеопороз, дистрофія кісток кистей і стоп) та затримка розвитку хрящів. Часто спостерігаються аномалії зубів, аноніхія, облисіння, ураження очей (кератит, кон'юнктивіт, синблефарон, ектропіон), затримка росту, анемія та шкірні інфекції.

Патоморфологія. Основними морфологічними ознаками рецесивного дистрофічного бульозного епідермолізу є зміни в якірних фібрилах та колагенових волокнах верхнього шару дерми. Базальна мембрана залишається неушкодженою та утворює дах пухиря. Відсутність якірних фібрил в осередку ураження та в зовні незміненій шкірі відзначали Р.А. Бріггаман та К.Є. Вілер (1975), їх рудиментарність в неураженій шкірі - І. Хашімото та ін. (1976). Колагенові волокна в області пухиря мають нечіткі контури або відсутні (колагеноліз). Під час утворення пухиря відбувається вогнищеве розчинення колагену. Одночасно посилюється фагоцитарна активність у дермі, відзначається фагоцитоз окремих колагенових волокон великого діаметра, які входять до складу пучків серед волокон нормального діаметра.

Гістогенез. Існують дві точки зору на гістогенез змін при рецесивному бульозному епідермолізі: згідно з однією з них, процес базується на первинному дефекті якірних фібрил, інша - розвиток колагенолізу є первинним. Перше припущення підтверджується наявністю патології якірних фібрил у зовні незміненій шкірі, де колагеноліз відсутній. Друге підтверджується даними про виникнення вогнищ колагенолізу з інтактними якірними фібрилами на початковому етапі утворення пухирів під час тертя, а також даними про їх збереження в експлантаті шкіри, культивованому з екстрактом дерми пацієнта з рецесивним бульозним епідермолізом. Припущення Р. Пірсона (1962) про наявність колагенолізу при цій формі бульозного епідермолізу було підтверджено виявленням підвищеної активності колагенази, а потім даними про надмірне вироблення біохімічно та імунологічно зміненої колагенази фібробластами. Деякі автори вважають, що підвищення активності колагенази є вторинним. Слід зазначити, що утворення пухирів при рецесивному бульозному епідермолізі пов'язане не лише з процесами колагенолізу, але й з дією інших ферментів. Таким чином, вміст пухиря пацієнта індукує утворення субепідермальних пухирів у нормальній шкірі здорової людини. Очевидно, пухир містить речовини, що призводять до відшарування епідермісу від дерми. Активність колагенази та нейтральної протеази підвищується в шкірі та рідині пухирів. Утворення пухирів також індукується фібробластичним фактором, що секретується модифікованими фібробластами.

Зворотна форма рецесивного дистрофічного бульозного епідермолізу Хедде-Дайла є другою за поширеністю. Пухирі починають утворюватися в немовлячому віці. На відміну від попередньої форми, переважно уражаються складки шиї, низу живота та спини, формуються атрофічні рубці, а стан покращується з віком. Рубцювання пухирів у ротовій порожнині призводить до обмеження рухливості язика, а в стравоході – до стриктур. Зміни нігтів на руках і ногах (нігті на ногах зазвичай дистрофічні), пошкодження зубів, міліумів або зрощення пальців відсутні. Часто розвиваються ерозії рогівки та рецидивуючий травматичний кератит, що може бути єдиним або основним проявом захворювання в ранньому дитинстві. Ураження очей менш тяжке, ніж при дистрофічному бульозному епідермолізі Аллопо-Сіменса. Зворотна форма за клінічною картиною схожа на прикордонний летальний бульозний епідермоліз Герлітца, але результати електронно-мікроскопічного дослідження відповідають тим, що спостерігаються при рецесивному бульозному епідермолізі Аллопо-Сіменса.

Окрім вищезазначених форм, описана менш тяжка генералізована форма, клінічні прояви якої подібні до проявів форми Халлопо-Сіменса, але менш виражені, та локалізована форма, при якій висип обмежується ділянками найбільшої травми (кисті, стопи, коліна та лікті). Електронна мікроскопія виявила зменшення кількості якірних фібрил та зміну їх структури в осередках ураження, а також у різних місцях незміненої шкіри, що нагадує електронно-мікроскопічну картину при дистрофічному білому папулоїдному бульозному епідермолізі Пазіні.

Таким чином, усі форми дистрофічного бульозного епідермолізу гістогенетично пов'язані.

Набутий бульозний епідермоліз – це аутоімунне захворювання шкіри та слизових оболонок, яке характеризується утворенням пухирів та призводить до підвищеної вразливості шкіри.

Набутий бульозний епідермоліз зазвичай розвивається у дорослих. Бульозні ураження з'являються раптово на здоровій шкірі або можуть бути спричинені незначною травмою. Ураження болючі та призводять до утворення рубців. Часто уражаються долоні та підошви, що призводить до інвалідності. Іноді можуть уражатися слизові оболонки очей, рота або статевих органів, а також гортань і стравохід. Для діагностики необхідна біопсія шкіри. Ураження погано реагують на глюкокортикоїди. Помірні форми захворювання можна лікувати колхіцином, але більш важкі форми вимагають циклоспорину або імуноглобуліну.

[ 1 ], [ 2 ]