Нейрофіброматоз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Нейрофіброматоз (хвороба Реклінгхаузена) – спадкове захворювання, що характеризується вадами розвитку екто- та мезодермальних структур, насамперед шкіри, нервової та скелетної систем, з підвищеним ризиком розвитку злоякісних пухлин.

Нейрофіброматоз – це відносно поширене, високопенетрантне, аутосомно-домінантне успадковуване захворювання з варіабельною експресивністю, що належить до групи факоматозів. Доведено високу частоту (майже половина випадків) нових мутацій. Згідно з класифікацією В. М. Ріккарді (1982), виділяють сім типів захворювання. Найпоширенішим (85% усіх випадків) є I тип (син.: класичний нейрофіброматоз, периферичний нейрофіброматоз, хвороба Реклінгхаузена), генний локус якого – 17q 11.2. Також доведено генетичну незалежність II типу (центральний нейрофіброматоз, двостороння акустична неврома), генний локус – 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини та патогенез нейрофіброматозу

Хвороба Реклінгхаузена – аутосомно-домінантне захворювання, локус гена – 17q 11.2. Захворювання спричинене спонтанною мутацією гена. Відсутність нейрофіброматозу в результаті генної мутації може сприяти виникненню пухлинного процесу. Більшість випадків є результатом нових мутацій, переважно батьківського походження.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфологія нейрофіброматозу

Нейрофіброми розташовані в дермі та верхній частині підшкірної клітковини, не мають капсули, складаються з веретеноподібних та округлих клітин. Більшість пухлин мають багато тканинних базофілів. Строма становить значну частину пухлини. Вона представлена пухко розташованими колагеновими волокнами, пучки яких переплітаються, йдуть у різних напрямках, блідо забарвлені еозином, а також тонкостінними судинами. Тканинні базофіли та макрофаги розташовані периваскулярно. Імуноморфологічні дослідження показали, що в стромі переважають колагени I та III типів. Наявність великої кількості колагену III типу свідчить про незрілість пухлини. Позитивна реакція на білок S-100, маркер нейрогенних клітин, вказує на нейрогенне походження новоутворення. Іноді відзначається мукоїдна дистрофія строми в окремих ділянках або у всій пухлині, що виявляється як метахромазія при забарвленні толуїдиновим синім. Описуються гістологічні варіанти нейрофіброми: міксоїдна. що містить багато муцину в стромі; плексиформний, що складається з численних нервових пучків неправильної форми, вбудованих у матрикс, що містить змінну кількість веретеноподібних клітин, хвилястих колагенових волокон, муцину та тканинних базофілів; містить структури, що нагадують тактильні тільця; пігментований (або меланоцитарний); нагадує випинану дерматофібросаркому.

Електронно-мікроскопічне дослідження показало, що круглі клітини за будовою подібні до нейролемоцитів, тонка структура веретеноподібних клітин відповідає периневральним фібробластам. Цитоплазма нейролемоцитів містить аксони, клітини оточує суцільна базальна мембрана шириною 50-70 нм. Периневральні фібробласти мають видовжену форму, тонкі біполярні відростки, вздовж клітинної мембрани розташовані піноцитотичні везикули, оточені переривчастою, іноді багатошаровою базальною мембраною. Базальна мембрана, що оточує клітини, містить колаген IV та V типів та ламінін. Обидва типи клітин, що складають пухлину, здатні синтезувати проколаген. Деякі автори відзначають переважання певних клітинних елементів у нейрофібромах. Описані пухлини, що складаються виключно з нейролемоцитів або лише з клітин периневрального фібробластного типу.

