Нейрофіброматоз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Нейрофіброматоз (хвороба Реклінгхаузена) - спадкове захворювання, що характеризується пороком розвитку екто- і мезодермальних структур, переважно шкіри, нервової та кісткової систем, з підвищеним ризиком розвитку злоякісних пухлин.

Нейрофіброматоз - порівняно часте, високопенетрантное, успадковане аутосомно-домінантно з варіабельнийекспресивністю захворювання, що відноситься до групи факоматозов. Доведено високу частота (майже половина випадків) нових мутацій. Відповідно до класифікації VM Riccardi (I982), виділяють сім типів захворювання. Найбільш часто (85% всіх випадків) зустрічається I тип (син .: класичний нейрофіброматоз, периферичний нейрофіброматоз, хвороба Реклингхаузена), локус гена якого - 17q 11.2. Доведено генетична самостійність і II типу (центральний нейрофіброматоз, двостороння невринома слухових нервів), локус гена - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Причини і патогенез нейрофіброматозу

Хвороба Реклингхаузена є аутосомно-домінантним захворюванням, локус гена - 17q 11.2. Захворювання обумовлене спонтанної мутацією гена. Відсутність нейрофіброматозу в результаті мутації гена може сприяти початку пухлинного процесу. Більшість випадків - результат нових мутацій, що мають в основному батьківське походження.

[5], [6], [7]

Патоморфологія нейрофіброматозу

Нейрофіброми розташовані в дермі і верхньої частини підшкірної клітковини, не мають капсули, складаються з веретеноподібних і округлих клітин. У більшості пухлин багато тканинних базофілів. Строма становить значну частину пухлини. Вона представлена пухко розташованими колагеновими волокнами, пучки яких переплітаються, йдуть в різних напрямках, блідо фарбуються еозином, а також тонкостінними судинами. Периваскулярно розташовуються тканинні базофіли і макрофаги. Імуноморфологічні дослідження показали, що в стромі переважає колаген I і III типів. Наявність великої кількості колагену III типу свідчить про незрілість пухлини. Позитивна реакція на білок S-100 - маркер нейрогенних клітин - вказує на нейрогенне походження новоутворення. Іноді відзначається мукоїдного дистрофія строми в окремих ділянках або у всій пухлини, що виявляється у вигляді метахромазії при фарбуванні толуїдиновим синім. Описано гістологічні варіанти нейрофіброми: міксоідная. Містить багато муцину в стромі; плексиформна, що складається з численних нервових пучків неправильної конфігурації. Укладених в матрикс, що містить різну кількість веретеноподібних клітин, хвилястих колагенових волокон, муцин і тканинні базофіли; що містить структури, що нагадують тактильні тільця; пігментний (або меланоцитарний); нагадує вибухаюшую дерматофібросаркому.

При електронно-мікроскопічному дослідженні виявлено, що округлі клітини схожі за структурою до нейролеммоцітамі, тонка структура веретеноподібних клітин відповідає такий периневральних фібробластів. У цитоплазмі нейролеммоцітов містяться аксони, безперервна базальна мембрана шириною 50-70 нм оточує клітини. Періневральние фібробласти мають витягнуту форму, тонкі біполярні відростки, по ходу клітинної мембрани знаходяться піноцитозні бульбашки, оточені переривчастої, іноді багатошарової базальноїмембраною. Базальна мембрана, що оточує клітини, містить колаген IV і V типів і ламінін. Обидва типи клітин, які складають пухлину, здатні синтезувати проколаген. Деякі автори відзначають в нейрофіброма переважання тих чи інших клітинних елементів. Описано пухлини, що складаються виключно з нейролеммоцітов або тільки з клітин типу периневральних фібробластів.

