Навірел

Медичний препарат фармакологічної групи протипухлинних та імуномодулюючих препаратів Навірел виробляється німецькою фармацевтичною компанією Medak GmbH. Навірел – це органічна сполука рослинного походження та прямий алкалоїд барвінку. Міжнародна назва – Вінорелбін.

Показання до застосування Навірел

Препарат був розроблений лікарями та фармацевтами для суворо цільової мети, тому показання до застосування Навірелу обмежуються:

• Застосування препарату як єдиної терапії при злоякісному новоутворенні молочної залози останньої IV стадії, ускладненому метастазуванням.
• Як другий етап дії на ракові клітини, після невдалої хіміотерапії на основі препаратів таксану або антрацикліну. А також у випадку, якщо такий метод з якихось причин не підходить пацієнту.
• Недрібноклітинний рак легень, важка форма (III, IV стадія захворювання).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Форма випуску

Основною та єдиною формою випуску на сьогоднішній день є концентрована речовина, що використовується за потреби для приготування інфузійного розчину. Основною діючою речовиною фармакологічного препарату є вінорелбін, який входить до його складу у формі вінорелбіну тартрату. Кількісна концентрація активної речовини становить 10 мг в одному мілілітрі концентрату. Допоміжною хімічною сполукою можна назвати очищену дистильовану воду, яка використовується для ін'єкцій.

Фармакодинаміка

Вінорелбін – це імуномодулюючий та протипухлинний фармакологічний препарат, звідси й фармакодинаміка Навірелу. Препарат є речовиною з протипухлинною активністю з родини алкалоїдів барвінку, але, на відміну від інших препаратів, що є алкалоїдами цієї рослини, залишковий катарантин у вінорелбіні зазнає структурної модифікації. Діюча речовина Навірел на молекулярно-клітинному рівні впливає на крихку динамічну рівновагу тубуліну в системі клітинних мікротрубочок.

Навірел не перешкоджає процесу утворення високомолекулярних речовин (полімерів) шляхом багаторазового додавання молекул низькомолекулярних хімічних сполук (мономерів), а саме тубуліну. Препарат переважно зв'язується вибірково з мітотичними мікротрубочками, лише при великій кількісній складовій він починає впливати на аксональні мікротрубочки. Спіралізація тубуліну відбувається меншою мірою, ніж у випадку використання вінкристину в протоколі лікування. Навірел у фазі G2-M успішно блокує простий поділ патологічно змінених клітин, що призводить до їх загибелі. Це відбувається або в період «спокою» клітини (інтерфаза), або під час наступного циклу розмноження (мітоз).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Фармакокінетика

Після внутрішньовенної болюсної ін'єкції або інфузії плазмові концентрації вінорелбіну характеризуються триекспоненціальною кривою елімінації. Термінальна фаза елімінації призводить до досить тривалого періоду напіввиведення, що перевищує сорок годин. Фармакокінетика вінорелбіну забезпечує високий загальний кліренс: від 0,97 до 1,26 л/год/кг. Активний інгредієнт широко розподіляється в організмі з об'ємом розподілу 25,4 - 40,1 л/кг. Проникнення вінорелбіну в тканини легень є значним, при цьому співвідношення концентрації в тканинах до плазми в дослідженні хірургічної біопсії перевищує 300. Зв'язування з білками плазми є досить помірним, лише близько 13,5%, тоді як зв'язування з тромбоцитами становить 78%. Лінійна фармакологічна кінетика спостерігалася при внутрішньовенному введенні Навірелу в дозах до 45 мг/ ^м2.

Вінорелбін метаболізується переважно цитохромом P450 CYP3A4. Усі метаболіти були ідентифіковані та всі є неактивними, за винятком 4-O-деацетилвінорелбіну, який є основним метаболітом у крові.

Ниркова екскреція дуже низька, менше 20% від введеної кількості. Низькі концентрації деацетилвінорелбіну були виявлені у людей з порушенням функції нирок, але Навірел переважно виявляється в сечі у незміненому вигляді. Виведення активної речовини відбувається переважно через жовчні протоки та складається з метаболітів, переважно незміненого вінорелбіну.

Вплив порушення функції нирок на розподіл активної речовини не вивчався, але через низький ступінь ниркової екскреції немає підстав зменшувати кількість введеного препарату. У пацієнтів з метастазами в печінці зміни середнього кліренсу вінорелбіну спостерігалися лише при ураженні понад 75% печінки.

