Грибоподібний мікоз

Грибоподібний мікоз – це низькодиференційована Т-клітинна лімфома.

Характерним для цього захворювання є первинне ураження шкіри, яке протікає тривалий час, не зачіпаючи лімфатичні вузли та внутрішні органи. Останні уражаються переважно на кінцевій стадії захворювання.

[ 1 ], [ 2 ]

Патоморфологія грибоподібного мікозу

На ранній стадії грибоподібного мікозу (еритематозного) гістологічна картина в багатьох випадках нагадує картину підгострого або хронічного дерматиту та екземи. Відзначаються акантоз, гіперкератоз з лущенням, дрібновогнищевий паракератоз, вогнищевий спонгіоз у остистому шарі, іноді з утворенням підрогівкових везикул, лімфоцитарний екзоцитоз, дрібновогнищева гідропнічна дистрофія клітин базального шару. У дермі спостерігаються дрібні, переважно периваскулярні інфільтрати лімфоцитів з домішкою гістіоцитів, невеликої кількості плазматичних клітин та еозинофілів. При детальнішому розгляді в інфільтраті можна виявити лімфоцити з мозочковими ядрами (клітини Сезарі або Лютцнера), хоча й у невеликій кількості.

У стадії бляшки епідерміс зазвичай має виражений акантоз та характерні для цього захворювання мікроабсцеси Потріє, розташовані в різних його шарах. Екзоцитоз мононуклеарних клітин відзначається як в епідермісі, так і в епітелії волосяних фолікулів з накопиченням мунінної речовини в останніх. Проліферат розташований переважно смугами, іноді дифузно. Виражений епідермотропізм супроводжується гідропічною дистрофією клітин базального шару та втратою чіткості зони базальної мембрани. Субепідермальний шар дерма набряклий, з ознаками проліферації посткапілярних венул. Часто проліферація поширюється на глибші відділи дерми. Вона має поліморфний характер, складається переважно з малих та середніх лімфоцитів, частково з церебриформними ядрами, імунобластів та гістіоцитів, серед яких лімфоплазмоцитоїдні та плазматичні клітини з домішкою еозинофільних гранулоцитів. Також можуть спостерігатися поодинокі двоядерні великі клітини ходжкінського типу. Лімфоцити з характерними церебриформними ядрами розташовані поодинці або групами. Імунобласти – це більші клітини з масивною базофільною цитоплазмою, круглими ядрами та центрально розташованим ядерцем. Ферментно-хімічний аналіз виявив в інфільтраті мононуклеарні фагоцити з моноцитарними та гістіоцитарними властивостями, а імуноцитохімічний аналіз – значну кількість клітин з Т-лімфоцитарними маркерами – CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, Т-клітинним рецептором альфа-бета+, що дозволяє розглядати грибоподібний мікоз як Т-хелперну лімфому шкіри. Однак на практиці зрідка зустрічаються Т-супресорні (CD4-, CD8+) або (CD4-, CD8-) варіанти.

На пухлинній стадії захворювання спостерігається дифузний інфільтрат по всій товщі дерми із залученням до процесу підшкірної жирової тканини. Проліферат може проникати в епідерміс, викликаючи його атрофію, руйнування та виразкування. Склад проліферату безпосередньо корелює зі ступенем прогресування пухлини та, як наслідок, з тяжкістю перебігу грибоподібного мікозу. Так, при тривалішому та відносно доброякісному перебігу він містить велику кількість фібробластів, хоча є багато атипових лімфоцитів, серед яких є гігантські клітини, що нагадують клітини Березовського-Штернберга, що зумовлюють схожість з лімфогранулематозом. При швидкому та тяжкому перебігу розвивається мономорфний інфільтрат, що складається переважно з таких клітин, як імунобласти, лімфобласти та великі анапластичні форми.

Еритродермічна форма синдрому Аллопо-Беньє має вигляд генералізованого ефоліативного дерматиту. Гістологічна картина нагадує еритематозну стадію класичної форми грибоподібного мікозу, але є більш вираженою. Відзначаються значний акантоз, обширна та щільна проліферація, що містить велику кількість лімфоцитів з мозочковими ядрами. Відзначається виражена проліферація посткапілярних венул.

