Синдром Чорногубова-Елерса-Данлоса (гіпереластична шкіра): причини, симптоми, діагностика, лікування

Синдром Черногубова-Елерса-Данлоса (син. Гіпереластіческая шкіра) являє собою гетерогенну групу спадкових захворювань сполучної тканини, що характеризуються рядом загальних клінічних ознак і подібними морфологічними змінами. Основні клінічні прояви - надлишкова пластичність шкіри, збільшення рухливості суглобів, часті підвивихи, підвищена ранимість шкіри, ламкість судин з розвитком крововиливів, гематом при найменших травмах.

До цього синдрому відносять 10 типів захворювання, що розрізняються але спадкоємства, генетичному дефекту і клінічній картині: I - класичний важкий; II - м'який; III - доброякісний гіпермобільний; IV - зкхімотіческій (генний локус 2q31); V - Х-зчеплений рецесивний; VI очної (генний локус 1р36.3-р36.2); VII - вроджений множинний артрохалазіс - генний локус 7q22.10; VIII - з пародонтоз; IX - виключений з класифікації синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса, позначається як Х-спепленний варіант млявою шкіри; X - дісфібронектінеміческій; XI - сімейна нестабільність суглобів. При деяких формах захворювання передбачається або виявлено первинний біохімічний дефект: при I типі - зниження активності фібробластів, посилення синтезу ними протеогліканів, можливо відсутність ферментів, які контролюють нормальний синтез колагену; при IV типі - недостатність продукції III типу колагену; при VI типі - недостатність лізілгідроксілази; при VII типі - патологічна зміна перетворення I типу проколагену в колаген; при IX типі - недостатність лізілоксілази внаслідок порушеного метаболізму міді; при X типі - патологічна функція плазмового фібронектину. Можливо порушення співвідношення гіалуронова кислота / протеоглікани зі значним підвищенням вмісту гіалуронової кислоти. Підвищена кровоточивість пояснюється змінами колагену судинної системи і порушенням функціонального стану тромбоцитів.

Патоморфологія. Гістологічна картина всіх типів синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса подібна. Основний гістологічний ознака - витончення дерми. При цьому колагенові волокна мають нормальний вигляд, не втрачають своїх тинкторіальних властивостей. Кількість еластичних волокон щодо збільшено. Число судин іноді збільшено і просвіти їх розширені, навколо них відзначаються скупчення фібробластів і гістіоцитів.

I тип синдрому - класичний важкий - зустрічається найбільш часто, на його частку припадає до 43% всіх випадків. Всі названі вище ознаки захворювання добре виражені, але особливо гіпереластічность шкіри. Розтяжність шкіри збільшена на 100-150% в порівнянні з нормою. Тип успадкування аутосомно-домінантний, хоча описані випадки і рецесивного типу успадкування .. Підвищена рухливість суглобів носить генералізований характер, часто розвиваються м'язово-скелетні деформації, характерне утворення рубців на місці травм, особливо помітних на лобі, ліктях, колінах і щиколотках. Відзначаються сильний вразливість шкіри зі схильністю до кровотеч, погане загоєння ран. Зустрічаються підшкірні пухлиноподібні елементи, переважно в області гомілок, моллюскоподобние псевдопухлини і варикозне розширення вен. У вагітних при цьому захворюванні часті передчасні пологи в результаті розриву плодових оболонок.

Патоморфологія. Виражено витончення дерми (приблизно наполовину). Розміри пучків колагенових волокон неоднакові, орієнтація їх порушена у зв'язку з крихкістю розташування волокон в пучках, зменшено їх переломлення в прохідному світлі. При скануючої електронної мікроскопії виявлено порушення їх орієнтації, переплетення у вигляді повсті, втрата компактності будівлі, потовщення. При трансмісійної мікроскопії виявлені збільшення середнього діаметра колагенових волокон, нерівномірність величини і форми фібрил на поперечних зрізах, наявність окремих гігантських фібрил, іноді розщеплених на окремі мікрофібрили. Волокна часто скручені по осі, проте нормальна періодичність збережена. Відзначаються дистрофічні зміни в фібробластах у вигляді зменшення їх розмірів, числа цитоплазматичних виростів, слабкого розвитку ендоплазматичноїмережі і вакуолизации цитоплазми. Подібні зміни колагенових волокон викликають надмірну розтяжність шкіри. Вважають, що порушення структури фібрил відбувається на стадії їх агрегації і формування поперечних зв'язків, що може бути обумовлено як порушенням ферментативної регуляції синтезу фібрину, так і змінами в складі компонентів основної речовини дерми, модулирующих синтез.