Виробником інноваційного препарату були проведені дослідження препарату у пацієнтів літнього віку (старше 70 років) з недрібноклітинним раком легень. Вони показали, що вік не впливає на фармакокінетику Навірелу. Однак, оскільки організм «літнього» пацієнта значно ослаблений супутньою патологією, збільшення дози вінорелбіну слід проводити з обережністю.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Спосіб застосування та дози

Протипухлинний препарат Навірел застосовується виключно під наглядом онколога, який має досвід хіміотерапевтичного лікування. Спосіб застосування та дозування передбачають введення вінорелбіну внутрішньовенно та лише у вигляді інфузій. Інтратекальне застосування препарату суворо протипоказано.

При недрібноклітинному раку легень. У разі застосування як курсу лікування, що базується виключно на використанні препарату Навірел, дозування для дорослих пацієнтів становить від 25 до 20 мг на квадратний метр. Препарат вводять пацієнту один раз на тиждень.

Якщо застосовується комплексна терапія разом з іншими цитостатичними засобами, точна кількість введеного вінорелбіну визначається відповідно до протоколу лікування. В основному, Навірел призначають у тих самих дозах, що й при монотерапії (25-30 мг/м2 поверхні тіла). Інтервал між введеннями препарату коригується і може бути обраний як перший та п'ятий дні курсу лікування, а також перший та восьмий. Цей критерій визначається лікуючим лікарем. Тривалість хіміотерапії зазвичай становить три тижні.

При злоякісних новоутвореннях молочної залози, ускладнених метастазуванням та широким поширенням, вінорелбін переважно призначають у кількості від 25 до 30 мг/м2 поверхні тіла пацієнтки один раз протягом тижня.

Максимально допустима разова доза Навірелу становить 35,4 мг/м2.

Протипухлинний засіб необхідно вводити пацієнту дуже обережно, шляхом болюсної інфузії (протягом п'яти-десяти хвилин), одразу після розведення у 50 мг/мл 5% розчині глюкози або 0,9% розчині натрію хлориду в кількості 20-50 мл. А також шляхом короткочасного внутрішньовенного проникнення (двадцять-тридцять хвилин) після розведення у 125 мл 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози 50 мг/мл. Після завершення процедури введення цитостатичних засобів обов'язково необхідно промити вену 0,9% розчином натрію хлориду.

У пацієнток з раком молочної залози, які мають в анамнезі помірне патологічне ураження печінки (метастази займають менше 75% об'єму печінки), кліренс вінорелбіну не змінюється. Тобто немає фармакокінетичних обґрунтувань для зниження дози Навірелу для таких пацієнток.

За наявності обширних метастазів у печінці пацієнта (тобто понад 75% об'єму органу заміщено злоякісною пухлиною) реальний вплив зменшеного об'єму виведення препарату печінкою не вивчався. Тому в цій ситуації було запропоновано емпіричне зменшення кількості введеного Навірелу на третину. У цьому випадку необхідно ретельно контролювати гематологічну токсичність.

Якщо нирки пацієнта патологічно уражені, немає фармакокінетичних підстав для зменшення кількості прийнятого вінорелбіну.

Нейтропенія може служити обмеженням або зменшенням введеної дози препарату, що зумовлено токсичністю протипухлинного засобу. На 8-12-й день після застосування Навірелу спостерігається зниження рівня нейтрофілів, але воно визначається короткочасно і не проявляє тенденції до накопичення в організмі.

Якщо кількість нейтрофілів менше 2 тис./мм3 ^та /або кількість тромбоцитів менше 75 тис./мм3 ^, лікування слід відкласти до відновлення їх рівня. Очікується, що введення препарату буде відкладено протягом першого тижня приблизно у 35% курсів лікування. Максимальна разова доза препарату становить 60 мг.

Клінічний досвід не виявив суттєвих відмінностей у результатах та особливостях ускладнень у пацієнтів літнього віку, хоча не можна виключати більшої чутливості деяких із них та впливу супутніх вікових патологій. Вік не впливає на фармакологічну кінетику активної речовини Навірел.

Під час використання протипухлинних препаратів необхідно дотримуватися особливих запобіжних заходів.

Якщо Навірел розпилювати під тиском, існує ризик сильного подразнення та навіть виразки рогівки. Дуже важливо уникати контакту препарату з очима. Якщо препарат потрапив в очі, їх необхідно негайно та ретельно промити ізотонічним розчином натрію хлориду або великою кількістю води. Після приготування розчину будь-яку поверхню, що контактувала з препаратом, необхідно витерти, а руки та обличчя вимити.

