Навірел

Медичний препарат фармакологічної групи антинеопластичних та імуномодулюючих лікарських засобів Навірел випускається німецької фармакологічної компанією Медак ГмбХ. Навірел є органічною сполукою рослинного походження і прямим алкалоїдом барвінку. Міжнародна назва - Vinorelbine.

Показання до застосування Навірел

Лікарський засіб розроблялося медиками і фармацевтами суто направлено, тому показання до застосування Навірел обмежуються:

• Використання препарату як одноосібну терапію при останньої IV стадії злоякісного новоутворення молочної залози, обтяженого метастазированием.
• Як другий етап впливу на ракові клітини, після невдалої хіміотерапії на базі препаратів таксанов або антрациклін. А так же в разі якщо подібна методика, за якою - то причини не підходить хворому.
• Недрібноклітинному ракова пухлина легені, важкої форми (III, IV стадія захворювання).

[1], [2], [3]

Форма випуску

Основна, і єдина на сьогоднішній день, форма випуску - це концентрована субстанція, що використовується в разі потреби при приготуванні розчину для інфузії. Основна активна речовина фармакологічного препарату - це винорелбин, що входить до його складу в вигляді вінорелбіна тартрату. Кількісна концентрація діючої речовини становить 10 мг в одному мілілітрі концентрату. Допоміжним хімічною сполукою можна назвати очищену дистильовану воду, яка застосовується для уколів.

Фармакодинаміка

Вінорелбін відноситься до імуномодулюючою і антинеопластичних фармакологічних препаратів, звідси і фармакодинаміка Навірел. Лікарський засіб - субстанція з протипухлинною активністю з сімейства алкалоїдів барвінку, але, на відміну від інших препаратів, які є алкалоїдом цієї рослини, в вінорелбіна залишковий катарантін піддається структурної модифікації. Діюча речовина Навірел на молекулярно - клітинному рівні впливає на крихкий динамічний баланс тубуліну в системі клітинних мікротрубочок.

Навірел не перешкоджає процесу утворення високомолекулярних речовин (полімерів) шляхом багаторазового приєднання молекул низькомолекулярних хімічних сполук (мономерів), а саме тубуліну. Фармакопрепарати, переважно, вступає в зв'язок вибірково, з мітотичними мікротрубочками, тільки при великій кількісної складової починає впливати на аксональні мікротрубочки. Спіралезація тубуліну відбувається в меншій мірі, ніж у разі використання в протоколі лікування вінкристину. Навірел в фазі G2-M успішно блокує простий розподіл патологічно змінених клітин, що і призводить до їх загибелі. Відбувається це або в період «відпочинку» клітини (інтерфази), або під час наступного циклу розмноження (мітозу).

[4], [5], [6], [7],

Фармакокінетика

Після внутрішньовенної болюсної ін'єкції або інфузії концентрація вінорелбіна в плазмі крові характеризується трьохекспоненціальной кривої елімінації. Кінцева фаза елімінації обумовлює досить тривалий період напіввиведення, який становить більше сорока годин. Фармакокінетика Навірел дозволяє підтримувати високий рівень загального кліренсу: від 0,97 до 1,26 л / год / кг. Активний інгредієнт широко розподіляється в організмі з об'ємом розподілу в межах 25,4 - 40,1 л / кг. Проникнення вінорелбіна в тканини легенів є значущим, співвідношення концентрації тканину - плазма в дослідженні із застосуванням хірургічної біопсії склало більше 300. Зв'язування з білками плазми показує досить помірний рівень, всього близько 13,5%, а ось взаємодія з тромбоцитами виражається цифрою в 78%. Лінійна фармакологічна кінетика спостерігалася при внутрішньовенному введенні Навірела в дозах до 45 мг / м ².

Вінорелбін метаболізується головним чином під дією CYP3A4 цитохрому Р450. Всі метаболіти були ідентифіковані і всі вони виявилися неактивними, за винятком 4-О-дезацетілвінорелбіна, який і є основним метаболітом у крові.

