Мітохондріальні хвороби, зумовлені порушенням бета-окислення жирних кислот

Вивчення мітохондріальних захворювань, спричинених порушенням бета-окислення жирних кислот з різною довжиною вуглецевого ланцюга, було розпочато в 1976 році, коли вчені вперше описали пацієнтів з дефіцитом ацил-КоА-дегідрогенази середньоланцюгових жирних кислот та глутаровою ацидемією II типу. Наразі ця група захворювань включає щонайменше 12 незалежних нозологічних форм, походження яких пов'язане з генетично детермінованими порушеннями трансмембранного транспорту жирних кислот (системний дефіцит карнітину, дефіцит карнітинпальмітоїлтрансфераз I та II, ацилкарнітин-карнітин транслокази) та їх подальшим мітохондріальним бета-окисленням (дефіцит ацил-КоА та 3-гідрокси-ацил-КоА-дегідрогеназ жирних кислот з різною довжиною вуглецевого ланцюга, глутарова ацидемія II типу). Частота дефіциту ацил-КоА-дегідрогенази середньоланцюгових жирних кислот становить 1:8900 новонароджених; частота інших форм патології ще не встановлена.

Генетичні дані та патогенез. Захворювання мають аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Патогенез захворювань обміну жирних кислот пов'язаний з виснаженням запасів вуглеводів при метаболічному стресі (інтеркурентні інфекційні захворювання, фізичне або емоційне перевантаження, голодування, хірургічне втручання). У такій ситуації ліпіди стають необхідним джерелом поповнення енергетичних потреб організму. Активуються дефектні процеси транспорту та бета-окислення жирних кислот. Внаслідок мобілізації омега-окислення в біологічних рідинах накопичуються дикарбонові кислоти, їх токсичні похідні та кон'югати карнітину - в результаті розвивається вторинний дефіцит карнітину.

Симптоми. Клінічні прояви всіх захворювань обміну жирних кислот дуже схожі. Захворювання зазвичай характеризуються атакоподібним перебігом. Розрізняють тяжкі (ранні, генералізовані) та легкі (пізні, м'язові) форми, що відрізняються різним ступенем ферментної недостатності або її тканинною локалізацією.

Важка форма проявляється в ранньому дитинстві, включаючи неонатальний період. Основними симптомами є блювання, генералізовані тоніко-клонічні судоми або інфантильні спазми, прогресуюча млявість, сонливість, загальна м'язова гіпотонія, порушення свідомості аж до коми, порушення серцевої діяльності (порушення ритму або кардіоміопатія), збільшення печінки (синдром Рея). Захворювання супроводжується смертністю (до 20%) та ризиком раптової дитячої смерті.

Легка форма зазвичай вперше проявляється у шкільному віці та у підлітків. Розвиваються м’язовий біль, слабкість, втома, рухова незграбність та темна сеча (міоглобінурія).

Характерними додатковими клінічними ознаками дефіциту 3-гідроксиацил-КоА-дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом є периферична нейропатія та пігментний ретиніт. У майбутніх матерів, у дітей яких ймовірний дефект цього ферменту, перебіг вагітності часто ускладнюється - розвивається жирова інфільтрація печінки, тромбоцитопенія, підвищена активність трансаміназ.

Лабораторні показники. Біохімічні порушення включають: гіпокетотичну гіпоглікемію, метаболічний ацидоз, підвищення рівня молочної кислоти та аміаку в крові, підвищення активності трансаміназ та креатинфосфокінази, низький рівень загального карнітину з підвищеним рівнем його естерифікованих форм. Сеча зазвичай показує високу екскрецію дикарбонових кислот з відповідною довжиною вуглецевого ланцюга, їх гідроксильованих похідних та ацил-карнітинів.

Диференціальну діагностику необхідно проводити з мітохондріальними енцефаломіопатіями, органічними ацидеміями, кардіоміопатіями іншого походження, різними видами епілепсії та ацетонемічною блювотою.

Лікування. Основним методом лікування захворювань транспорту та окислення жирних кислот є дієтотерапія. Вона базується на двох принципах: виключення голодування (скорочення інтервалів між прийомами їжі) та збагачення раціону вуглеводами при різкому обмеженні споживання ліпідів. Додатково, для лікування форм патології, пов'язаних з дефектом транспорту або окислення жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом, рекомендується використовувати спеціальні суміші середньоланцюгових тригліцеридів (протипоказані при дефекті ацил-КоА-дегідрогеназ жирних кислот із середнім та коротким вуглецевим ланцюгом).

Для медикаментозної корекції використовують левокарнітин (50-100 мг/кг маси тіла на добу залежно від віку та тяжкості стану пацієнта), гліцин (100-300 мг/добу) та рибофлавін (від 20 до 100 мг/добу). Під час метаболічної кризи показано внутрішньовенне введення 10% розчину глюкози зі швидкістю 7-10 мг/кг за хвилину, контролюючи при цьому її рівень у крові. Введення глюкози не тільки поповнює тканинний дефіцит, але й пригнічує ліполіз та зменшує вироблення токсичних похідних жирних кислот.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]