Під час гістологічного дослідження шкіри з області плям кольору "кави з молоком" в базальних і надбазальних шипуватих епітеліоцитах виявляють велику кількість меланіну. Пігментні гранули розташовуються як в меланоцігах, так і в епітеліоцитах, Характерні для нейрофіброматозу гігантські гранули (макромеланосоми), що мають сферичну або еліпсоїдну форму, розташовані не тільки в базальному шарі, а й вище, аж до рогового шару. Електронно-мікроскопічне дослідження цих елементів показало, що меланоцити за своєю структурою мало відрізняються від аналогічних нормальних клітин. У них є три типи меланосом: дрібні меланосоми звичайного будови (вони переважають); більші гранулярні помірної електронної щільності з ущільненим центром і макромеланосоми - гігантські пігментні гранули. Макромеланосоми розташовуються зазвичай поблизу ядра, складаються з електронно-щільного матриксу, електронно-щільних покритих мембраною круглих тілець діаметром 40-50 нм з менш щільними гранулами усередині і дрібних гранул середньої електронної щільності. За кількістю і розподілу цих компонентів виділяють три типи макромеланосом, які, мабуть, підставляють собою різні стадії їх розвитку.

В області псевдоатрофіческій плям виявлені зменшення кількості колагенових волокон в дермі і периваскулярні скупчення клітин, які представляють собою клітини типу нейролеммоцітов, навколишні численні мієлінові і безміеліновие нервові волокна.

Під час гістологічного дослідження пігментних плям на долонях виявлені обмежений акантоз з подовженням епідермальних виростів, підвищення вмісту меланіну в епідермісі без збільшення кількості меланоцитів. У підлеглій дермі знаходять дрібні скупчення веретеноподібних клітин і хвилястих колагенових волокон, що нагадують мініатюрні нейрофіброми.

Шванноми (нейролеммоми) представляють собою інкапсульовані пухлини, що складаються з витягнутих веретеноподібних клітин (шванновские клітини) і фибриллярного еозинофільного міжклітинної матриксу.

Ділянки скупчення паралельних рядів клітин звуться зони Антоні А. Паралельні ряди клітин, відокремлені один від одного безклітинним простором, утворюють характерні тільця Верокея. Ділянки набряку муцинозной строми названі зоною Антоні В.

Гістогенез нейрофіброматозу

Багато питань гистогенеза спірні, неясні причини клінічного поліморфізму захворювання. Концепція нейрокрістопатіі, запропонована RP Bolande (I974), дозволяє пояснити поліморфізм клінічних проявів порушенням розвитку неврального гребеня, міграції, зростання і диференціювання його клітин. Клітини, що відбуваються з неврального гребеня, локалізуються в різних органах і системах, а порушення функції їх в одному органі може спричинити одночасне порушення в інших тканинах.

Імуногістохімічними дослідженнями доведено, що клітини нейрофіброми мають нейрогенне походження. Періневральние фібробласти можуть диференціюватися з мезодермальних елементів або з примітивної нейроектодермальне мезенхіми. За допомогою культури тканини показано, що проліферація периневральних фібробластів відбувається під впливом фібробластстімулірующего фактора, однак відсутність його стимулюючого впливу на культуру фібробластів здорових осіб свідчить, що фібробласти пухлини істотно відрізняються від нормальних фібробластів. Н. Nakagawa і співавт. (1984) вважають, що макромеланосоми утворюються в процесі розпаду комплексів звичайних меланосом, які зливаються між собою і з лізосомами, формуючи аутофагосоми. На підтвердження цієї точки зору наводяться дані про наявність в макромеланосоми кислої фосфатази, характерною для лізосом, а також виявлення макромеланосом в інших клітинах (епітеліоцити, внутріепідермальних макрофаги).

Гістопатологія нейрофіброматозу

У нейрофіброма визначаються проліферація веретеноподібних клітин з ядрами хвилястих обрисів, фіброзні волокна, тонкостінні судини, залишки нервових пучків, тканинні базофіли, в пігментні плями - гігантські гранули пігменту (макромеланосоми) і DOPA-позитивні меланоцити. У стадії активного зростання нейрофібром відзначається збільшення кількості кислихмукополісахаридів.