II тип синдрому - так званий м'який тип, характеризується тими ж ознаками, що і важкий, але значно менш вираженими. Розтяжність шкіри збільшена тільки на 30% в порівнянні з нормою. Підвищення рухливості може відзначатися лише в суглобах кистей і стоп, утворення рубців і схильність до кровотеч виражені слабо.

Патоморфологія. Товщина дерми близька до норми. При скануючої електронної мікроскопії виявлено зменшення товщини колагенових волокон, а при трансмісійної - наявність значної кількості колагенових волокон з обламаними кінцями, хоча структура їх виглядає нормальною, виявляються поодинокі фібрили великого діаметру.

III тип синдрому - доброякісний гіпермобільний, успадковується також аутосомно-домінантно. Основною клінічною ознакою є підвищена рухливість суглобів, що носить генералізований характер ( "людина-змія"), в зв'язку з чим часті ортопедичні ускладнення і деформації скелета. Гіпереластічность шкіри виражена слабо, утворення рубців, як і підвищена ламкість судин, виражені мінімально.

Патоморфологія. Гістологічна картина шкіри близька до норми, при електронній мікроскопії знайдені зміни, подібні з такими при I і II типах синдрому, але виражені в меншій мірі - відсутні гігантські колагенові волокна і рідко знаходять зміни фібрил.

Наведені дані свідчать про близькість клініко-морфологічних параметрів перших трьох типів синдрому Черногубова-Елерса-Данло, що дозволяє приєднатися до думки про єдину їх природі.

IV тип синдрому - екхімотіческій, найбільш рідкісний і важкий. Встановлено, що цей тип генетично неоднорідний, описані як домінантно, так і рецесивно успадковані варіанти. Шкірні прояви при першій-ліпшій нагоді аналогічні. Гіпереластічность шкіри може бути мінімальною. Характерний зовнішній вигляд хворого: тонкі риси обличчя, великі очі, тонкий ніс, раннє утворення зморшок на обличчі і кінцівках (акрогерія). Шкіра тонка і бліда з просвічує підшкірними судинами, на дотик м'яка і бархатиста, на кистях помітно атрофичная. В області кісткових виступів видно тонкі, пігментовані рубчики, що відрізняють цей тип синдрому від інших. Надлишкова рухливість суглобів обмежується пальцями рук. Основною клінічною ознакою цього типу є тенденція до кровоточивості. У хворих легко виникають екхімози, нерідко великі при найменшій травмі, і спонтанно утворюються гематоми, особливо на кінцівках і у внутрішніх органах. У деяких випадках спостерігаються розриви великих судин, в тому числі і аорти. Іноді у хворих виявляють грижі травного тракту, випадання прямої кишки, спонтанні розриви порожнистих органів.

Ускладнений перебіг більш характерно для рецесивного варіанти синдрому, домінантний протікає менш важко. У зв'язку з можливістю таких ускладнень, як розриви аорти і порожнистих органів, що наступають, як правило, на третьому десятилітті життя і призводять до летального результату, необхідні своєчасна генетична консультація та антенатальна діагностика цього захворювання.

Патоморфологія. Товщина шкіри при IV типі цього синдрому зменшена на 2/3. При електронно-мікроскопічному дослідженні виявлено, що пучки колагенових волокон більш дрібні, ніж в нормі, фрагментовані. Товщина колагенових фібрил нерівномірна, частіше менше, ніж в нормі, відзначено велику кількість фібрил діаметром 60 нм. В основній речовині дерми зустрічаються скупчення дрібногранулярна і волокнистого речовин, протеогліканів. У різко розширеної ендоплазматичноїмережі фібробластів містяться дрібногранулярна речовини. При дослідженні методами електрофоретичного і пептидного аналізу з використанням розщеплення бромцианом колагену, виявлено, що в шкірі хворих III тип колагену міститься в значно менших кількостях в порівнянні з нормою. Ураження шкіри і суглобів пов'язано головним чином зі зменшенням вмісту колагену I типу, в нормі переважаючого в них. Своєрідність IV типу синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса пов'язано з дефектом колагену III типу, зміст якого по відношенню до колагену I типу в судинах і органах травного тракту значно вище, ніж в шкірі.

V тип синдрому - Х-зчеплений рецесивний, характеризується більш вираженою гіпереластічность шкіри в порівнянні з іншими типами, в той час як гипермобильность суглобів невелика. Тенденція до утворення екхімози і крихкість шкіри виражені помірно.