Виведення через нирки показує дуже низький показник - менше 20% від введеної кількості. Низькі концентрації дезацетілвінорелбіна були визначені у людей з нирковою патологією, але головним чином Навірел виявляється в сечі як незмінена сполука. Виділення активної субстанції відбувається головним чином через жовчний прохід і складається з метаболітів, переважно, незмінного вінорелбіна.

Вплив дисфункції нирок на розподіл діючої речовини не досліджувалась, але через низький ступінь ниркової екскреції немає причин для зниження кількості введеного препарату. У пацієнтів з метастазами в печінці зміни середніх показників кліренсу вінорелбіна спостерігалися тільки при ураженні більше 75% печінки.

Дослідження лікарського засобу у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) з недрібноклітинний рак легенів, проводилося виробником інноваційного препарату. Вони показали, що вік не впливає на фармакокінетику Навірела. Однак, оскільки організм хворого «у віці» сильно ослаблений супутньою патологією, збільшення дози вінорелбіна необхідно здійснювати з обережністю.

[8], [9], [10], [11]

Спосіб застосування та дози

Протипухлинний препарат Навірел застосовується виключно під наглядом лікаря - онколога, який має досвід хіміотерапевтичного лікування. Спосіб застосування та дози обумовлюють введення вінорелбіна внутрішньовенно і тільки у вигляді інфузій. Інтратекальне використання лікарського засобу строго протипоказано.

При недрібноклітинному раку легенів. У разі застосування в якості лікувального курсу терапії, заснованого на одноосібному застосуванні Навірела, дозування для дорослих хворих призначається від 25 до 20 мг на кв.м. Препарат вводиться пацієнтові один раз в тиждень.

Якщо використовується комплексна терапія, спільно з іншими цитостатичними засобами, точна кількість введеного вінорелбіна визначається відповідно до протоколу лікування. Переважно, Навірел призначають в тих же дозах, що і при монотерапії (25-30 мг / кв.м поверхні тіла). Проміжок між введеннями препарату при цьому коригується і може бути обраний як перший і п'ятий дні лікувального курсу, так і перший і восьмий. Цей критерій визначає лікуючий лікар. Тривалість хіміотерапії зазвичай три тижні.

У разі злоякісних новоутворень молочної залози, обтяжених метастазированием і широкою поширеністю, винорелбин, переважно, вводять в кількості від 25 до 30 мг / кв.м поверхні тіла пацієнта раз протягом тижня.

Максимально допустима разово вводиться дозування Навірела - 35,4 мг / кв.м.

Протипухлинний засіб необхідно подавати в організм хворого дуже акуратно, шляхом болюсного вливання (протягом п'яти - десяти хвилин), відразу ж після розведення в 50 мг / мл 5% розчину глюкози або 0,9% розчином хлориду натрію в кількості 20 - 50 мл. А так же шляхом короткого внутрішньовенного проникнення (двадцять - тридцять хвилин) після розведення в 125 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози 50 мг / мл. Після завершення процедури введення цитостатичних засобів, обов'язково необхідно промити вену 0,9% розчином натрію хлориду.

При наявності в анамнезі хворого з раком молочної залози помірного паталогічна ураження печінки (метастази займають менше 75% обсягу печінки), кліренс вінорелбіна не змінюється. Тобто для таких пацієнтів не існує фармакокинетического обґрунтування щодо зменшення дозування Навірела.

При наявності в печінці пацієнта обширного метастазування (тобто більше 75% обсягу органу заміщено злоякісною пухлиною), реальний вплив зниженого обсягу елімінації лікарського засобу печінкою не досліджувалась. Тому, в даній ситуації, емпіричним шляхом було запропоновано зниження кількості введеного Навірела на третину. При цьому необхідно ретельно контролювати гематологічну токсичність.