Симптоми нейрофіброматозу

Захворювання в основному починається в дитячому віці. Клінічна картина характеризується появою пігментних плям і нейрофібром. Найбільш ранньою ознакою є множинні, овальні, дрібні пігментні плями з гладкою поверхнею жовтувато-коричневого кольору (кольору «кави з молоком»). Плями розташовуються переважно на тулубі, в пахвових западинах і пахових складках. C віком розмір і кількість плям збільшуються. Другим характерним симптомом є нейрофіброми (шкірні та / або підшкірні) у вигляді безболісних грижеподобноє випинань діаметром до декількох сантиметрів. При пальпації пухлиноподібних утворень палець провалюється як в порожнечу (симптом «провалювання в порожнечу», або феномен «кнопки від дзвінка»). Вони мають колір нормальної шкіри, рожево-синюватий або коричневий, м'яку консистенцію або, рідко, плотноватого. Нейрофіброми розташовуються переважно на тулубі але можуть зустрічатися на будь-яких ділянках. Іноді зустрічається дифузний нейрофіброматоз з надмірною розростанням сполучної тканини шкіри і підшкірної клітковини з утворенням гігантських пухлин (гігантські нейрофіброми). Плексиформні нейрофіброми часто з'являються по ходу нервових стовбурів (черепно-мозкові нерви, нерви шиї і кінцівок). Вони найбільш часто трансформуються в нейрофібросаркоми (злоякісні шванноми). У зоні нейрофібром можуть бути порушення різних видів чутливості. Суб'єктивно відчуваються болі, парестезії, свербіж. В даний час для постановки ліагноза необхідно враховувати наявність двох або більше з таких симптомів:

• шість або більше плям кольору "кави з молоком» більше 5 мм в діаметрі в предпубертатном і більше 15 мм в постпубертатном віці;
• дві або більше нейрофіброми будь-якого типу або одна плексиформна нейрофіброма;
• дрібні пігментні плями, що нагадують веснянки, в пахвових і пахових складках;
• гліома зорового нерва;
• два або більше вузлика Літа;
• дисплазія крила клиноподібної кістки черепа або витончення кортикального шару трубчастих кісток з наявністю або без псевдоартрозу;
• нейрофіброматоз у родичів першого ступеня споріднення.

Множинні пухлиноподібні утворення можуть відзначатися в порожнині рота, в області спинномозкових корінців, всередині черепа, що проявляється відповідною симптоматикою. Захворювання часто поєднується з патологіями опорно-рухового апарату, нервової, ендокринної та серцево-судинної систем.

Основними шкірними симптомами нейрофіброматозу I типу є пігментні плями і нейрофіброми. Самий ранній симптом - вроджені або з'являються незабаром після народження великі пігментні плями жовтувато-коричневого кольору ( "кава з молоком"). Дрібні пігментні плями, що нагадують веснянки, розташовуються переважно в пахвових западинах і пахових складках. Нейрофіброми (шкірні та / або підшкірні), як правило, множинні, зазвичай з'являються на другому десятилітті життя. Вони мають колір нормальної шкіри, рожево-синюватий або коричневий. Над глибоко розташованими пухлинами характерна наявність килоподібну випинання, при пальпації якого палець провалюється як в порожнечу. Плексиформні нейрофіброми, що представляють собою дифузні пухлиноподібні розростання по ходу нервових стовбурів, як правило, вроджені. Вони можуть розташовуватися як поверхнево - уздовж черепно-мозкових нервів, нервів шиї і кінцівок, так і глибоко в середостінні, заочеревинному просторі, параспінальних. Поверхневі плексиформні нейрофіброми можуть мати вигляд мішковидний звисаючих, масивних часточковий пухлин, нерідко гіперпігментірованних. У глибині їх пальпуються потовщені звивисті нервові стовбури (elefanthiasis neurofibromatosa). На наявність глибокої плексиформна нейрофіброми можуть вказувати великі, покриті волоссям пігментні плями, особливо перетинають серединну лінію тіла. Плексиформні нейрофіброми найбільш часто піддаються озлокачествлению з розвитком нейрофібросаркоми. З інших шкірних проявів іноді спостерігаються блакитно-синюваті і псевдоатрофіческій плями, меланотіческіе плями на долонях і підошвах, невриноми. У дітей поява ювенільних ксантогранулем часто супроводжує розвиток мієлоцитарного лейкозу.

