Хронічна запальна демієлінізуюча демієлінізуюча поліневропатія

Хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія (ХЗДП) – це симетрична полінейропатія або полірадикулонейропатія, яка проявляється м’язовою слабкістю, зниженням чутливості та парестезією.

Хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія зустрічається відносно рідко в дитячому віці. В одному дослідженні описано 13 пацієнтів віком від 1,5 до 16 років, з яких у 3 (23%) був монофазний перебіг, у 4 (30%) – один епізод, а у 6 (46%) – множинні загострення. У дітей появі симптомів рідко передують інфекції, початок часто є поступовим, а дебютним проявом часто є зміни ходи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патогенез

Як і при синдромі Гійєна-Барре, запалення та демієлінізація корінців і проксимальних нервів свідчать про те, що перебіг захворювання та патологічні зміни найкраще пояснюються низкою імунних процесів. У цьому відношенні важливими можуть бути Т- та В-лімфоцити, специфічні антитіла до нейронних антигенів, активовані макрофаги, цитокіни (такі як TNF-α) та компоненти комплементу. Однак при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії імунологічний каскад ще менш вивчений, ніж при синдромі Гійєна-Барре. Особливо незрозуміло, які конкретні імунологічні механізми відповідають за триваліший перебіг та нижчу частоту спонтанних ремісій при ХВДП, ніж при синдромі Гійєна-Барре. Пошук відповіді на це питання може призвести до відкриття, що синдром Гійєна-Барре та хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія є гострими та хронічними варіантами одного й того ж процесу, що відрізняються деякими специфічними імунними механізмами.

Експериментальний алергічний неврит (ЕАН) свідчить про важливість імунних механізмів у патогенезі хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії та можливий зв'язок між гострими та хронічними запальними демієлінізуючими полірадикулонейропатіями. Кролики, імунізовані одноразовою великою дозою периферичного мієліну, розвивають експериментальний алергічний неврит з хронічним прогресуючим або рецидивуючим перебігом. Клінічні, електрофізіологічні та патоморфологічні характеристики цього стану подібні до ХІДП у людей. Хоча антимієлінові антитіла були ідентифіковані, специфічні Т-клітинні відповіді, спрямовані проти них, не виявлені. Введення мієліну або мієлінових білків P2 та P0 щурам Lewis індукує більш гострий варіант ЕАН, який може бути переданий сингенним тваринам за допомогою антиген- (P2 та P0)-специфічних Т-клітин. Гуморальні механізми також можуть мати певне значення, якщо антитіла здатні проникати через гематонервовий бар'єр. Гематонервовий бар'єр може бути порушений експериментально шляхом введення овальбумін-специфічних активованих Т-лімфоцитів з подальшим внутрішньонервним введенням овальбуміну. Далі відбувається ендоневральна перивенозна запальна інфільтрація Т-лімфоцитами та макрофагами з розвитком блоку провідності та легкої демієлінізації, яка може бути значно посилена одночасним введенням антимієлінових імуноглобулінів. Таким чином, у цій експериментальній моделі Т-лімфоцити накопичуються в периферичних нервах, змінюють проникність гематонервального бар'єра та разом з антимієліновими антитілами викликають первинну демієлінізацію, причому їхня дія залежить від дози.

Елементи імунної атаки, що призводять до розвитку хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії у людей, не так добре відомі, як при синдромі Гійєна-Барре або в експериментальних моделях. У біопсії литкового нерва у пацієнтів з ХВДП інфільтрація CD3 ⁺ T-лімфоцитами була виявлена у 10 з 13 випадків, а T-клітини були виявлені в епіневрії в 11 з 13 випадків. Крім того, часто виявляються ендоневріальні периваскулярні скупчення CD68 ⁺ макрофагів. На відміну від синдрому Гійєна-Барре, при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії рівень цитокінів у спинномозковій рідині та рівень TNF-α у сироватці крові не підвищені.