Гістологічне дослідження шкіри з ділянки плям "café au lait" виявляє велику кількість меланіну в базальних та надбазальних шипоподібних епітеліальних клітинах. Пігментні гранули розташовані як у меланоцитах, так і в епітеліальних клітинах. Гігантські гранули (макромеланосоми) сферичної або еліпсоїдної форми, розташовані не тільки в базальному шарі, але й вище, аж до рогового шару, характерні для нейрофіброматозу. Електронно-мікроскопічне дослідження цих елементів показало, що меланоцити мало відрізняються за будовою від подібних нормальних клітин. Вони містять три типи меланосом: дрібні меланосоми нормальної будови (вони переважають); більші гранулярні помірної електронної щільності з ущільненим центром та макромеланосоми - гігантські пігментні гранули. Макромеланосоми зазвичай розташовані поблизу ядра, складаються з електронно-щільної матриці, покритих електронно-щільною мембраною круглих тілець діаметром 40-50 нм з менш щільними гранулами всередині та дрібними гранулами середньої електронної щільності. За кількістю та розподілом цих компонентів розрізняють три типи макромеланосом, які, очевидно, представляють різні стадії їх розвитку.

В області псевдоатрофічних плям виявлено зменшення кількості колагенових волокон у дермі та периваскулярні скупчення клітин, що являють собою клітини нейролемоцитарного типу, що оточують численні мієлінізовані та немієлінізовані нервові волокна.

Гістологічне дослідження пігментних плям на долонях виявило обмежений акантоз з видовженням епідермальних виростів, підвищений вміст меланіну в епідермісі без збільшення кількості меланоцитів. У підлеглій дермі виявлені невеликі скупчення веретеноподібних клітин та хвилясті колагенові волокна, що нагадують мініатюрні нейрофіброми.

Шванноми (нейролемоми) – це інкапсульовані пухлини, що складаються з видовжених веретеноподібних клітин (клітин Шванна) та фібрилярного еозинофільного позаклітинного матриксу.

Ділянки скупчення паралельних рядів клітин називаються зонами Антоні А. Паралельні ряди клітин, розділені один від одного безклітинним простором, утворюють характерні тільця Верокея. Ділянки набрякової муцинозної строми називаються зонами Антоні В.

Гістогенез нейрофіброматозу

Багато питань гістогенезу є суперечливими, причини клінічного поліморфізму захворювання незрозумілі. Концепція нейрокристопатії, запропонована Р. П. Боландом (1974), дозволяє пояснити поліморфізм клінічних проявів порушенням розвитку нервового гребеня, міграції, росту та диференціації його клітин. Клітини, що походять з нервового гребеня, локалізуються в різних органах і системах, і їх дисфункція в одному органі може призвести до одночасної дисфункції в інших тканинах.

Імуногістохімічні дослідження показали, що клітини нейрофіброми мають нейрогенне походження. Периневральні фібробласти можуть диференціюватися з мезодермальних елементів або з примітивної нейроектодермальної мезенхіми. За допомогою культури тканин було показано, що периневральні фібробласти проліферують під впливом фібробластстимулюючого фактора, але відсутність його стимулюючого впливу на культуру фібробластів здорових осіб свідчить про те, що пухлинні фібробласти суттєво відрізняються від нормальних фібробластів. Х. Накагава та ін. (1984) вважають, що макромеланосоми утворюються в процесі розпаду комплексів звичайних меланосом, зливаючись між собою та з лізосомами, утворюючи аутофагосоми. На підтвердження цієї точки зору наводяться дані про наявність кислої фосфатази в макромеланосомах, що характерно для лізосом, а також про виявлення макромеланосом в інших клітинах (епітеліоцити, внутрішньоепідермальні макрофаги).

Гістопатологія нейрофіброматозу

Нейрофіброми характеризуються проліферацією веретеноподібних клітин з хвилястими ядрами, фіброзними волокнами, тонкостінними судинами, залишками нервових пучків, тканинними базофілами, а в пігментних плямах – гігантськими пігментними гранулами (макромеланосомами) та ДОФА-позитивними меланоцитами. В активній стадії росту нейрофібром відзначається збільшення кількості кислих мукополісахаридів.

