Гемофагоцитарний синдром у дітей: первинний, вторинний

Гемофагоцитарний синдром (ГФС) – це рідкісний, але надзвичайно небезпечний синдром «цитокінового шторму», при якому імунна система дитини, замість того, щоб точно націлитися на інфекцію чи іншу «мішень», перемикається на «повну потужність» і не може вимкнутися. Великі дози прозапальних білків (цитокінів) викидаються в кров, розвивається лихоманка, збільшуються печінка та селезінка, знижуються показники крові (цитопенія), а також уражаються печінка, система згортання крові та центральна нервова система. Без лікування ГФС прогресує дуже швидко, тому раннє розпізнавання та лікування є ключовими. [1]

У дітей виділяють дві великі групи. Перша — первинна (сімейна) ГЛГ: це вроджені дефекти клітинного «вбивства» природних кілерів та цитотоксичних Т-клітин, спричинені мутаціями в генах шляху гранулярного екзоцитозу. Друга — вторинна ГЛГ: вона провокується інфекцією (особливо вірусом Епштейна-Барр), злоякісними захворюваннями крові, ревматичними захворюваннями (синдром активації макрофагів при системному ювенільному артриті), а також після важких запальних станів. Клінічна картина в обох випадках визначається одним і тим самим неконтрольованим гіперзапальним каскадом. [2]

Важливою практичною ідеєю останніх років є ширше розуміння HLH. У критично хворих дітей це не «хвора рідкість», а діагноз, який слід спеціально шукати за наявності стійкої лихоманки, цитопеній, дуже високої феритинемії та поліорганної дисфункції. Міжнародні консенсусні рекомендації для відділень інтенсивної терапії підкреслюють, що затримки з початком протизапальної терапії та лікуванням тригера погіршують результати. [3]

Аномальні «гістіоцити, що поїдають клітини крові» (гемофагоцитоз) дали назву синдрому, але їх виявлення під час пункції не є обов'язковим і не завжди проявляється рано. ГЛГ є клінічним та лабораторним діагнозом, і його не слід зволікати, очікуючи «гарної» морфології. Діагноз ставиться за допомогою критеріїв HLH-2004 та/або шкал оцінки (наприклад, HScore з плином часу) разом з фактичною клінічною картиною. [4]

Первинна (сімейна) HLH: генетична основа та характеристики

Первинна HLH спричинена вродженими дефектами шляху гранулярно-екзоцитозу, механізму, за допомогою якого цитотоксичні лімфоцити знищують інфіковані або пухлинні клітини. Класичні причини включають двосторонні патогенні варіанти в PRF1 (перфорин, FHL2), UNC13D (Munc13-4, FHL3), STX11 (синтаксин-11, FHL4) та STXBP2 (Munc18-2, FHL5). Результатом є надзвичайно низька або відсутня цитотоксична активність та неконтрольована імунна активація. [5]

Первинні форми також включають синдроми, де HLH є ключовим проявом ширшої імунної патології: синдром Грішеллі типу 2 (RAB27A), синдром Чедіака-Хіґаші (LYST), Германського-Пудлака типу 2 (AP3B1), Х-зчеплені лімфопроліферативні захворювання (SH2D1A/XLP1, XIAP/BIRC4/XLP2). У деяких дітей HLH проявляється в немовлячому віці, але початок можливий у шкільному віці або навіть пізніше; наявність часткового альбінізму або повторних інфекцій вказує на правильний діагностичний шлях. [6]

Список генів розширюється. Окрім «класичних», значними є варіанти регуляторів імунної відповіді, зумовленої статтю (наприклад, MAP3K1 у деяких сімейних фенотипах), а також активація інфламасоми — тяжкі епізоди, подібні до синдрому активації макрофагів, спостерігаються при станах, пов’язаних з NLRC4. Це пояснює, чому у деяких дітей первинна HLH проявляється як «рецидивуючі гіперзапальні шторми». [7]

Генетичне підтвердження важливе не лише для визначення причини. Воно визначає прогноз, показання до трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) та ризик для братів і сестер. Поточні рекомендації рекомендують, при підозрі на первинну ГЛГ, проводити експрес-тестування (PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2 тощо) та функціональні тести (активність NK, експресія перфорину/SAP/XIAP), де це можливо, паралельно з початком терапії. [8]