Приготування та введення вінорелбіну здійснюється лише досвідченим персоналом, який має досвід роботи з такими речовинами. Перед процедурою необхідно одягнути захисний одяг: одноразові рукавички, захисні окуляри та спецодяг. У разі розлиття розчину його необхідно обережно зібрати, а місце розлиття ретельно промити. Невикористаний лікарський засіб необхідно знищити відповідно до норм утилізації токсичних хімічних сполук.

1. Протипухлинний препарат слід вводити внутрішньовенно дуже обережно. Перед початком інфузії вінорелбіну необхідно перевірити, чи точно розташована канюля в ліктьовій вені. Екстравазація препарату під час внутрішньовенного введення може спричинити сильне місцеве подразнення. У такій ситуації інфузію негайно припиняють, уражену вену промивають 0,9% розчином натрію хлориду, а решту препарату вводять у вену іншої руки. У разі екстравазації глюкокортикостероїди можна ввести внутрішньовенно, щоб зменшити ризик флебіту.
2. Лікування слід розпочинати з визначення гематологічних показників (кількість лейкоцитів, рівень гемоглобіну, гранулоцити та тромбоцити перед кожною новою ін'єкцією). Якщо кількість нейтрофілів менше 2000/мм³ ^та /або кількість тромбоцитів менше 75000/мм³ ^, лікування слід відкласти до відновлення їх рівня, а стан пацієнта слід постійно контролювати.
3. Якщо у пацієнта проявляються ознаки або симптоми, що вказують на інфекцію, слід негайно провести ретельне обстеження.
4. За наявності значного ураження печінки дозу слід зменшити (але це має робити лише лікар – онколог): рекомендується обережність та обов’язковий ретельний контроль гематологічних показників.
5. У разі порушення функції нирок корекція дози не потрібна через низьку швидкість ниркової екскреції.
6. Навірел не призначають у поєднанні з променевою терапією, якщо ділянка лікування включає печінку.
7. Потужні інгібітори або індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю через ризик змін концентрації вінорелбіну.
8. Як правило, цей препарат не рекомендується використовувати в поєднанні з живими атенуйованими вакцинами.
9. Як правило, цей препарат не рекомендується застосовувати в поєднанні з ітраконазолом та фенітоїном.
10. Вінорелбін може мати генотоксичну дію. Тому чоловікам, які проходять лікування, рекомендується уникати зачаття дитини протягом усього періоду лікування, а також протягом наступних шести місяців після його закінчення.
11. Щоб уникнути бронхоспазму, особливо при одночасному застосуванні з мітоміцином С, слід вжити відповідних запобіжних заходів. Пацієнтам, які лікуються амбулаторно, слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі виникнення задишки.
12. Рекомендується особливо ретельно вимірювати дозування введеного препарату, якщо у пацієнта в анамнезі є ішемічна хвороба серця.
13. Оскільки лікування протипухлинними препаратами може призвести до незворотного безпліддя, чоловікам, які хочуть у майбутньому відчути радість батьківства, рекомендується перестрахуватися та вдатися до кріоконсервації сперми перед початком курсу лікування.
14. При застосуванні препарату Навірел у медикаментозній терапії існує ймовірність його впливу на якість реакції та уваги у разі роботи з рухомими механізмами та під час керування транспортними засобами.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Використання Навірел під час вагітності

На сьогоднішній день немає інформації про застосування препарату Навірел під час вагітності та результати цього ефекту. У процесі досліджень, проведених на тваринах, було виявлено, що вінорелбін має тератогенну дію на біологічний організм, а також ембріолетальну та фетолетальну дію. Жінкам настійно рекомендується уникати зачаття в період терапії вінорелбіном. Протягом цього часу варто захистити себе, використовуючи ефективні контрацептиви. Не слід відмовлятися від них ще протягом трьох місяців з дати припинення прийому даного препарату. Цей препарат не слід призначати жінкам під час вагітності. Єдиним винятком можуть бути випадки, зумовлені медичними показаннями, пов'язаними з життєвою необхідністю для пацієнтки. Якщо жінка завагітніла під час терапії, необхідно обов'язково повідомити про це свого лікаря та пройти генетичне тестування на ризик патологічних змін у плода.

Препарат Навірел може мати генотоксичну дію на організм пацієнта. Тому чоловікам, які лікуються вінорелбіном, не рекомендується зачаття дитини протягом усього курсу лікування, а також ще протягом шести місяців після його завершення.