Наявність та роль домінантної групи циркулюючих антитіл при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії вивчені менш добре, ніж при синдромі Гійєна-Барре. Антитіла до гангліозиду GM1, які належать до IgM, виявляються лише у 15% пацієнтів з ХВДП, а антитіла IgG до GM1 не були виявлені у жодного пацієнта. Більше того, лише у 10% пацієнтів з ХВДП є серологічні ознаки інфекції C. jejuni. Антитіла IgG та IgM до інших гангліозидів, хондроїтинсульфату, сульфатидів або білків мієліну були виявлені менш ніж у 10% випадків. Моноклональні антитіла IgM, що зв'язуються з тубуліном мозку людини, були виявлені у кількох пацієнтів з повільно прогресуючим перебігом та електрофізіологічними ознаками демієлінізації. Однак у більшій серії пацієнтів з ХВДП антитіла до бета-тубуліну були виявлені за допомогою імуноблотингу лише у 10,5% випадків. Таким чином, на відміну від синдрому Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія не пов'язана з якимись специфічними інфекціями або підвищеними титрами антитіл до мієлінових аутоантигенів або глюкокон'югатів. Необхідні додаткові дослідження для виявлення факторів, що провокують розвиток хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії, та визначення послідовності патогенетичних реакцій, що призводять до розвитку захворювання.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Симптоми хронічної запальної демієлінізуючої демієлінізуючої поліневропатії

Зазвичай симптоми посилюються протягом щонайменше 2 місяців, можливі стабільно прогресуючі, ступінчасто прогресуючі або рецидивуючі варіанти перебігу. У деяких пацієнтів симптоми можуть посилюватися аж до смерті, тоді як в інших спостерігається коливальний перебіг з численними загостреннями та ремісіями протягом тривалого періоду часу. Слабкість може спостерігатися як у проксимальних, так і в дистальних м'язах. Сухожильні рефлекси ослаблені або зникають. Ураження черепних нервів, таких як окоруховий, блоковий та відвідний, трапляється рідко, але можливо.

В одному дослідженні, в якому взяли участь 67 пацієнтів, що відповідали клінічним та електрофізіологічним критеріям хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії, у 51% з них спостерігалися деякі відхилення від класичної картини хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії, зокрема у 10% – із суто руховими порушеннями, у 12% – із синдромом сенсорної атаксії, у 9% – із картиною множинного мононевриту, у 4% – із синдромом параплегії та у 16% – із рецидивуючим перебігом із повторними епізодами, що нагадували синдром Гійєна-Барре. У цій же серії у 42% пацієнтів спостерігався больовий синдром, що зустрічається частіше, ніж у попередніх спостереженнях. У пацієнтів із цукровим діабетом може розвинутися прогресуюча, помірна, переважно рухова полінейропатія із залученням нижніх кінцівок, яка відповідає як електрофізіологічним, так і клінічним критеріям хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Діагностика хронічної запальної демієлінізуючої демієлінізуючої поліневропатії

При хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії, як-от при синдромі Гійєна-Барре, ЕМГ, вимірювання швидкості нервової провідності та дослідження спинномозкової рідини мають велике діагностичне значення. Біохімічні аналізи крові допомагають виключити метаболічні полінейропатії, які можуть мати подібні прояви (наприклад, полінейропатії при цукровому діабеті, уремії, ураженні печінки та гіпотиреозі). Важливо також виключити полінейропатії, пов'язані з ВІЛ-інфекцією та хворобою Лайма. Електрофорез білків допомагає виключити моноклональну гаммопатію, яка може виникати при мієломі або моноклональній гаммопатії невідомого генезу. Виявлення моноклональної гаммопатії є показанням для пошуку остеосклеротичної мієломи або ізольованої плазмоцитоми за допомогою рентгенографії кісток. Крім того, в цьому випадку також необхідно перевірити сечу на моноклональний білок, а іноді провести дослідження кісткового мозку.