Форма дембеля Відаля-Брока зустрічається досить рідко, клінічно характеризується появою пухлинних вузлів на незміненій шкірі без попередніх еритематозної та бляшкової стадій. У цьому випадку діагноз ставиться лише після гістологічного дослідження. Зміни подібні до таких при злоякісній формі пухлинної стадії грибоподібного мікозу.

Гістогенез

Клітини, що утворюють проліферат при грибоподібному мікозі, – це Т-лімфоцити з різним ступенем диференціації, від стовбурових клітин до зрілих лімфоцитів, що мають фенотип Т-хелперів. На пізніх стадіях грибоподібного мікозу деякі з цих клітин можуть втратити свій характер Т-хелперів і набути більш незрілого фенотипу.

Проліферативна активність лімфоцитів безпосередньо пов'язана з участю епідермісу в цьому процесі. Епітеліальна тканина шкіри – це активно функціонуюча система, яка виконує ряд незалежних імунологічних функцій і водночас перебуває в тісній та необхідній для імунної відповіді взаємодії з іншими імунокомпетентними структурами шкіри, включаючи лімфоцити. Кератиноцити здатні сприймати сигнали антен, ініціювати імунну відповідь, впливати на процеси активації, проліферації та диференціації Т-лімфоцитів, а також функціонально взаємодіяти з іншими клітинами шкіри. Лімфоепітеліальна взаємодія здійснюється в результаті прямого контакту кератиноцитів та лімфоцитів за допомогою комплементарних імунних структур на поверхні цитоплазми та цитокінів, деякі з яких продукуються епідермальними клітинами. Важлива роль у цих процесах належить експресії імуноасоціативних антигенів HLA-DR, молекул міжклітинної адгезії – інтегринів bE 7, залежних від продукування гамма-інтерферону. Було виявлено прямий зв'язок між рівнем гамма-інтерферону та тяжкістю клінічних проявів при МЛЦ. Другим важливим фактором, що регулює лімфоепітеліальну взаємодію, є система цитокінів та факторів росту. Фактором, що запускає секрецію каскаду цитокінів, що беруть участь у процесах запалення та проліферації в шкірі, є фактор некрозу пухлини. Останній, зокрема, стимулює вироблення IL-1, ідентичного за своїми властивостями епідермальному тимоцитоактивуючому фактору, відповідальному за процес екстратимічної диференціації Т-лімфоцитів у шкірі та володіючого хемотаксисом по відношенню до лімфоцитів, сприяючи їх міграції до вогнищ ураження в шкірі, що відображається в морфологічних явищах екзоцитозу та мікроабсцесів Потріє. IL-6 має подібну спрямованість.

IL-1 стимулює вироблення IL-2, фактора проліферації Т-клітин. Інтенсивна експресія IL-2 на мембранах проліферуючих лімфоцитів (CD25) може служити певним показником трансформації менш злоякісного процесу в більш злоякісний. Окрім IL-2, стимулюючий ефект має IL-4; його продуцентами, поряд з Th2-лімфоцитами, є злоякісні клональні лімфоцити, а його продукція пов'язана з гаммопатіями та збільшенням вмісту еозинофільних гранулоцитів в осередках ураження. У міру розвитку процесу в шкірі формується динамічна рівновага між взаємним впливом клональних лімфоцитів та системою протипухлинного нагляду, що зрештою визначає перебіг патологічного процесу. До системи імунологічного нагляду входять цитотоксичні лімфоцити, природні кілери та шкірні макрофаги. Серед останніх важлива роль належить клітинам Лангерганса, які здійснюють антигенспецифічну активацію Т-лімфоцитів, їх диференціацію та проліферацію, а також стимуляцію цитотоксичних лімфоцитів. Макрофагоподібні дендритні клітини з фенотипом CDla та CD36 також беруть участь у протипухлинному нагляді, активуючи реактивні Т-лімфоцити. На ранніх стадіях цитокіновий профіль визначається реактивними Thl-лімфоцитами, що синтезують фактор некрозу пухлини, IL-2 та гамма-інтерферон. Зі збільшенням клону пухлинних Th2-лімфоцитів збільшується продукція IL-4, IL-10, які мають гальмівний вплив на Thl-лімфоцити та природні кілери і тим самим сприяють прогресуванню пухлини. Цьому також може сприяти зниження чутливості пухлинних клітин до трансформуючого фактора росту - b, який має гальмівний вплив на їх проліферацію. Пухлинна стадія грибоподібного мікозу характеризується вираженою експресією IL-10 клональними клітинами та низькою експресією γ-інтерферону.