Симптоми нейрофіброматозу

Захворювання зазвичай починається в дитинстві. Клінічна картина характеризується появою пігментних плям та нейрофібром. Найранішою ознакою є множинні, овальні, дрібні пігментні плями з гладкою поверхнею жовтувато-коричневого кольору (колір «кави з молоком»). Плями розташовуються переважно на тулубі, в пахвових западинах та пахвинних складках. З віком розміри та кількість плям збільшуються. Другим характерним симптомом є нейрофіброми (шкірні та/або підшкірні) у вигляді безболісних грижоподібних випинань діаметром до кількох сантиметрів. При пальпації пухлиноподібних утворень палець ніби провалюється в порожнечу (симптом «провалу в порожнечу» або феномен «ґудзика дзвінка»). Вони мають колір нормальної шкіри, рожево-синюватого або коричневого кольору, м’якої консистенції або, рідше, щільні. Нейрофіброми розташовуються переважно на тулубі, але можуть зустрічатися в будь-якій ділянці. Іноді спостерігається дифузний нейрофіброматоз з надмірним розмноженням сполучної тканини, шкіри та підшкірної клітковини з утворенням гігантських пухлин (гігантські нейрофіброми). Плексиформні нейрофіброми часто виникають по ходу нервових стовбурів (черепних нервів, нервів шиї та кінцівок). Найчастіше вони трансформуються в нейрофібросаркоми (злоякісні шванноми). В області нейрофібром можуть спостерігатися порушення різних видів чутливості. Суб'єктивно відчуваються біль, парестезія, свербіж. Наразі для встановлення діагнозу необхідно враховувати наявність двох або більше з наступних симптомів:

• шість або більше плям кольору кави-о-лаїт діаметром більше 5 мм у дітей препубертатного віку та більше 15 мм у дітей постпубертатного віку;
• дві або більше нейрофібром будь-якого типу або одна плексиформна нейрофіброма;
• дрібні пігментні плями, що нагадують веснянки, в пахвових западинах і пахових складках;
• гліома зорового нерва;
• два або більше вузлів Літа;
• дисплазія крила клиноподібної кістки черепа або витончення кортикального шару трубчастих кісток з псевдоартрозом або без нього;
• нейрофіброматоз у родичів першого ступеня спорідненості.

У ротовій порожнині, в ділянці спинномозкових корінців, всередині черепа можуть спостерігатися множинні пухлиноподібні утворення, що проявляється відповідними симптомами. Захворювання часто поєднується з патологіями опорно-рухового апарату, нервової, ендокринної та серцево-судинної систем.

Основними шкірними симптомами нейрофіброматозу I типу є пігментні плями та нейрофіброми. Найранішим симптомом є великі жовтувато-коричневі пігментні плями («café au lait»), або вроджені, або з'являються невдовзі після народження. Дрібні пігментні плями, що нагадують веснянки, розташовані переважно в пахвових западинах та пахвинних складках. Нейрофіброми (шкірні та/або підшкірні), зазвичай множинні, зазвичай з'являються на другому десятилітті життя. Вони мають колір нормальної шкіри, рожево-синюватий або коричневий. Над глибоко розташованими пухлинами характерно грижове випинання, при пальпації якого палець ніби провалюється в порожнечу. Плексиформні нейрофіброми, що являють собою дифузні пухлиноподібні розростання по ходу нервових стовбурів, зазвичай є вродженими. Вони можуть розташовуватися як поверхнево - по ходу черепних нервів, нервів шиї та кінцівок, так і глибоко в середостінні, заочеревинному просторі, параспінальному просторі. Поверхневі плексиформні нейрофіброми можуть мати вигляд мішкоподібних висячих, масивних долькових пухлин, часто гіперпігментованих. У їхній глибині пальпуються потовщені звивисті нервові стовбури (нейрофіброматозний елефантіаз). На наявність глибокої плексиформної нейрофіброми можуть вказувати великі, волохаті пігментні плями, особливо ті, що перетинають середню лінію тіла. Плексиформні нейрофіброми найчастіше схильні до малігнізації з розвитком нейрофібросаркоми. Інші шкірні прояви, що іноді спостерігаються, - це синювато-сині та псевдоатрофічні плями, меланотичні плями на долонях і підошвах, невриноми. У дітей поява ювенільних ксантогранульом часто супроводжує розвиток мієлолейкозу.