Немає інформації про проникнення активної речовини в грудне молоко. Тому грудне вигодовування новонародженого необхідно припинити перед введенням препарату в організм. Дітям цей препарат не призначають.

Протипоказання

Будь-який фармакологічний препарат – це комплекс хімічних сполук, здатних впливати на організм людини як у позитивному, так і в негативному полі. Тому перед введенням його в протокол лікування необхідно добре знати не тільки причини застосування, але й протипоказання до застосування Навірелу. У нашому випадку це:

• Індивідуальна непереносимість організмом пацієнта вінорелбіну, а також інших алкалоїдів барвінку.
• Низький рівень нейтрофілів у крові пацієнта (менше 2 тисяч на кубічний міліметр).
• Важке поточне або нещодавно перенесене протягом останніх двох тижнів інфекційне захворювання.
• Рівень тромбоцитів у плазмі нижче 75 тисяч на кубічний міліметр.
• Не слід вводити в поєднанні з іншими живими атенуйованими вакцинами.
• Важка форма патологічних змін у печінці, не пов'язана з розвитком онкологічних новоутворень.
• Навірел протипоказаний для застосування в комбінації з вакциною проти жовтої лихоманки.
• Препарат не рекомендується включати до протоколу лікування пацієнткам репродуктивного віку, якщо вони не використовують ефективні засоби контрацепції.
• Супутнє застосування з ітраконазолом та фенітоїном не допускається.

Суворо заборонено вводити препарат інтратекально (введення препарату в субарахноїдальний простір спинного та головного мозку або в шлуночки головного мозку).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Побічна дія Навірел

Фармакологічний засіб класифікується як токсична хімічна речовина. Тому побічні ефекти Навірелу досить поширені при монотерапії та найчастіше впливають на шлунково-кишковий тракт та кістковий мозок. Також необхідно розуміти, що використання активної речовини в комбінованій хіміотерапії разом з іншими протипухлинними препаратами частіше викликає перелічені нижче побічні ефекти, ніж у випадку монотерапії. Водночас інтенсивність їх прояву набагато яскравіша. Не слід скидати з рахунків специфічні побічні ефекти та тандемні препарати курсу лікування.

• Вторинна інфекція з прогресуючою суперінфекцією – грибкова, вірусна або бактеріальна інфекція різної локалізації.
• Анемія.
• Рідше може спостерігатися важкий сепсис з порушенням функції внутрішніх органів.
• У поодиноких випадках діагностується ускладнена сепсис.
• Паралітична кишкова непрохідність. Пригнічення функції кісткового мозку, що в більшості випадків призводить до нейтропенії (третього або четвертого ступеня – при монотерапії).
• Гострі прояви тромбоцитопенії.
• Алергія, яка проявляється реакцією шкіри – почервонінням, свербінням та висипаннями, а також проблемами з дихальною системою.
• Є поодинокі випадки набряку Квінке та анафілактичного шоку.
• Гіпонатріємія – це низький рівень іонів натрію в крові.
• Запор.
• Зниження реакції глибоких сухожильних рефлексів.
• Неврологічні розлади.
• Парестезія шлунково-кишкового тракту з сенсорними та руховими симптомами.
• Ослаблення м'язової активності в нижніх кінцівках.
• У рідкісних випадках можуть спостерігатися негативні симптоми з боку серцево-судинної системи: ішемічна хвороба серця, тахікардія, інфаркт міокарда, порушення серцевого ритму.
• Артеріальна гіпотензія.
• Порушення чутливості в кінцівках.
• Порушення терморегуляції кінцівок.
• Задишка.
• Спазми тканин бронхів. Така реакція може проявлятися як одразу після потрапляння препарату в організм, так і через кілька годин.
• Інтерстиціальна хвороба легень.
• Спостерігаються поодинокі випадки дихальної недостатності.
• Порушення функції печінки (підвищення рівня лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази, аланін-амінотрансферази та загального білірубіну).
• Кропив'янка.
• Еритематозне ураження шкіри, локалізоване на долонях і підошвах.
• Міалгія – це больовий симптом у м’язовій тканині.
• Артралгія – це поява болю в суглобах.
• Рідше спостерігається біль у ділянці щелепи.
• Підвищений рівень креатиніну.
• Зниження загального тонусу організму, швидка стомлюваність.
• Лихоманка.
• Почервоніння, біль та флебіт у місці ін'єкції. Рідше – целюліт та некроз тканин навколо місця ін'єкції.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Передозування

З усіма протипухлинними препаратами необхідно бути вкрай обережним. Це стосується і Навірелу. При введенні підвищеної дози препарату виникає передозування, і організм пацієнта здатний реагувати патологічними симптомами. Це може бути:

• Гіпоплазія кісткового мозку – це недорозвинення тканин.
• Може супроводжуватися вторинною інфекцією – суперінфекцією.
• Лихоманка.
• Паралітична кишкова непрохідність.