ЕМГ виявляє зміни потенціалів рухових одиниць, характерні для денервації та різного ступеня фібриляції, залежно від тривалості та тяжкості ураження. Швидкість провідності в рухових та сенсорних волокнах верхніх та нижніх кінцівок зазвичай уповільнена більш ніж на 20% (якщо процес демієлінізації не обмежується корінцями спинномозкових нервів та проксимальними нервами). Можуть бути виявлені блоки провідності різного ступеня та часової дисперсії загального потенціалу дії м'язів або потенціалів дії нервових волокон. Дистальні латентності зазвичай подовжені при цьому захворюванні. Швидкість провідності в проксимальних нервових сегментах уповільнена більшою мірою, ніж у дистальних сегментах. Електрофізіологічним критерієм часткової блокади провідності при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії є зниження амплітуди загального потенціалу дії м'язів під час стимуляції проксимального нерва більш ніж на 20% порівняно з дистальною стимуляцією (наприклад, у лікті та кисті). Мультифокальна рухова нейропатія вважається окремим захворюванням, не пов'язаним з ХВДП. Однак наявність часткових блоків провідності в рухових волокнах при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії свідчить про певне перекриття клінічних та електрофізіологічних даних при багатофокальній руховій нейропатії та хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії.

При дослідженні спинномозкової рідини рівень білка зазвичай перевищує 0,6 г/л, а цитоз залишається нормальним (не більше 5 клітин). Може бути підвищений локальний синтез IgG. Також можливе підвищення рівня Q-альбуміну, що свідчить про пошкодження гематоневрального або гематоенцефального бар'єрів.

Біопсія сурального нерва може мати певну діагностичну цінність, виявляючи ознаки запалення та демієлінізації, а іноді й виражений набряк мієлінової оболонки. Дослідження нервових волокон може виявити ознаки сегментарної демієлінізації, але в деяких випадках переважає аксональна дегенерація.

В останні роки з'явився ряд повідомлень про здатність МРТ виявляти ознаки триваючого запального процесу при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії. МРТ плечового сплетення виявляє симетричне збільшення інтенсивності сигналу на Т2-зважених зображеннях. Різке потовщення корінців кінського хвоста також можна виявити на МРТ попереково-крижової області. Крім того, при ХВДП можливе потовщення нервових стовбурів зі збільшенням інтенсивності сигналу в протонній щільності та Т2-модах у зонах демієлінізації, встановлених електрофізіологічно. Цікаво, що з клінічним покращенням ураження перестають накопичувати контраст після введення гадолінію. Це вказує на те, що вогнищеві порушення провідності можуть відповідати зонам запальних уражень з порушенням гематоневрального бар'єру.

[ 15 ]

Лікування хронічної запальної демієлінізуючої демієлінізуючої поліневропатії

Імуносупресивна терапія залишається одним з основних методів лікування хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії. Донедавна кортикостероїди вважалися препаратами вибору. Їх ефективність доведена в рандомізованих контрольованих дослідженнях. Лікування преднізолоном зазвичай починається з дози 60-80 мг/добу, яку пацієнт приймає один раз вранці протягом 8 тижнів, потім повільно зменшує дозу на 10 мг на місяць і після цього переходить на прийом препарату через день. Збільшення м'язової сили зазвичай починається після кількох місяців лікування і триває протягом 6-8 місяців, досягаючи до цього часу максимально можливого значення. При зменшенні дози або припиненні прийому кортикостероїдів можливі рецидиви, що вимагають повернення до вищої дози препарату або використання іншого методу лікування. Основною проблемою тривалого застосування кортикостероїдів є збільшення ваги, поява кушингоїдних рис, артеріальна гіпертензія, зниження толерантності до глюкози, збудження або дратівливість, безсоння, остеопороз, асептичний некроз шийки стегнової кістки, катаракта. Ці побічні ефекти можуть бути дуже значною клінічною проблемою, особливо якщо препарат доводиться приймати у високих дозах. Іноді вони змушують перейти на інший метод лікування.

