Інтаксел

Інтаксел – це протипухлинний препарат рослинного походження, напівштучно отриманий з тиса.

Принцип терапевтичної дії препарату пов'язаний з його здатністю стимулювати активність збірки мікротрубочок, розташованих всередині димерних молекул тубуліну. Крім того, препарат сприяє стабілізації структури цих мікротрубочок та уповільненню процесів динамічної реорганізації під час розвитку інтерфази, внаслідок чого порушується мітотична функція клітин.

[ 1 ], [ 2 ]

Показання до застосування Інтаксела

Його використовують при таких захворюваннях:

• рак яєчників: терапія першої лінії у осіб з поширеною патологією або залишковою новоутворенням (понад 1 см) після лапаротомії (у поєднанні з цисплатином) та терапія другої лінії у разі метастазів після стандартних лікувальних процедур, які не принесли бажаного ефекту;
• рак молочної залози (наявність уражених лімфатичних вузлів після стандартного комплексного лікування (ад'ювантної терапії)); у разі рецидиву захворювання, протягом шести місяців від початку ад'ювантного лікування - процедури 1-ї лінії; рак молочної залози з метастазами після стандартного лікування, яке виявилося невдалим - заходи 2-ї лінії;
• недрібноклітинна карцинома легень (лікування першої лінії у людей, які не потребують хірургічного втручання або променевої терапії (з цисплатином));
• ангіоендотеліома у людей зі СНІДом (терапія другої лінії, у разі неефективності процедур із застосуванням ліпосомальних антрациклінів).

Форма випуску

Препарат випускається у формі концентрату для ін'єкційної рідини, всередині флаконів по 5 (30 мг), 17 (0,1 г), а також 25 (0,15 г), 43,4 (0,26 г) або 50 мл (0,3 г); в упаковці - 1 такий флакон.

Фармакодинаміка

Препарат призводить до пригнічення кровотворних процесів у кістковому мозку (ступінь тяжкості залежить від розміру порції). Інформація, отримана під час експериментальних досліджень, показала, що Інтаксел має ембріотоксичну та мутагенну активність, і водночас він призводить до ослаблення репродуктивної діяльності.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокінетика

Після внутрішньовенної 3-годинної інфузії порції 135 мг/ ^м2 рівень Cmax препарату становить 2170 нг/мл, а значення AUC – 7952 нг/год/мл; якщо вищезазначену дозу вводити протягом 24 годин, значення становлять 195 нг/мл та 6300 нг/год/мл відповідно. Значення Cmax та AUC залежать від розміру порції: у випадку 3-годинної процедури збільшення дози до 175 мг/м2 спричиняє збільшення ^цих значень на 68% та 89%; у випадку 24-годинної процедури – на 87% та 26%.

Внутрішньоплазматичний синтез з білками становить 88-98%. Період напіввиведення з крові в тканини становить півгодини. Речовина проходить і всмоктується в тканини без ускладнень – переважно підшлункову залозу, селезінку, серце, кишечник зі шлунком, печінку та м'язи.

Метаболічні процеси здійснюються всередині печінки шляхом гідроксилювання за допомогою ізоферментів гемопротеїну Р450 CYP2D8 (при цьому утворюється метаболічний компонент 6-α-гідроксипаклітаксел), а також CYP3CA4 (з утворенням метаболічних елементів 3-пара-гідроксипаклітакселу, а також 6-α, 3-пара-2-гідроксипаклітакселу). Виведення переважно здійснюється з жовчю - на 90%. При повторних інфузіях препарат не кумулюється.

Період напіввиведення та системний кліренс можуть змінюватися залежно від дозування та тривалості внутрішньовенного введення: 13,1-52,7 години та 12,2-23,8 л/год/м2 відповідно ^. При використанні внутрішньовенних інфузій (тривалість 1-24 години) системна ниркова екскреція дорівнює 1,3-12,6% від розміру порції (в діапазоні 15-275 мг/м2 ⁾, з чого можна зробити висновок про виражений екстраренальний кліренс.

[ 6 ], [ 7 ]

Спосіб застосування та дози

Для запобігання тяжким проявам непереносимості кожному пацієнту слід провести премедикацію антигістамінними препаратами, глюкокортикостероїдами та антагоністами гістамінових H2-рецепторів. Наприклад, 20 мг дексаметазону (або еквівалента) слід прийняти перорально приблизно за 12 та 6 годин до застосування препарату Інтаксел. Також можна провести внутрішньовенне введення 50 мг дифенгідраміну (або еквівалента), використовуючи 0,3 г циметидину, або внутрішньовенну ін'єкцію 50 мг ранітидину за 0,5-1 годину до застосування препарату.

Під час підбору індивідуальних дозувань та схем лікування необхідно враховувати інформацію, наведену в спеціалізованій літературі.

Препарат слід вводити внутрішньовенно – шляхом 3-годинної або 24-годинної інфузії у дозі 175 або 135 мг/м2 відповідно ^; інтервал між цими процедурами має становити 21 день. Препарат застосовують як монотерапію або в комбінації з цисплатином (при недрібноклітинному раку легень та раку яєчників) або доксорубіцином (рак молочної залози).

^{У разі ангіоендотеліоми у людей зі СНІДом} потрібна 3-годинна інфузія препарату в дозі 0,1 мг/м2 з 14-денними інтервалами.

Препарат не слід використовувати повторно, доки кількість нейтрофілів не становитиме щонайменше 1500/мкл, а кількість тромбоцитів – щонайменше 100 000/мкл. Пацієнтам, у яких під час застосування препарату розвивається тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <500/мкл протягом 1 тижня або довше) або тяжка полінейропатія, слід зменшити дозу на 20%.