Патологічні зміни можуть спостерігатися практично у всіх органах і системах, найбільш часто - в органах зору, нервової, кісткової і ендокринній системах.

Для постановки діагнозу нейрофіброматозу I типу необхідно два або більше таких ознак (ВООЗ, 1992): шість або більше плям кольору "кави з молоком" діаметром більше 5 мм в предпубертатном і / або 15 мм в постпубертатном віці; дві або більше нейрофіброми будь-якого типу або одна плексиформна нейрофіброма; наявність дрібних пігментних плям, що нагадують веснянки, в пахвових і пахових складках; гліома зорового нерва; два або більше вузлика Лиша; дисплазія крила клиноподібної кістки черепа або витончення кортикального шару трубчастих кісток з наявністю або без псевдоартрозу; наявність за цими ж критеріями нейрофіброматозу I типу у родичів 1-го ступеня споріднення.

На підставі співвідношення основних шкірних проявів ми виділили 4 клінічні форми нейрофіброматозу I типу: з наявністю переважно нейрофібром; великих пігментних плям; генералізовану дрібно-плямисту; змішану.

Розвиток нейрофіброматозу II типу (центрального) пов'язано з відсутністю первинного продукту гена - шваннома (Мерліна), який імовірно гальмує пухлинний ріст на рівні клітинних мембран. Шкірні прояви можуть бути мінімальними: пігментні плями зустрічаються приблизно у 42% хворих, нейрофіброми - у 19%. Більш характерні хворобливі, щільні і рухливі підшкірні пухлини - невриноми (шваноми). Двостороння невринома (шваннома) слухового нерва розвивається практично у всіх випадках і зумовлює втрату слуху, зазвичай у віці 20-30 років. Діагноз нейрофіброматозу II типу може бути поставлений при наявності однієї з таких критеріїв: рентгенологічно підтверджена двостороння невринома слухового нерва; двостороння невринома слухового нерва у родича 1-го ступеня споріднення і наявність у пробанда будь-якого з ознак:

• односторонньої невриноми слухового нерва;
• плексиформна нейрофіброми або двох інших пухлин: менінгіоми, гліоми, нейрофіброми незалежно від їх розташування;
• будь-який внутрішньочерепної або спинномозкової пухлини.

III, або змішаний (центрально-периферійний), тип нейрофіброматозу характеризується пухлинами центральної нервової системи, що розвиваються в 20-30-річному віці і, як правило, швидко прогресуючими. Наявність нейрофібром в області долонь розглядається як діагностичний критерій, що дозволяє диференціювати захворювання від II центрального типу, проте, за нашими даними, нейрофіброми на долонях і підошвах зустрічаються у 24% хворих на нейрофіброматоз 1 типу.

IV тип (варіантний) нейрофіброматозу відрізняється від II центрального численнішими шкірними нейрофібромами, великим ризиком розвитку гліоми зорового нерва, Нейролемма, менингиом.

V тип нейрофіброматозу - сегментарний нейрофіброматоз, характеризується одностороннім ураженням (нейрофіброми і / або пігментні плями) будь-якого шкірного сегмента або його частини. Клінічна картина може нагадувати гемігіпертрофію.

VI тип нейрофіброматозу характеризується відсутністю нейрофібром, вияв
живають тільки пігментні плями.

VII тип нейрофіброматозу - варіант з пізнім початком захворювання, що характеризується появою нейрофібром після 20-річного віку. 

Інтестинальна форма нейрофіброматозу проявляється розвитком кишкових пухлин у дорослих, симптоми, властиві класичному I типу, спостерігаються рідко.

Пігментні плями можуть бути складовою частиною синдрому Leschke. Нейрофіброматоз може поєднуватися з синдромом Noonan, феохромоцитомою і карциноидом дванадцятипалої кишки.

Лікування нейрофіброматозу

Великі нейрофіброми можуть бути видалені хірургічно.