Плазмаферез також продемонстрував свою ефективність при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії. У ранньому проспективному подвійному сліпому контрольованому дослідженні плазмаферез призвів до значного покращення приблизно у третини пацієнтів із ХВДП. У нещодавньому подвійному сліпому дослідженні 18 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, були випадковим чином розподілені на дві групи: одна група отримала 10 сеансів плазмаферезу протягом 4 тижнів, тоді як інша група отримала плацебо-процедуру. Результати показали, що плазмаферез призвів до значного покращення всіх оцінюваних параметрів у 80% пацієнтів. Після завершення курсу плазмаферезу у 66% пацієнтів стався рецидив, який регресував після відновлення плазмаферезу з використанням відкритої процедури. Однак було зазначено, що для стабілізації ефекту необхідна імуносупресивна терапія. Преднізолон був ефективним у пацієнтів, які не реагували на лікування плазмаферезом. Таким чином, представлені дані свідчать про ефективність плазмаферезу при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії. Однак це дорогий метод лікування, який вимагає проведення кількох процедур, окремо або в поєднанні з імуносупресивними засобами, такими як преднізолон. Оскільки контрольованих досліджень, які б дозволили нам визначити оптимальну частоту сеансів плазмаферезу при застосуванні окремо або в поєднанні з преднізолоном, емпірично розроблені різні схеми. Деякі автори рекомендують спочатку проводити 2-3 сеанси плазмаферезу на тиждень протягом 6 тижнів, інші рекомендують 2 сеанси плазмаферезу на тиждень протягом 3 тижнів, а потім 1 сеанс на тиждень ще протягом 3 тижнів. Після досягнення покращення клінічних та електрофізіологічних даних лікування можна припинити, а пацієнта слід обстежувати один раз на 1-2 тижні. Іноді рекомендується не припиняти лікування, а продовжувати сеанси плазмаферезу, але рідше. Якщо покращення досягнуто, але для його підтримки потрібні часті сеанси плазмаферезу, додавання 50 мг преднізолону щодня може зменшити потребу в плазмаферезі. Згодом частоту сеансів плазмаферезу можна зменшити, а преднізолон можна вводити через день. Якщо плазмаферез неефективний, слід розглянути альтернативні імуносупресивні засоби.

Клінічні дослідження показали, що внутрішньовенний імуноглобулін при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії є таким же ефективним, як і плазмаферез. У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, проспективному, перехресному дослідженні 25 пацієнтам послідовно вводили імуноглобулін (400 мг/кг) або плацебо протягом 5 днів поспіль. Всі оцінювані параметри були значно кращими при застосуванні імуноглобуліну, ніж при застосуванні плацебо. Також було зазначено, що ефект імуноглобуліну був вищим у пацієнтів з тривалістю захворювання не більше 1 року. У 10 пацієнтів з рецидивуючою хронічною запальною демієлінізуючою полінейропатією, які реагували на імуноглобулін, покращення зору тривало в середньому близько 6 тижнів. У цьому випадку ефект зберігався та стабілізувався у всіх 10 пацієнтів за допомогою пульс-терапії імуноглобуліном, який вводили в дозі 1 г/кг. Таким чином, ефективність імуноглобуліну при хронічній запальній демієлінізуючій полінейропатії приблизно дорівнює ефективності плазмаферезу. Як уже зазначалося, імуноглобулін є дорогим препаратом, але його побічні ефекти відносно незначні. В одному дослідженні була зроблена спроба порівняти всі три методи лікування у 67 пацієнтів з ХВДП. Було показано, що плазмаферез, внутрішньовенне введення імуноглобуліну та кортикостероїди призводили до покращення приблизно з однаковою частотою, але більше функціональне покращення спостерігалося при плазмаферезі. З 26 пацієнтів, які не реагували на початкове лікування, 9 пацієнтів (35%) відзначили покращення при альтернативному методі лікування, а з 11, яким знадобився третій метод лікування, лише 3 пацієнти (27%) відчули покращення. Загалом, 66% пацієнтів у цій серії позитивно відреагували на один із трьох основних методів лікування хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії. Як і у випадку із синдромом Гійєна-Барре, необхідно оцінити ефективність різних комбінацій трьох основних методів лікування у проспективному контрольованому клінічному дослідженні.