Інфузійну лікарську рідину необхідно приготувати перед використанням. Концентрат розчиняють у 0,9% розчині NaCl або 5% розчині декстрози; також можна використовувати 5% розчин декстрози у 0,9% розчині NaCl для ін'єкцій або розчин Рінгера. Кінцева концентрація препарату повинна бути в діапазоні 0,3-1,2 мг/мл. Готові речовини здатні до опалесценції, оскільки містять основу-носій. Слід зазначити, що опалесценція препарату зберігається після процедури фільтрації.

Ліки наносяться за допомогою системи, яка має вбудований спеціальний фільтр мембранного типу (розмір його пор становить максимум 0,22 мікрона).

[ 10 ]

Використання Інтаксела під час вагітності

Препарат не слід призначати у разі вагітності або годування груддю.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• тяжка непереносимість, пов'язана з паклітакселом або іншими компонентами препарату (особливо щодо поліоксилкаторинової олії);
• нейтропенія, що розвинулася до початку терапії (кількість нейтрофілів <1,5'10 9/л; при ангіоендотеліомі у людей зі СНІДом кількість нейтрофілів <1,0'10 9/л);
• тяжка інфекція ангіоендотеліоми, яку неможливо контролювати.

[ 8 ]

Побічна дія Інтаксела

Інтенсивність та частота розвитку побічних ефектів залежать від розміру дозування:

• порушення кровотворної функції: анемія, нейтро- або тромбоцитопенія. Пригнічення кровотворної активності (переважно гранулоцитарного паростка) є основною токсичною властивістю, через яку необхідно обмежувати дозу препаратів. Максимальне зниження нейтрофілів часто відбувається до 8-11-го дня, а їх стабілізація – до 22-го дня;
• симптоми непереносимості: протягом перших кількох годин після прийому препарату можуть спостерігатися ознаки гіперчутливості, включаючи почервоніння обличчя, зниження артеріального тиску, епідермальний висип, бронхоспазм, біль у грудях, набряк Квінке та генералізовану кропив'янку. Зрідка спостерігаються біль у спині та озноб;
• порушення серцево-судинної системи: тахікардія або брадикардія, зниження або підвищення (рідше) артеріального тиску, AV-блокада, зміни показників ЕКГ, порушення серцевого ритму, шлуночкова бігемінія та тромбоз, що вражає венозні судини;
• проблеми з функцією дихання: легеневий фіброз, інтерстиціальна пневмонія, емболія, що вражає легеневі артерії, а крім того, підвищена частота променевого пневмоніту у людей, які одночасно проходять сеанси променевої терапії;
• ураження, що вражають нервову систему: полінейропатія (переважно парестезія); зрідка енцефалопатія, судоми (різновиди grand mal), проблеми із зоровим нервом, а також атаксія та нейропатія вегетативного характеру, при яких розвивається ортостатичний колапс та паралітична кишкова непрохідність;
• порушення, пов'язані з будовою м'язів і кісток: міалгія або артралгія;
• проблеми з травним трактом: діарея, анорексія, нудота, запор, мукозит та блювання; поодинокі випадки активної кишкової непрохідності, перфорації кишечника, ішемічного коліту та тромбозу, що вражає брижову артерію; підвищення активності внутрішньопечінкових трансаміназ (головним чином АСТ), білірубіну в сироватці крові та лужної фосфатази. Є інформація про виникнення печінкової енцефалопатії та гепатонекрозу;
• епідермальні ураження: алопеція; зрідка трапляється зміна кольору нігтьового ложа або порушення пігментації;
• розлади, пов'язані з органами чуття: спостерігаються кон'юнктивіт, зниження гостроти зору та підвищене сльозотеча;
• місцеві ознаки: набряк, тромбофлебіт з еритемою, біль, пігментація з індурацією епідермісу в області ін'єкції; при екстравазації можливий розвиток некрозу та запалення, що вражають підшкірний шар;
• інші: системне нездужання разом із астенією, а також ослаблення толерантності до інфекцій (будь-якого походження).

[ 9 ]

Передозування

Інтоксикація може викликати досить серйозні негативні симптоми, включаючи пригнічення активності кісткового мозку, периферичні нейротоксичні ефекти та запалення, що вражає слизові оболонки.

Паклітаксел не має антидоту. Застосовуються симптоматичні методи лікування.

[ 11 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Цисплатин знижує системний кліренс паклітакселу приблизно на 20% (більш інтенсивна мієлосупресія спостерігається при застосуванні препарату після застосування цисплатину).

Комбінація Інтакселу з ранітидином або дифенгідраміном, а також з циметидином або дексаметазоном не змінює швидкість синтезу паклітакселу внутрішньоплазматичним білком.

Речовини, що уповільнюють окислення мікросом (включаючи діазепам з кетоконазолом, хінідин з циметидином, циклоспорин та верапаміл), пригнічують процеси метаболізму паклітакселу.

Рицинова олія (поліоксіетильована), що міститься в лікарському засобі, може призвести до екстракції DEHP з ПВХ-упаковки; у цьому випадку швидкість вилуговування DEHP зростає відповідно до збільшення швидкості розчинення та тривалості терапії.

[ 12 ], [ 13 ]

Умови зберігання

Інтаксел слід зберігати в темному місці, недоступному для маленьких дітей. Температура не повинна перевищувати 25°C. Заморожувати препарат заборонено.

[ 14 ]

Термін придатності

Інтаксел можна використовувати протягом 2 років з дати виробництва препарату.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Застосування для дітей

Немає інформації щодо ефективності та безпеки застосування препарату Інтаксел у дітей.

[ 18 ], [ 19 ]

Аналоги

Аналогами препарату є Таксол, Паклітаксел, Бетаксолол з Абітакселом, Мітотакс, Сіндаксел та Паклітакс з Паксеном.

[ 20 ]