Якщо патологічного ураження зазнали нирки пацієнта, то ніякого фармакокинетического обгрунтування зниження кількості прийнятого вінорелбіна не існує.

Обмеженням або зниженням введеної дози препарату може служити нейтропенія, завдяки токсичності протипухлинного засобу. На 8 - 12-й день після застосування Навірела спостерігається зниження рівня нейтрофілів, але воно визначається недовго і не проявляє схильності до акумуляції в організмі.

Якщо кількість нейтрофілів становить менше 2 тисяч / мм ³ і / або кількість тромбоцитів становить менше 75 тисяч / мм ³, то лікування необхідно відкласти до відновлення їх рівня. Очікується, що введення лікарського засобу відкладається на першому тижні приблизно в 35% курсів лікування. Максимальна, разово вводиться, кількість препарату становить 60 мг.

Клінічний досвід не виявив значущих відмінностей в результатах і особливості ускладнень для пацієнтів похилого віку, хоча не можна виключити у деяких з них більшу чутливість і вплив супутніх вікових патологій. Вік не впливає на фармакологічну кінетику діючої речовини Навірела.

При використанні протиракових засобів необхідно дотримуватися особливих заходів безпеки.

Якщо Навірел розпорошувати під тиском, виникає ризик важкого роздратування і навіть утворення виразки рогівки. Дуже важливо уникати контакту лікарського засобу з очима. У разі потрапляння препарату в очі їх необхідно негайно ретельно промити фізіологічним розчином хлориду натрію або під великою кількістю води. Після приготування розчину будь-яку поверхню, яка контактувала з фармакологічним препаратом, необхідно протерти, а руки і обличчя вимити.

Приготування і введення вінорелбіна здійснює тільки досвідчений персонал, що вміє працювати з подібними речовинами. Перед процедурою потрібно одягатися в захисний одяг: надягати одноразові рукавички, захисні окуляри та одяг. Якщо розчин пролився, його необхідно ретельно зібрати, а місце добре вимити. Невикористаний лікарський засіб необхідно знищити відповідно норм утилізації токсичних хімічних сполук.

1. Протипухлинний препарат потрібно вводити внутрішньовенно дуже акуратно. До початку інфузії вінорелбіна необхідно перевірити, що канюля точно розміщена в ліктьовий вені. Екстравазація фармакологічного препарату в процесі внутрішньовенного введення може викликати виражене місцеве подразнення. У такій ситуації інфузію негайно припиняють, яка постраждала вену промивають 0,9% розчином хлориду натрію, а залишився препарат вводять у вену іншої руки. У разі екстравазації, для зниження ризику розвитку флебіту можна внутрішньовенно подати глюкокортикостероїди.
2. Лікувальну терапію необхідно починати з визначення гематологічних показників (установлнія кількості лейкоцитів, рівня гемоглобіну, гранулоцитів і тромбоцитів перед кожною новою ін'єкцією). Якщо кількість нейтрофілів становить менше 2000 / мм ³ і / або кількість тромбоцитів становить менше 75000 / мм ³, лікування необхідно припинити до їх рівня і за станом пацієнта потрібно вести постійне спостереження.
3. Якщо пацієнт демонструє ознаки або симптоми, що дають підозра на наявність інфекції, необхідно негайно провести ретельне обстеження.
4. При наявності значного ураження печінки, дозу варто зменшити (але робити це по довжині тільки лікар - онколог): рекомендується обережність і обов'язковий ретельний контроль гематологічних параметрів.
5. У разі ураження нирок немає необхідності в корекції дози через низький рівень нирки.
6. Навірела не призначають паралельно з променевою терапією, якщо ділянка лікування включає печінку.
7. Потужні інгібітори або індуктори CYP3A4 необхідно застосувати з обережністю через ризик змін концентрації вінорелбіна.
8. Як правило, даний лікарський засіб не рекомендується застосовувати в комбінації з живими атенуйованих вакцинами.
9. Як правило, даний лікарський засіб не рекомендується застосовувати в комбінації з ітраконазолом і фенітоїном.
10. Вінорелбін може здійснювати генотоксичну вплив. Тому чоловікам, яких лікують, не рекомендують зачинати дитини протягом всього терміну лікування, а так само на протязі наступних шести місяців після закінчення лікування.
11. Для того, щоб уникнути бронхоспазму, особливо при супутньому застосуванні з мітоміцином С, необхідно розглянути відповідні запобіжні заходи. Пацієнтів, які лікуються амбулаторно, необхідно проінформувати, що їм потрібно звернутися до лікаря у разі виникнення задишки.
12. Рекомендується особливо ретельно виміряти дозування вводимо ліки в разі, якщо в анамнезі хворого діагностована ішемічна хвороба серця.
13. Оскільки лікування протипухлинними препаратами може спричинити незворотне безпліддя, чоловікам, які бажають відчути радість батьківства в майбутньому, бажано перестрахуватися і звернутися до кріоконсервації сперми ще до початку лікувального курсу.
14. При використанні Навірела в лікувальної терапії можливість його впливу на якість реакції і уваги в разі роботи з рушійними механізмами і при керуванні автотранспортом.