Патоморфологія. Електронно-мікроскопічне дослідження шкіри виявило схожість змін з такими при I типі синдрому. Біохімічно в одному випадку виявлено дефект лізіноксідази - ферменту, який бере участь в агрегації колагенових микрофибрилл і формуванні поперечних зв'язків, які об'єднують мікрофібрили і колагенові фібрили поза клітиною. В інших випадках цього дефекту не виявили.

VI тип синдрому - очної, успадковується по аутосомно-рецесивним типом. При цьому типі виражені гіпереластічность шкіри, схильність до кровотеч, рухливість суглобів, відзначається низький зріст хворих. Зазвичай є деформації скелета у вигляді клишоногості, важкого кіфосколіозу, м'язова слабкість. Дефект в структурі сполучної тканини очей призводить до короткозорості, кератоконусу, мікророговіце, глаукомі, відшаруванні сітківки, крихкості склер і рогівки з можливістю їх розриву. Виявлена недостатнє вироблення гідроксилізин і передбачається дефект або мутація лізінгідроксілази - ферменту, що здійснює гидроксилирование лізину у внутрішньоклітинної фазі біосинтезу колагену, при формуванні потрійної спіралі з поліпептидних про-а-ланцюгів. Описано одночасне зниження співвідношення колагену Ш і I типів, що передбачає неоднорідність VI типу синдрому.

VII тип синдрому - вроджений множинний артрохалазіс, успадковується по аутосомно-рецесивним типом і аутосомно-домінантно. Основний клінічний прояв - гіперподвіжность суглобів з частими звичними вивихами, що зближує його з III типом синдрому. У дермі виражено накопичення проколагену. Виявлений дефект проколаген пептідази - ферменту, що здійснює відщеплення кінцевих пептидів протофібрілл, секретується фибробластами в процесі утворення микрофибрилл.

VIII тип синдрому - з важким пародонтоз, успадковується аутосомно-домінантно, хоча є вказівка і на аутосомно-рецесивний тип спадкування. Шкіра тендітна, відзначаються помірна гіпермобільність суглобів, слабо виражена гіперрастяжімой і підвищена кровоточивість шкіри, зміни шкіри по типу ліпоїдного некробіозу, важкий пародонтоз з ранньої втратою зубів.

X тип синдрому успадковується аутосомно-рецесивно. Клінічно є помірна гіпереластічность і підвищена рухливість суглобів, полосовідная атрофія шкіри (стрії розтягування). Виявлено порушення агрегації тромбоцитів, пов'язане з кількісним або якісним дефектом фибронектина, можливо, його a-гранул, що містяться в тромбоцитах.

XI тип синдрому успадковується аутосомно-домінантно, клінічно характеризується рецидивуючими вивихами суглобів, переважно плечових, часті вивихи надколінка, рідше спостерігається вроджений вивих стегна. Шкірні симптоми виражені слабо. Біохімічний дефект полягає в порушенні функції фибронектина плазми крові.

Гістогенез. В основі клінічних проявів синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса лежить порушення структури колагенових фібрил. Здатність волокон до розтягування пов'язана з утворенням ковалентних поперечних зв'язків між мікрофібрилами, а також залежить від розмірів і цілості пучків волокон. Морфологічні порушення проявляються розщепленням окремих фібрил, нерівномірністю їх діаметра і зміною щільності розташування фібрил в волокнах. Дефект формування поперечних зв'язків є, мабуть, при всіх типах синдрому. Їх формування - кінцевий етап біосинтезу колагену, і дефект будь-якої ланки біосинтезу може привести до формування неповноцінних волокон. До теперішнього часу деякі дефекти вже відомі - дефіцит лізіноксідази при V типі, лізінгідроксілази - при VI, проколлагенпептідази - при VII. Порушення метаболізму не завжди пов'язані з дефектами ферментів біосинтезу колагену, вони можуть бути обумовлені факторами мікросередовища, певний склад якої забезпечує нормальний біосинтез.

Прояви синдрому дуже різноманітні, і не завжди клінічно можна визначити тип синдрому. Клінічна варіабельність, мабуть, пов'язана з гетерогенністю колагену. Так, при IV типі синдрому виявлено недостатнє вироблення колагену III типу, при IV типах - морфологічні зміни колагену I типу. Біохімічне та морфологічний визначення інших типів колагену (в даний час виділяють 7 різних його типів) при синдромі Чорно-Губова-Елерса-Данлоса не проводили.