Патологічні зміни можуть спостерігатися майже у всіх органах і системах, найчастіше в органах зору, нервовій, скелетній та ендокринній системах.

Діагноз нейрофіброматозу I типу вимагає наявності двох або більше з наступних ознак (ВООЗ, 1992): шість або більше плям кольору кави-о-лаїт діаметром більше 5 мм у дітей препубертатного віку та/або 15 мм у дітей постпубертатного віку; дві або більше нейрофібром будь-якого типу або одна плексиформна нейрофіброма; наявність дрібних пігментних плям, що нагадують веснянки, у пахвових та пахвинних складках; гліома зорового нерва; два або більше вузликів Ліша; дисплазія крил клиноподібної кістки або витончення кортикальної частини трубчастих кісток з псевдоартрозом або без нього; наявність нейрофіброматозу I типу у родичів першого ступеня споріднення за тими ж критеріями.

На основі співвідношення основних шкірних проявів нами було виділено 4 клінічні форми нейрофіброматозу I типу: з наявністю переважно нейрофібром; великі пігментні плями; генералізована дрібноплямиста; змішана.

Розвиток нейрофіброматозу II типу (центрального) пов'язаний з відсутністю первинного продукту гена – шванноми (мерліну), який, ймовірно, пригнічує ріст пухлини на рівні клітинних мембран. Шкірні прояви можуть бути мінімальними: пігментні плями зустрічаються приблизно у 42% пацієнтів, нейрофіброми – у 19%. Більш типовими є болючі, щільні та рухливі підшкірні пухлини – невриноми (шванноми). Двостороння невринома (шваннома) слухового нерва розвивається майже у всіх випадках і викликає втрату слуху, зазвичай у віці 20-30 років. Діагноз нейрофіброматозу II типу може бути поставлений за наявності одного з наступних критеріїв: рентгенологічно підтверджена двостороння акустична невринома; двостороння акустична невринома у родича першого ступеня споріднення та наявність будь-якої з наступних ознак у пробанда:

• одностороння акустична невринома;
• плексиформна нейрофіброма або дві інші пухлини: менінгіоми, гліоми, нейрофіброми, незалежно від їх локалізації;
• будь-яка внутрішньочерепна або спинномозкова пухлина.

Нейрофіброматоз III типу, або змішаний (центрально-периферичний), характеризується пухлинами центральної нервової системи, що розвиваються у віці 20-30 років і, як правило, швидко прогресують. Наявність нейрофібром на долонях вважається діагностичним критерієм, що дозволяє диференціювати захворювання від центрального нейрофіброматозу II типу, проте, за нашими даними, нейрофіброми на долонях і підошвах зустрічаються у 24% пацієнтів з нейрофіброматозом 1 типу.

Нейрофіброматоз IV типу (варіант) відрізняється від центрального нейрофіброматозу II типу більшою кількістю шкірних нейрофібром, більшим ризиком розвитку гліоми зорового нерва, нейролем та менінгіом.

Нейрофіброматоз V типу – сегментарний нейрофіброматоз, характеризується односторонніми ураженнями (нейрофібромами та/або пігментними плямами) будь-якого сегмента шкіри або його частини. Клінічна картина може нагадувати гемігіпертрофію.

Нейрофіброматоз VI типу характеризується відсутністю нейрофібром;
виявляються лише пігментні плями.

Нейрофіброматоз VII типу – це варіант захворювання з пізнім початком, що характеризується появою нейрофібром після 20 років.

Кишкова форма нейрофіброматозу характеризується розвитком пухлин кишечника у дорослих; симптоми, характерні для класичного I типу, спостерігаються рідко.

Пігментні плями можуть бути частиною синдрому Лешке. Нейрофіброматоз може бути пов'язаний із синдромом Нунана, феохромоцитомою та карциноїдом дванадцятипалої кишки.

Лікування нейрофіброматозу

Великі нейрофіброми можна видалити хірургічним шляхом.