[19], [20], [21], [22]

Використання Навірел під час вагітності

На сьогоднішній день будь - яка інформація, про використання Навірел під час вагітності і результати цього впливу, відсутня. У процесі ж досліджень, проведених на тваринах, з'ясувалося, що винорелбин надає на біологічний організм тератогенное вплив, а так само ембріолетальний і фетолетальний ефект. Жінкам настійно рекомендують уникати зачаття в період лікувальної терапії вінорелбіном. В цей час варто убезпечити себе використанням ефективних контрацептивний засіб. Не варто від них відмовлятися ще протягом трьох місяців з дня припинення прийому розглянутого препарату. Даний лікарський засіб не слід призначати жінкам в період виношування дитини. Винятком можуть стати лише випадки, обумовлені медичними показаннями, пов'язаними з життєвою необхідністю для пацієнтки. Якщо в період терапії жінка вагітніє, необхідно в обов'язковому порядку довести до відома свого лікаря і пройти генетичні дослідження на предмет ризику патологічних змін у плода.

Препарат Навірел здатний генотоксичну впливати на організм хворого. Тому чоловікам, яких лікуються вінорелбіном, не рекомендують зачинати дитини протягом усього курсу лікування, а так само протягом ще півроку після його закінчення.

Інформація про проникнення діючої речовини в материнське молоко відсутня. Тому годування новонародженого груддю необхідно припинити ще до початку введення лікарського засобу в організм. Дітям даний препарат не призначається.

Протипоказання

Будь-фармакологічний препарат - це комплекс хімічних сполук, здатних впливати на організм людини, як в позитивному, так і негативному полі. Тому, перш ніж вводити його в протокол лікування, необхідно добре знати не тільки причини використання, але і протипоказання до застосування Навірел. У нашому випадку це:

• Індивідуальна непереносимість організму пацієнта до вінорелбіна, а так само до інших алкалоїдів барвінку.
• Низький рівень нейтрофілів в крові хворого (менше 2 тисяч на кубічний міліметр).
• Важке поточний або недавно, протягом останніх двох тижнів, перенесене інфекційне захворювання.
• Рівень тромбоцитів в плазмі нижче 75 тисяч на кубічний міліметр.
• Не варто вводити в комплексне лікування спільно з іншими живими атенуйованнімі вакцинами.
• Важка форма патологічних змін у печінці, що не зав'язана з розвитком онкологічних новоутворень.
• Протипоказаний до застосування Навірел спільно з вакциною проти жовтої лихоманки.
• Лікарський засіб не рекомендується вводити в протокол терапії пацієнтам репродуктивного періоду, якщо такі не застосовують ефективну контрацептивний захист.
• Не допускається спільне застосування з ітраконазолом і з фенітоїном.