Таким чином, злоякісна проліферація має основу в порушенні екстратимічної диференціації Т-лімфоцитів під впливом протоонкогенних факторів, зокрема модифікованих ретровірусів HTLV-I з певними порушеннями імунних клітинних взаємодій, опосередкованих експресією специфічних рецепторів, молекул адгезії та цитокінів.

Симптоми грибоподібного мікозу

Грибоподібний мікоз зустрічається рідше, ніж лімфома Ходжкіна та інші типи неходжкінської лімфоми. Грибоподібний мікоз має підступний початок, часто проявляючись як хронічний сверблячий висип, який важко діагностувати. Починаючи локально, він може поширюватися, вражаючи більшу частину шкіри. Ураження схожі на бляшки, але можуть проявлятися як вузлики або виразки. Згодом розвивається системне ураження лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, легень, а також додаються системні клінічні прояви, які включають лихоманку, нічну пітливість, незрозумілу втрату ваги.

Синдром гранулематозної «в'ялої» шкіри

У класифікації EORTC його поміщено до розділу варіантів грибоподібного мікозу. Це дуже рідкісна форма Т-клітинної лімфоми, при якій проліферація клональних лімфоцитів поєднується з вираженою дегенерацією колагенових волокон. Клінічно у великих складках формуються масивні інфільтровані утворення надлишку шкіри, позбавленої еластичності.

Патоморфологія характеризується щільними дифузними проліфераціями малих і великих лімфоцитів з церебриформними ядрами та наявністю гігантських багатоядерних клітин з макрофагальним фенотипом (CD68 та CD14). Фарбування на еластичні волокна виявляє практично повну відсутність еластичних волокон. Прогноз для цієї форми лімфоми невідомий, але описані спостереження її трансформації в лімфогранулематоз.

Форми грибоподібного мікозу

Існує три форми грибоподібного мікозу: класична форма Алібера-Базена, еритродермічна форма Аллопо-Беньє, форма д'ембле Відаля-Брока та лейкемічний варіант, що називається синдромом Сезарі.

Класична форма Алібера-Базена клінічно та гістологічно поділяється на три стадії: еритематозну, бляшкову та пухлинну, хоча морфологічні елементи, характерні для однієї чи іншої стадії, можуть існувати одночасно.

В еритематозній стадії спостерігається поліморфізм висипань, що нагадує різні дерматози (екзему, псоріаз, парапсоріаз, себорейний дерматит, нейродерміт та еритродермію різного походження). Спостерігаються розсіяні або зливаються еритематозні, а також еритематозно-сквамозні, червонувато-синюшні, інтенсивно сверблячі вогнища.

Стадія бляшки характеризується наявністю множинних, різко окреслених інфільтрованих бляшок різного розміру та щільності, з шагренеподібною поверхнею, темно-червоного або синюватого кольору, часто западаючих у центрі, з утворенням кільцеподібних, а при злитті - поліциклічних фігур. При регресії відбуваються пойкілодермічні зміни.

На третій стадії, поряд з перерахованими вище елементами, з'являються вузли насиченого червоного кольору з синюватим відтінком, що швидко розпадаються з утворенням глибоких виразкових уражень.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Діагностика грибоподібного мікозу

Діагноз ставиться на основі біопсії шкіри, але гістологія може бути сумнівною на ранніх стадіях через відсутність клітин лімфоми. Злоякісні клітини – це зрілі Т-клітини (Т4, Т11, Т12). Характерними є мікроабсцеси, які можуть з'являтися в епідермісі. У деяких випадках виявляється лейкемічна фаза, що називається синдромом Сезарі, що характеризується появою злоякісних Т-клітин із звивистими ядрами в периферичній крові.

