Грибоподібний мікоз

Грибоподібний мікоз відноситься до Т-клітинним лімфом низького ступеня злоякісності.

Характерним для цього захворювання є первинне ураження шкіри, тривалий час протікає без ураження лімфатичних вузлів і внутрішніх органів. Останні уражаються переважно у фінальній стадії захворювання.

[1], [2]

Патоморфологія грибовидного микоза

На ранній стадії грибоподібної мікозу (еритематозній) гістологічна картина в багатьох випадках нагадує таку при підгострому або хронічному дерматиті і екземі Відзначаються акантоз, гіперкератоз з відлущуванням, дрібновогнищевий паракератоз, в шипуватий шарі вогнищевий спонгиоз, іноді з утворенням подрогових везикул, екзоцитоз лімфоцитів, мелкоочаговая гідропнческая дистрофія клітин базального шару. У дермі - невеликі, переважно периваскулярні інфільтрати з лімфоцитів з домішкою гістіоцитів, незначної кількості плазмоцитів і зозінофілов. При більш ретельному вивченні в інфільтраті можна знайти, хоча і в невеликій кількості, лімфоцити з церебріформнимі ядрами (клітини Сезарі або Лутцнера).

У бляшечной стадії епідерміс зазвичай з вираженим акантазом і характерними для цього захворювання мікроабецессамі Потро, що розташовуються в різних його шарах. Відзначається екзоцитоз мононуклеарних клітин як в епідермісі, так і в епітелії волосяних фолікулів з накопиченням в останніх мунінозного речовини. Проліферати розташовується здебільшого полосовіднимі, іноді дифузно. Виражений епідермотропізм супроводжується гидропической дистрофією клітин базального шару і втратою чіткості зони базальної мембрани. Субепідермальна дерма набрякла, з ознаками проліферації посткапілярних венул. Часто проліферати поширюється і на більш глибокі відділи дерми. Він поліморфного характеру, складається переважно з малих і середніх лімфоцитів, частково з церебріформнимі ядрами, імунобластів і гістіоцитів, серед яких знаходяться лімфоплазмоцітоідние і плазматичні клітини з домішкою еозинофілів. Можуть спостерігатися і поодинокі двоядерні великі клітини типу Ходжкіна. Лімфоцити з характерними церебріформнимі ядрами розташовуються поодиноко або групами. Імунобласти - більші клітини з масивної базофильной цитоплазмой, округлими ядрами і центрально розташованим ядерцем. Ензімохіміческі в інфільтраті виявлені мононуклеарние фагоцити з моноцитарно і гістіоцитарні властивостями, а іммуноцітохіміческіе виявлено значне число клітин, що мають маркери Т-лімфоцитів - CD2 +, CD3 +, CD4 +, CD5 +, CD8-, CD45RO +, CD30-, Т-клітинний рецептор Alfa-beta +, що дозволяє розглядати грибоподібний мікоз як Т-хелперну лімфому шкіри. Однак на практиці зрідка зустрічаються Т-супресорної (CD4-, CD8 +) йди (CD4-, CD8-) варіанти.

При пухлинної стадії хвороби спостерігається дифузний інфільтрат у всій товщі дерми із залученням до процесу підшкірної жирової тканини. Проліферати може проникати в епідерміс, викликаючи його атрофію, деструкцію і виразка. Склад проліферати прямо корелює зі ступенем пухлинної прогресії і як наслідок з тяжкістю перебігу грибоподібної мікозу. Так, при більш тривалому і щодо доброякісному перебігу в ньому міститься велика кількість фібробластів, хоча багато і атипових лімфоцитів, серед яких зустрічаються гігантські клітини, що нагадують клітини Березовського-Штернберга, обумовлюючи схожість з лімфогранулематозом. При швидкому і тяжкому перебігу розвивається мономорфний інфільтрат, що складається головним чином з клітин типу імунобластів, лимфобластов і великих анапластіческіх форм.

Ерітродерміческая форма Аллопо-Бенье має вигляд генералізованого есфоліатівного дерматиту. Гістологічна картина нагадує таку при еритематозній стадії класичної форми грибоподібної мікозу. Але більш різко виражена. Відзначаються значний акантоз, великий і густий проліферати, який містить велику кількість лімфоцитів з церебріформнимі ядрами. Відзначається виражена проліферація посткапілярних венул.