Вторинна HLH у дітей: поширені тригери та контексти

Найпоширенішим інфекційним тригером є вірус Епштейна-Барр. Він може вражати B-клітини (у цьому випадку ритуксимаб корисний як частина схеми лікування) або T/NK-клітини (у цьому випадку ритуксимаб неефективний, що вимагає агресивних схем лікування гепатиту B та цілеспрямованої імуносупресії). Гепатит B також може бути спровокований іншими вірусами, бактеріями, паразитами та грибковими інфекціями, особливо у ослаблених дітей. [9]

Онкогематологія є другою важливою галуззю. ГЛГ виникає як ускладнення лімфом, лейкемій та лейкемічних реакцій (часто за участю вірусу Епштейна-Барр у Т-/NK-клітинних лімфомах). Важливо знайти основну злоякісну причину та лікувати її паралельно з лікуванням гемопоетичного синдрому; проста протизапальна терапія без онкотерапії забезпечує короткострокові результати. [10]

Синдром активації макрофагів (САМ) є окремою клінічною ознакою системного ювенільного артриту та інших ревматичних захворювань. Для цього стану існують валідовані критерії класифікації (EULAR/ACR, 2016): при високій феритинемії та певних змінах рівня тромбоцитів, фібриногену, тригліцеридів та АСТ діагноз є ймовірним, і рекомендується рання цілеспрямована протизапальна терапія. [11]

Зрештою, у дітей у критичному стані (сепсис, мультисистемний запальний синдром після коронавірусної інфекції, тяжка пневмонія) може розвинутися «HLH-подібна» картина. Консенсус для відділень інтенсивної терапії полягає в тому, щоб підтримувати низький поріг підозри та розпочинати поетапну протизапальну терапію, не чекаючи на проведення всіх «рідкісних» тестів. [12]

Як розпізнати HLH: клінічні ознаки та ключові тести

Основні ознаки: тривала лихоманка, спленомегалія, цитопенії щонайменше у двох лініях, гіпертригліцеридемія та/або гіпофібриногенемія, дуже високий феритин, підвищений розчинний рецептор інтерлейкіну-2 (sCD25), знижена активність NK-клітин. Критерії HLH-2004 встановлюють діагноз за наявності молекулярного дефекту або при виконанні 5 з 8 критеріїв (лихоманка; спленомегалія; цитопенії; гіпертригліцеридемія/гіпофібриногенемія; гемофагоцитоз; низька активність NK-клітин; високий феритин; високий sCD25). [13]

Феритин – це швидкий та доступний маркер: значення вище 10 000 мкг/л у дітей мають високу чутливість та специфічність на користь HLH, хоча вони не є абсолютним доказом та зустрічаються при інших рідкісних станах. Його динаміка допомагає оцінити відповідь на терапію. Дорослі відрізняються: для них поріг >10 000 є менш специфічним, тому цей показник є більш цінним у педіатрії. [14]

Шкала HScore – це корисний інструмент для оцінки ймовірності HLH, валідований переважно у дорослих, але також застосовний до дітей як «швидкий компас» (клінічно значущий поріг зазвичай становить близько 168-169 балів). У педіатрії він використовується разом із HLH-2004 та клінічною оцінкою; перерахунок у міру надходження даних може пришвидшити прийняття рішень щодо лікування. [15]

Важливо: Наявність гемофагоцитозу в кістковому мозку не є обов'язковою та може проявитися пізно. Негативна початкова мієлограма не виключає HLH та не повинна затримувати лікування у дитини з високою клінічною ймовірністю та зростаючою дисфункцією органів. Аналогічно, «рідкісні» тести (активність NK, sCD25) не повинні бути перешкодою для початку терапії у відділенні інтенсивної терапії. [16]

Чим відрізняється HLH від MAC при ревматичних захворюваннях?