Такі симптоми передозування лікуються підтримуючою симптоматичною терапією, такою як переливання крові або антибіотики широкого спектру дії. Наразі невідомий єдиний антидот.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Розглянутий препарат багато в чому поводиться подібно до всіх цитотоксичних препаратів. Оскільки він використовується в хіміотерапії онкологічних захворювань, необхідно з особливою увагою вивчати взаємодію Навірелу з іншими препаратами.

Застосування вінорелбіну в комбінації з цисплатином (досить поширена комбінація) не впливає на фармакокінетичні властивості обох препаратів. Однак ймовірність розвитку гранулоцитопенії при застосуванні комбінації Навірелу з цисплатином вища, ніж при монотерапії даним препаратом.

L-аспарагіназа може знижувати кліренс вінорелбіну в печінці, збільшуючи його токсичність. Щоб зменшити прояви цієї взаємодії, Навірел слід приймати за 12-24 години до застосування L-аспарагінази.

При призначенні такролімусу або циклоспорину необхідно враховувати ризик розвитку надмірної імуносупресії з лімфопроліферацією.
Супутнє застосування з алкалоїдами барвінку та мітоміцином С підвищує ризик розвитку бронхоспазму та задишки. В окремих випадках, особливо при застосуванні в комбінації з мітоміцином, спостерігалися випадки інтерстиціальної пневмонії.

Оскільки CYP3A4 переважно бере участь у метаболізмі вінорелбіну, комбінація з індукторами (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом) або інгібіторами цього ферменту (наприклад, кетоконазолом, ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином та кларитроміцином) може призвести до змін фармакологічної кінетики вінорелбіну.

Ітраконазол не слід застосовувати одночасно з Навірелом через можливість прогресуючої нейротоксичності.

Вінорелбін є субстратом P-глікопротеїну, тому його одночасне застосування з інгібіторами (наприклад, хінідином, циклоспорином, верапамілом) або індукторами цього транспортного білка може впливати на концентрацію активної речовини даного препарату.

Якщо пацієнт отримує антикоагулянтну терапію, необхідно збільшити частоту моніторингу індексу згортання крові (МНО), через високу індивідуальну варіабельність рівня згортання крові протягом перебігу захворювання та можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією.

Вважається, що Навірел збільшує зв'язування метотрексату з клітинами при одночасному застосуванні препаратів. У цій ситуації для досягнення терапевтичного ефекту необхідно зменшити кількість введеного метотрексату. Під час лікування Навірелом не слід використовувати вакцини проти жовтої лихоманки через досить високу ймовірність розвитку патології, яка може призвести до смерті пацієнта. Не слід паралельно використовувати інші живі атенуйовані вакцини (особливо пацієнтам з низьким імунним захистом через наявне захворювання) через потенційний ризик розвитку системного, можливо, летального захворювання. Слід використовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (наприклад, проти поліомієліту).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Умови зберігання

Умови зберігання протипухлинного препарату Навірел вимагають приміщення, яке відповідає певним вимогам.

• Температура в кімнаті від двох до восьми градусів вище нуля (холодильник).
• Препарат не слід заморожувати.
• Захист від світла та прямих сонячних променів.
• Місце має бути недоступним для дітей.

[ 32 ], [ 33 ]

Термін придатності

Три роки – це термін придатності розглянутого препарату. Дата виробництва та термін придатності повинні бути вказані на упаковці, і необхідно дуже уважно стежити за терміном придатності. Якщо препарат не був використаний протягом рекомендованого терміну, його подальше використання суворо заборонено.

Після приготування розчину фізичну та хімічну стабільність Навірелу спостерігають ще протягом доби (24 годин), якщо температура зберігання коливалася в межах від двох до восьми градусів вище нуля. З мікробіологічної точки зору, продукт необхідно використовувати негайно після розведення. Відповідальність за відповідні показники несе спеціальний медичний працівник.

[ 34 ], [ 35 ]