Форма demble Відаля-Брока зустрічається досить рідко, клінічно характеризується появою на незміненій шкірі пухлинних вузлів без попередніх еритематозній і бляшечной стадій. В цьому випадку діагноз ставиться тільки після гістологічного дослідження, Зміни аналогічні таким при злоякісній формі пухлинної стадії грибоподібної мікозу.

Гістогенез

Клітини, що формують проліферати при грибоподібному мікозі, являють собою Т-лімфоцити з різним ступенем диференціювання, починаючи від стовбурової клітини до зрілого лімфоцита, що мають фенотип Т-хелперів. У пізніх стадіях грибоподібної мікозу частина цих клітин може втрачати характер Т-хелперів і набувають більш незрілий фенотип.

Проліферативна активність лімфоцитів безпосередньо пов'язана з участю епідермісу в цьому процесі. Епітеліальна тканина шкіри являє собою активно функціонуючу систему, яка виконує ряд самостійних імунологічних функцій і в той же час знаходиться в тісному і необхідному для імунної відповіді взаємодії з іншими іммунокомпетеітнимі структурами шкіри, в тому числі з лімфоцитами. Кератіноціги здатні сприймати анттенние сигнали, ініціювати імунну відповідь, впливати на процеси активації, проліферації і діфференціроікі Т-лімфоцитів, функціонально взаємодіяти з іншими клітинами шкіри. Лімфоепітеліального взаємодія здійснюється в результаті безпосереднього контакту кератиноцитів і лімфоцитів за допомогою комплементарних імунних структур на поверхні цитоплазми і цитокінів, частина з яких продукується епідермальними клітинами. Важлива роль в цих процесах належить експресії іммуноассоціатівних HLA-DR антигенів, міжклітинних адгезивних молекул - интегринов b-Е 7, залежать від виробітку гамма-інтерферону. Виявлено пряму залежність між рівнем гамма-інтерферону і вагою клінічних проявів при ЗЛК. Другим важливим фактором регуляції лімфоепітеліального взаємодії є система цитокінів і факторів росту. Фактором, що запускає секрецію каскаду цитокінів, які беруть участь в процесах запалення і проліферації в шкірі, є фактор некрозу пухлини. Останній, зокрема, стимулює продукцію ІЛ-1, ідентичного по своїх властивостях епідермального тімоцітактівірующему фактору, відповідального за процес внетімусной диференціювання Т-лімфоцитів в шкірі і володіє хемотаксисом по відношенню до лімфоцитів, сприяючи їх міграції в осередках ураження в шкірі, що знаходить своє відображення в морфологічних феномени екзоцитозу і мікроабсцесах Потро. Таким спрямованістю має ІЛ-6.

ІЛ-1 стимулює продукцію ІЛ-2 - фактора Т-клітинної проліферації. Інтенсивна експресія ІЛ-2 на мембранах проліферуючих лімфоцитів (CD25) може служити певним показником трансформації менш злоякісного процесу в більш злоякісний. Крім ІЛ-2, стимулюючим ефектом володіє ІЛ-4, продуцентами якого поряд з Th2-лімфоцитами є злоякісні клональні лімфоцити і з продукцією якого пов'язують гаммапатіі і збільшення вмісту еозинофілів в осередках ураження. У міру розвитку процесу в шкірі складається динамічний баланс взаємного впливу клональних лімфоцитів і системи протипухлинного нагляду, який в кінцевому підсумку визначає хід патологічного процесу. До системи імунологічного нагляду відносять цитотоксические лімфоцити, натуральні кілери, макрофаги шкіри. Серед останніх важлива роль належить клітинам Лангерганса, які здійснюють антігенепеціфіческую активацію Т-лімфоцитів, їх диференціювання і проліферацію, а також стимуляцію цитотоксичних лімфоцитів. Макрофагоподобние дендрітіческіе клітини з фенотипом CDla і CD36 також беруть участь в протипухлинному нагляді, активуючи реактивні Т-лімфоцити. На ранніх етапах цитокіновий профіль визначають реактивні Thl-лімфоцити, які синтезують фактор некрозу пухлини, ІЛ-2, гамма-інтерферон. У міру збільшення клону пухлинних Тh2-лімфоцитів збільшується вироблення ІЛ-4, ІЛ-10, що надають гальмівний вплив на Thl-лімфоцити і натуральні кілери і тим самим сприяють пухлинної прогресії. Цьому ж може сприяти зниження чутливості пухлинних клітин до трансформуючий фактор росту - b, який надає інгібуючий ефект на їх проліферацію. Для пухлинної стадії грибоподібної мікозу характерна виражена експресія клональний клітинами ІЛ-10 і низька експресія у-інтерферону.