MAC є ревматологічним родичем HLH, найчастіше пов'язаним із системним ювенільним артритом. У дітей з MAC швидка оцінка за критеріями 2016 року є критично важливою: феритин >684 нг/мл плюс будь-які два з наступних показників: тромбоцити ≤181×10⁹/л, фібриноген ≤3,6 г/л, тригліцериди >1,77 ммоль/л, АСТ >48 од/л. Ці правила зручні біля ліжка пацієнта та продемонстрували високу специфічність. [17]

Терапевтично, MAS найчастіше реагує на високі дози глюкокортикоїдів, циклоспорину та інгібіторів інтерлейкіну-1 (анакінри). У деяких випадках додають інгібітори інтерлейкіну-6; однак у випадку «справжньої HLH», що виникла внаслідок інфекції або спричиненої вірусом Епштейна-Барр, кращими є схеми, що містять етопозид, та раннє лікування спричиненої причини. Тому практичним завданням є розпізнавання контексту та не відкладення використання «важкої артилерії», коли це необхідно. [18]

Програма EULAR/ACR «пункти для розгляду» наголошує, що підхід до ранніх стадій підозри на HLH/MAS має бути проактивним — зі швидким збором мінімального набору аналізів, початком протизапальної терапії з високою ймовірністю та паралельним пошуком причини. Цей алгоритм особливо важливий у перші дні. [19]

У деяких дітей MAS та HLH перетинаються, і межа є довільною. У таких випадках рішення приймає мультидисциплінарна команда: ревматолог, гематолог/онколог та спеціаліст з реанімації, з щоденною переоцінкою лабораторних показників (феритин, фібриноген, тромбоцити, трансамінази) та функції органів. [20]

Лікування: Загальні принципи (для всіх дітей)

Перший рівень – це підтримка життя та тригерна санація: антибіотики/противірусні препарати за показаннями, корекція коагулопатії та гіперкоагуляції, переливання компонентів крові, контроль нейрозапалення, профілактика синдрому лізису пухлини та енцефалопатії. Все це проводиться паралельно з імуномодуляцією, а не «замість неї». [21]

Другий шар – це протизапальна терапія, яка пригнічує «вогонь». Історичним стандартом є протоколи HLH-94/HLH-2004: дексаметазон, етопозид, циклоспорин; у разі ураження центральної нервової системи показані інтратекальні введення. Ці схеми досі є основою для лікування тяжкої та пов’язаної з EBV HLH, особливо на ранній стадії. [22]

Третій рівень – це цілеспрямовані та «мостові» підходи. Емпалумаб (моноклональне антитіло до інтерферону-гамма) схвалений для лікування рефрактерної первинної HLH: він швидко пригнічує вісь IFN-γ та збільшує шанси на досягнення трансплантації. У педіатрії розширюється досвід використання руксолітинібу (інгібітора JAK1/2) як допоміжної або індукційної терапії при вторинній HLH/MAS; він знижує рівень сигнальних цитокінів та дозволяє зменшити дози стероїдів. [23]

Зрештою, після стабілізації розглядається можливість проведення трансплантації гемопоетичних стволових клітин (ГСКТ) — потенційно радикального методу лікування первинної ГЛГ та рецидивуючих/рефрактерних випадків. Рішення про проведення ГСКТ приймається на ранній стадії: при виявленні генетичної причини або у важких/рецидивуючих випадках без чіткого зворотного тригера. Підготовка до ГСКТ проводиться паралельно з контролем запалення. [24]

Особливі ситуації та вибір терапії на основі тригера

Для EBV-HLH протоколи, що містять етопозид, є основою індукції, особливо у тяжкохворих пацієнтів. Якщо вірус локалізований у В-клітинах, додається ритуксимаб: він знижує вірусне навантаження та феритин і покращує контроль запалення; для T/NK-клітин EBV-HLH ритуксимаб не буде корисним, і основна увага залишається приділятися режимам HLH та цілеспрямованій імуносупресії. [25]

При САС із системним ювенільним артритом лікування починають із пульс-стероїдів, циклоспорину та раннього застосування анакінри; це часто дозволяє уникнути цитотоксичних препаратів. Якщо є доведена тригерна інфекція або ознаки «справжньої HLH» з прогресуючою дисфункцією органів, перевага надається ранньому призначенню етопозиду. Тут важливий міждисциплінарний підхід. [26]