Категорично не можна вводити препарат інтратекально шляхом (введення ліків в подоболочечное простір спинного і головного мозку або в шлуночки головного мозку).

[12], [13], [14], [15],

Побічна дія Навірел

Фармакологічний засіб відносять до групи токсичних хімічних препаратів. Тому побічні дії Навірел досить великі при монотерапії і найбільш часто зачіпають шлунково-кишковий тракт і кістковий мозок. Так само необхідно розуміти, що використання діючої речовини в комбінованій хіміотерапії разом з іншими протипухлинними лікарськими засобами більш часто викликає наведені нижче побічні явища, ніж в разі застосування монотерапії. При цьому інтенсивність їх прояви набагато яскравіше. Не варто скидати з рахунків специфічні побічні реакції і тандемних препаратів лікувального курсу.

• Вторинне інфікування з прогресуючою суперінфекцій - грибкове, вірусне або бактеріальне ураження різної локалізації.
• Анемія.
• Рідше можна спостерігати важкий сепсис з недостатністю функціонування внутрішніх органів.
• В поодиноких випадках констатують ускладнену септицемию.
• Паралітична непрохідність кишечника. Пригнічення роботи кісткового мозку, результатом чого, в більшості випадків, ставати нейтропенія (третин або четвертого ступеня - при монотерапії).
• Гострі прояви тромбоцитопенії.
• Алергія, що виявляється реакцією шкірних покривів - почервоніння, поява сверблячки і висипів, а так само проблеми з боку органів дихання.
• Непоодинокими є випадки набряку Квінке і анафілактичного шоку.
• Гипонатриемия - низький рівень в крові іонів натрію.
• Запори.
• Зниження реакції глибоких сухожильних рефлексів.
• Порушення неврологічного характеру.
• Парестезія шлунково-кишкового тракту з сенсорної і моторної симптоматикою.
• Ослаблення м'язової активності нижніх кінцівок.
• У рідкісних випадках можна спостерігати негативну симптоматику з боку серцево-судинної системи: ішемічні захворювання серця, тахікардія, інфаркт міокарда, збої серцевого ритму.
• Артеріальна гіпотензія.
• Порушення чутливості в кінцівках.
• Збій в терморегуляції кінцівок.
• Задишка.
• Спазми бронхіальних тканин. Така реакція може проявитися і безпосередньо відразу після надходження ліки в організм, так і по закінченню декількох годин.
• Інтерстиціальне захворювання легенів.
• Непоодинокими є випадки дихальної недостатності.
• Збої в роботі печінки (зростання показників лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази і загального білірубіну).
• Кропив'янка.
• Ерітемне ураження шкірного покриву з локалізацією на долонях і підошвах.
• Міалгія - больова симптоматика в м'язових тканинах.
• Артралгія - поява болю в суглобах.
• Рідше зустрічаються болі в області щелепи.
• Підвищення рівня креатиніну.
• Зниження загального тонусу організму, швидка стомлюваність.
• Лихоманка.
• Почервоніння, больові прояви і флебіт у місці ін'єкції. Рідше - целюліт і некроз тканин, розташованих навколо місця уколу.

[16], [17], [18],

Передозування

З усіма протипухлинними препаратами необхідно бути гранично обережними. Стосується це і Навірелу. При надходженні підвищеної дози ліків, виходить його передозування і організм хворого здатний відреагувати патологічною симптоматикою. Це може бути:

• Гіпоплазія кісткового мозку - тканинна недорозвиненість.
• Може супроводжуватися вторинною інфекцією - суперінфекцій.
• Лихоманкою.
• Паралітичної непрохідності кишечника.

Такі симптоми передозування купіруют підтримуючої сімптоматійной терапією, наприклад, переливанням крові або антибіотиками широкого спектра дії. Одноосібний антидот на сьогоднішній день ніхто не знає.