Таким чином, в основі злоякісної проліферації лежить порушення внетімусной диференціювання Т-лімфоцитів під впливом протоонкогенах чинників, зокрема модифікованих ретровірусів HTLV-I при певних порушеннях імунних клітинних взаємодій, опосередкованих експресією специфічних рецепторів, адгезивних молекул, цитокінів.

Симптоми грибовидного микоза

Грибоподібний мікоз зустрічається рідше, ніж лімфома Ходжкіна і інші типи неходжкінських лімфом. Грибоподібний мікоз має прихований початок, часто проявляючись у вигляді хронічної зудить, важкою для діагностики. Починаючись локально, він може поширюватися, вражаючи велику частину шкірних покривів. Місця ураження схожі з бляшками, але можуть виявлятися у вигляді вузликів або виразок. Згодом розвивається системне ураження лімфовузлів, печінки, селезінки, легенів, приєднуються системні клінічні прояви, які включають лихоманку, нічні поти, незрозумілу втрату ваги.

Синдром гранулематозной "млявою" шкіри

У класифікації EORTC поміщений в розділ варіантів грибоподібної мікозу. Є дуже рідкісну форму Т-клітинної лімфоми, при якій проліферація клональних лімфоцитів поєднується з вираженою дистрофією колагенових волокон. Клінічно в великих складках формуються масивні інфільтровані утворення з позбавленої еластичності надлишкової шкіри.

Патоморфологія характеризується густими дифузними проліфератов з малих і великих лімфоцитів з церебріформнимі ядрами і наявністю серед них гігантських багатоядерних клітин з фенотипом макрофагів (CD68 і CD14). Забарвлення на еластиком виявляє практично повна відсутність еластичних волокон. Прогноз при цій формі лімфоми невідомий, проте описані спостереження трансформації її в лімфогранулематоз.

Форми грибовидного микоза

Розрізняють три форми грибоподібної мікозу: класичну форму Алібера-Базена, ерітродерміческом Аллопо-Бенье, форму d'emble Відаля-Брока і лейкемічний варіант, що позначається як синдром Сезарі.

Класична форма Алібера-Базена клінічно і гістологічно ділиться на три стадії: еритематозна, бляшкової і пухлинну, хоча одночасно можуть існувати морфологічні елементи, характерні для тієї чи іншої стадії.

У еритематозній стадії відзначається поліморфізм висипань, що нагадує різні дерматози (екзему, псоріаз, парапсоріаз, себорейний дерматит, нейродерміт і еритродермії різного походження). Є розсіяні або зливаються еритематозні, а також ерітемато-сквамозні, червонувато-синюшного кольору, сильно сверблячі вогнища.

Бляшкової стадія характеризується наявністю множинних, різко окреслених інфільтрованих бляшок, різних розмірів і щільності, з шагреневідной поверхнею, темно-червоного або синюшного кольору, нерідко западають в центрі, з формуванням кільцеподібних, а при злитті - поліциклічних фігур. При регресуванні виникають пойкілодерміческіе зміни.

У третій стадії поряд з перерахованими вище елементами виникають вузли насичено-червоно го кольору з синюшним відтінком, швидко розпадаються з утворенням глибоких виразкових уражень.