Руксолітиніб обговорюється як «швидкий міст» для рефрактерних та інфекційно-індукованих форм, включаючи комбінації зі стероїдами та/або етопозидом. Він впливає на сигналізацію JAK-STAT кількох цитокінів, що фізіологічно узгоджується з природою фульмінантних реакцій стравоходу; повідомляється про зростаючу кількість педіатричних клінічних серій. Однак, дозування та критерії відповіді все ще стандартизуються. [27]

Емпалумаб є варіантом для дітей з первинною HLH, яка є рефрактерною/рецидивує до стандартних режимів лікування, зокрема як міст до трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT). Дослідження у дітей з первинною HLH продемонструвало клінічну ефективність та контроль запалення; препарат був схвалений регуляторними органами для цієї когорти. [28]

Що робити в перші 24-48 годин (практичний алгоритм)

Паралельно провести наступне: загальний аналіз крові з ретикулоцитами, коагулограму (включаючи фібриноген), біохімію (АЛТ/АСТ, тригліцериди), феритин, ЛДГ, С-реактивний білок, прокальцитонін; посіви/ПЛР на поширені віруси (обов'язкове виявлення ДНК вірусу Епштейна-Барр у крові), УЗД печінки/селезики та рентген/КТ за показаннями. Якщо ймовірність висока, негайно розпочати прийом стероїдів, розглянути етопозид (особливо для вірусу Епштейна-Барр) та додати циклоспорин, якщо присутня картина MAC. [29]

Переглядайте щоденні показники: температура, феритин, фібриноген, тромбоцити, АСТ, кліренс креатиніну, газообмін; оцінюйте неврологічний статус. Якщо можливо, надішліть аналізи на sCD25 та активність NK, але не чекайте їх, щоб розпочати лікування. Якщо є підозра на первинну HLH, візьміть кров для проведення генної панелі та функціональних тестів (перфорин/SAP/XIAP-флоуцитометрія). [30]

Якщо є підозра на EBV-HLH: у важких випадках етопозид + дексаметазон; додати ритуксимаб для B-клітинної форми (вірусне навантаження значно знижується). Для T/NK-клітинної форми зосередитися на схемах HLH; цільова терапія (емпалумаб, руксолітиніб) може стати порятунком. [31]

Розгляньте можливість переведення до центру з досвідом проведення трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT) та HLH. У консенсусних документах щодо інтенсивної терапії підкреслюється, що координація між гематологом/онкологом, реаніматологом, спеціалістом з інфекційних захворювань та ревматологом покращує виживання дітей з тяжким перебігом захворювання. [32]

Моніторинг, результати та необхідність трансплантації

Навіть за умови успішного лікування початкового шторму необхідний довгостроковий моніторинг: моніторинг рівня крові та згортання крові, феритину, функції печінки та нирок, а також неврологічного статусу; оцінка рецидивів інфекційно-спричинених форм протягом «вікон ризику» (перші місяці). У деяких дітей необхідна профілактика та раннє лікування реактивації ВЕБ. [33]

Показаннями до проведення трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT) у дітей є підтверджена первинна HLH (генетично/функціонально), рецидивуюча або рефрактерна вторинна HLH, а також тяжкі форми Х-зв'язаного імунодефіциту (SH2D1A, XIAP) та синдроми, пов'язані з HLH, з альбінізмом. Рішення приймається на ранній стадії, поки стан дитини стабільний на терапії. [34]

Сучасні таргетні методи лікування не замінюють трансплантацію гемопоетичних стволових клітин (ГСКТ) при первинній ГЛГ; вони збільшують шанси на проведення трансплантації у контрольованому стані. При вторинній ГЛГ підхід індивідуалізований: якщо тригер повністю усунутий і ремісія стабільна, ГСКТ можна уникнути; у разі рецидиву питання знову повертається до розгляду. [35]

Згідно з даними педіатричних досліджень, смертність у відділеннях інтенсивної терапії залишається значною, особливо при пізній діагностиці та поліорганній недостатності. Раннє розпізнавання та багатопрофільні стратегії ведення знижують ризики, а наявність цілеспрямованої терапії збільшує частоту відповіді та забезпечує перехід до трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT). [36]