Стадування грибоподібного мікозу проводиться за допомогою комп'ютерної томографії та біопсії кісткового мозку для оцінки ступеня ураження. Якщо є підозра на ураження вісцеральних органів, може бути проведена ПЕТ.

Диференціальна діагностика грибоподібного мікозу на ранніх стадіях дуже складна, однозначних критеріїв немає. Тут переважає широкий спектр неспецифічних змін, які виявляються при контактному дерматиті, ноіродерміті, парапсоріазі, псоріазі та еритродермії. Мікроабсцеси Потріє, які також можуть спостерігатися при контактному дерматиті, хронічному простому лишаї та різних інших формах лімфом шкіри, не завжди є патогномонічними. У випадках поліморфізму проліферату на стадії пухлини необхідно диференціювати його від лімфогранулематозу, а при мономорфному проліфераті - від лімфом іншого типу. У цих випадках необхідно враховувати клінічні дані.

Зміни лімфатичних вузлів при грибоподібному мікозі є досить поширеними. Їх збільшення є ранньою ознакою грибоподібного мікозу. За даними Л. Л. Каламкаряна (1967), збільшення лімфатичних вузлів у I стадії захворювання спостерігається у 78% випадків, але у II стадії – у 84%, у III стадії – у 97%, а при еритродермічній формі – у 100%. У I стадії в них розвивається картина неспецифічних реактивних змін – так званий дерматопатичний лімфаденіт, який характеризується розширенням паракортикальної зони, де між лімфоцитами розташовані макрофаги, що містять у своїй цитоплазмі меланін та ліпіди. У II стадії захворювання в паракортикальній зоні визначаються вогнищеві інфільтрати, збільшена кількість лімфоцитів, у тому числі з мозочковими ядрами. Багато ретикулярних клітин, плазматичних і тканинних базофілів, а також еозинофільних гранулоцитів. Зустрічаються патологічні мітози. У стадії пухлини спостерігаються лише невеликі ділянки зі збереженою структурою лімфатичних вузлів (В-зона), тоді як паракортикальна зона повністю заповнена атиповими лімфоцитами з церебриформними ядрами та гістіоцитами. Іноді зустрічаються багатоядерні клітини Штернберга-Ріда.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лікування грибоподібного мікозу

Високоефективними є прискорена електронно-променева терапія, яка поглинає енергію у зовнішніх 5-10 мм тканини, та місцева терапія азотним гірчицем. Для впливу на бляшки можуть використовуватися фототерапія та місцеві глюкокортикоїди. Системна терапія алкілуючими агентами та антагоністами фолатів призводить до тимчасової регресії пухлини, але ці методи використовуються, коли інші методи лікування виявилися неефективними, після рецидиву або у пацієнтів з документально підтвердженими екстранодальними та/або позашкірними ураженнями.

Екстракорпоральна фототерапія в поєднанні з хіміосенсибілізаторами демонструє помірну ефективність. Перспективними з точки зору ефективності є інгібітори аденозиндезамінази флударабін та 2-хлордезоксіаденозин.

Прогноз при грибоподібному мікозі

У більшості пацієнтів діагноз ставлять після 50 років. Середня тривалість життя після постановки діагнозу становить близько 7-10 років, навіть без лікування. Виживання пацієнтів залежить від стадії, на якій виявлено захворювання. Пацієнти, які отримували терапію на стадії IA захворювання, мають тривалість життя, подібну до людей того ж віку, статі та раси, які не мають грибоподібного мікозу. Пацієнти, які отримували лікування на стадії IIB захворювання, мають рівень виживання близько 3 років. Пацієнти з грибоподібним мікозом, яких лікували на стадії III захворювання, мають середній рівень виживання 4-6 років, а на стадії IVA або IVB (екстрандозальні ураження) рівень виживання не перевищує 1,5 років.