[3], [4], [5]

Діагностика грибовидного микоза

Діагноз заснований на результатах дослідження шкірних біоптатів, але гістологічна картина на ранніх етапах може бути сумнівна через недостатню кількість лімфомних клітин. Злоякісні клітини є зрілими Т-клітинами (Т4, Т11, Т12). Характерні мікроабсцеси, які можуть з'являтися в епідермісі. У деяких випадках виявляється лейкемическая фаза, звана синдромом Сезарі, що характеризується появою злоякісних Т-клітин зі звивистими ядрами в периферичної крові.

Стадіювання грибоподібної мікозу проводиться з використанням КТ-сканування і дослідження біоптатів кісткового мозку для оцінки ступеня ураження. При підозрі на ураження вісцеральних органів може проводитися ПЕТ.

Диференціальний діагноз грибоподібної мікозу на ранніх стадіях дуже важкий, однозначних критеріїв не існує. Тут превалює широкий спектр неспеціфіческнх змін, що зустрічаються при контактному дерматиті, нойродерміте, парапсоріззе, псоріазі і еритродермій. Не завжди патогномонічні і мікроабсцеси Потро, які можуть спостерігатися також при контактному дерматиті, lichen simplex chronicus, різних інших формах лімфом шкіри. У пухлинної стадії у випадках поліморфізму проліферати необхідно диференціювати його від лімфогранулематозу, а при мономорфного проліфератов - від лімфом іншого типу. У затих випадках необхідно враховувати клінічні дані.

Зміни в лімфатичних вузлах при грибоподібному микозе досить часті. Збільшення їх є ранньою ознакою грибоподібної мікозу. Згідно з даними Л.Л, Каламкарян (1967), збільшення лімфатичних вузлів в I стадії хвороби спостерігається в 78% випадків, але II - в 84%, в III - в 97%, а при ерітродерміческой формі - в 100%. У I стадії в них розвивається картина неспецифічних реактивних зміні - так званий дерматопатіческій лімфаденіт, який характеризується розширенням паракортикальной зони, де між лімфоцитами знаходяться макрофаги, що містять у своїй цитоплазмі меланін і ліпіди. У II стадії хвороби в паракортикальной зоні визначаються вогнищеві інфільтрати, збільшена кількість лімфоцитів, в тому числі і з церебріформнимі ядрами. Багато ретикулярних клітин, плазматичних і тканинних базофілів, а також еозинофілів. Зустрічаються патологічні мітози. У пухлинної стадії є лише невеликі ділянки зі збереженою структурою лімфатичного вузла (В-зона), паракортикальна ж зона була повна атиповими лімфоцитами з церебріформнимі ядрами і гістіоцитами. Іноді зустрічаються багатоядерні клітини Штернберга-Ріда.

[6], [7], [8]

Лікування грибовидного микоза

Високоефективні променева терапія прискореними електронами, при якій енергія абсорбується в зовнішніх 5-10 мм тканини, і місцева обробка азотистих іпритом. Для впливу на бляшки може використовуватися фототерапія і місцево глюкокортикоїди. Системна терапія алкилирующими препаратами і антагоністами фолієвої кислоти призводять до тимчасової регресії пухлини, але ці методи використовуються при неефективності інших видів терапії, після рецидиву або у хворих з документально оформленими екстранодальна і \ або внекожние ураженнями.

Екстракорпоральна фототерапія в поєднанні з хіміосенсітайзерамі демонструє помірну ефективність. Обіцяють в плані ефективності є інгібітори аденозіндезамінази флударабин і 2-хлордеоксіаденозін.

Прогноз при грибоподібному микозе

У більшості хворих діагноз встановлюється у віці старше 50 років. Середня тривалість життя після постановки діагнозу близько 7-10 років, навіть без проведення лікування. Виживання хворих залежить від стадії в момент виявлення захворювання. Хворі, які отримали терапію при IA стадії захворювання, мають тривалість життя, аналогічну відповідним за віком, статтю та расою людям, які не мають грибоподібної мікозу. У хворих, які отримали лікування при IIВ стадії хвороби, виживаність становить близько 3 років. У хворих на грибоподібний мікоз, пролікованих при III стадії захворювання, виживаність в середньому становить 4-6 років, а при IVA або IVB стадії (екстранодальне ураження) виживаність не перевищує 1,5 років.