[23], [24], [25]

Взаємодія з іншими препаратами

Розглянутий препарат, багато в чому поводиться аналогічно всім цитотоксичним лікарських засобів. Оскільки його використовують в хіміотерапії онкологічних захворювань, то з особливою увагою необхідно вивчить взаємодії Навірел з іншими препаратами.

Застосування вінорелбіна в комбінації з цисплатином (досить часто застосовується поєднання) не впливає на фармакокінетичні властивості обох препаратів. Однак імовірність розвитку гранулоцитопенії при застосуванні комбінації Навірела з цисплатином вища, ніж при монотерапії розглянутого препарату.

L-аспарагиназа може знижувати кліренс вінорелбіна в печінці, підвищуючи його токсичність. Для зменшення проявів даної взаємодії Навірел варто призначати за 12 - 24 години до застосування L-аспарагинази.

При призначенні такролімусу або циклоспорину необхідно взяти до уваги ризик розвитку надмірної імуносупресії з лімфопроліферацією.
Супутнє застосування з алкалоїдами барвінку і мітоміцином С підвищує ризик розвитку бронхоспазму і задишки. В окремих випадках, особливо при використанні в комплексі з мітоміцином, спостерігалися випадки інтерстиціальної пневмонії.

Оскільки в метаболізм вінорелбіна залучений головним чином CYP3A4, комбінування з індукторами (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом) або інгібіторами цього ферменту (наприклад, кетоконазолом, ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином і кларитроміцином) може привести до зміни фармакологічної кінетики вінорелбіна.

Ітраконазол не варто призначати паралельно з Навірелом з - за можливості прогресування нейротоксичности.

Вінорелбін є субстрат Р-глікопротеїну, тому його одночасне призначення з інгібіторами (наприклад, хінідином, циклоспорином, верапамілом) або індукторами цього транспортного білка може вплинути на концентрацію розглянутого активної речовини препарату.

Якщо пацієнт отримує лікування антикоагулянтами, необхідно збільшити частоту контролю показника згортання крові (INR), через високу індивідуальну варіабельність рівня згортання крові протягом усього перебігу хвороби і можливості взаємодії між пероральними антикоагулянтами і протиракової хіміотерапією.

Навірел, імовірно, збільшує з'єднання з клітинами метотрексату в разі, якщо лікарські засоби використовуються одночасно. У даній ситуації, для досягнення терапевтичного ефекту, потрібно знизити кількість введеного метотрексату. В період лікування Навірелом не слід використовувати вакцини від жовтої лихоманки з - за досить високу ймовірність розвитку патології, здатної привести до смерті пацієнт. Не можна паралельно застосовувати і інші живі атенуйованих вакцини (особливо це стосується хворих з низькою імунним захистом, що виникла внаслідок наявного захворювання) через потенційний ризик розвитку системного, можливо, летального захворювання. Слід використовувати інактивовані вакцини, якщо такі існують (наприклад, від поліомієліту).

[26], [27], [28], [29], [30], [31],

Умови зберігання

Умови зберігання протиракового лікарського засобу Навірел вимагають приміщення, що відповідає певним вимогам.

• Температура приміщення в межах двох - восьми градусів вище нуля (холодильник).
• Препарат не слід заморожувати.
• Захист від світла і прямих сонячних променів.
• Місце має бути недоступно дітям.

[32], [33]

Термін придатності

Три роки - такий термін придатності даного препарату. Дата виробництва та кінцевий термін використання обов'язково вказується на упаковці, і необхідно дуже уважно стежити за кінцевою датою придатності. Якщо лікарський засіб не було використано в рекомендований період, подальше його застосування категорично заборонено.

Після приготування розчину, фізико - хімічна стабільність Навірела спостерігається ще протягом доби (24 годин), якщо температура зберігання варіювала в межах двох - восьми градусів вище нуля. З мікробіологічної точки зору, продукт необхідно використовувати негайно після розведення. Відповідальність за відповідні показники несе спеціальний медичний працівник.

[34], [35],