Пероральні цукрознижувальні препарати

Пероральні цукрознижувальні препарати за хімічним складом і механізмом дії на організм діляться на 2 групи: сульфаніламідні і бігуаніди.

Пероральні цукрознижувальні сульфаніламідні препарати (СП) є похідними сульфонілсечовини, що відрізняються між собою видом додаткових з'єднань, введених в основну структуру. Характеристика похідних сульфанілсечовини, використовуваних в лікувальній практиці, дана в таблиці.

Механізм цукрознижувальної дії сульфаніламідних препаратів пов'язують зі стимуляцією секреції ендогенного інсуліну, придушенням продукції глюкагону і зменшенням надходження глюкози з печінки в кровотік, а також зі збільшенням чутливості інсулінозалежних тканин до ендогенного інсуліну внаслідок стимуляції зв'язування з ним рецепторів або збільшення його пострецепторного механізму дії. Існують дані про те, що при одночасному застосуванні декількох сульфаніламідних препаратів вплив на той чи інший з перерахованих патогенетичних факторів здійснюється більш ефективно. Цим пояснюється використання в клінічній практиці комбінації різних сульфаніламідних препаратів. Більшість сульфаніламідних препаратів метаболізуються в печінці (крім хлорпропаміду) і виводяться нирками. Подовження цукрознижуючої ефекту, властиве деяким сульфаніламідних препаратів, обумовлене або додатковим гіпоглікемізуючих впливом їх метаболітів (ацето-гексамід), або зв'язуванням з білками плазми (хлорпропамід). Препарати, що діють протягом 6-8 ч, швидко метаболізуються в організмі. Принципово новими сульфаніламідними препаратами є гліклазид і глюренорм. Гліклазид, крім цукрознижуючої дії, надає і ангіопротекторний ефект, який визначається зниженням накопичення фібрину в аорті, зменшенням агрегації тромбоцитів і еритроцитів, а також прессорного дії катехоламінів на периферичні судини, сприяючи поліпшенню мікроциркуляції. Препарат метаболізується в печінці і виводиться нирками. Глюренорм відрізняється від всіх сульфаніламідних препаратів тим, що 95% його виводиться кишечником і лише 5% - нирками.

[1], [2], [3]

Характеристика сульфаніламідних препаратів

Назва		Зміст препарату в 1 таблетці, г	Вища добова доза, г	Тривалість дії, год	Країна виробник
міжнародне	комерційне
Препарати першої генерації
Прожектор	Butamid, orabet	0,5	3,0	6-12	Латвія,   Німеччина
Карибський басейн	Букарбан, ораніл	0,5	3,0	6-12	Угорщина, Німеччина
Хлорампропамід	Хлорпропамід, апохлорпропамід	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Польща, Канада
Препарати другої і третьої генерації
Глібенкламід	Антитіла, діаманти, апоглибюрід, генгліб, гілемал, глібамід, глібенкламід Teva Глібенкламід	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Індія, Канада, Угорщина, Ізраїль, Росія, Естонія, Австрія, Німеччина, Хорватія
У гіпопотам	Глюкобене Даон, манініл Еуглюкон Антидиаб Глібенец У гіпопотам Мінідіаб	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Словенія, Бельгія Італія, Чехія, США, Франція
Глікасиди	Глюкотрол ХЛ Діабетон Медоклазід предиан, гліорал Гліклазід, діабрезід	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Франція, Кіпр, Югославія, Бельгія, США
Гілберт	Глюренорм	0,03	0,12	8-12	Німеччина
Глімепірид	Амарілл	Від 0,001 до 0,006	0,008	16-24	Німеччина
Repaglinide	Новонорм	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Данія

Новий препарат репаглинид (новонорм) відрізняється швидким всмоктуванням і коротким періодом цукрознижувальної дії (1-1,5 год), що дозволяє використовувати його перед кожним прийомом їжі для усунення посталиментарной гіперглікемії. Слід зазначити, що малі дози препарату чинять виражений терапевтичний ефект при початкових легких формах цукрового діабету. Хворим з довготривалим цукровим діабетом середньої тяжкості потрібно значне збільшення добової дози або комбінації з іншими сульфаніламідними препаратами.

Сульфаніламідні препарати, як вказувалося раніше, використовують в лікуванні хворих на діабет II типу, але тільки в тих випадках, коли дієтотерапія є недостатньо ефективною. Призначення сульфаніламідних препаратів хворим цього контингенту зазвичай викликає зниження глікемії і збільшення толерантності до вуглеводів. Лікування слід починати з мінімальних доз, збільшуючи їх під контролем глікемічного профілю. При недостатній ефективності вибраного сульфаніламідного препарату його можна замінити іншим або призначити комплекс сульфаніламідних препаратів, що включає 2 або 3 лікарських речовини. З огляду на ангіопротекторний ефект гліклазиду (діамікрон, предиан, Діабетона), бажано включати його в якості одного з компонентів в набір сульфаніламідних препаратів. Довготривале сульфаніламідні засіб, особливо хлорпропамид, слід призначати з обережністю при нефропатії I ступеня, і хворим в похилому і старечому віці через неможливість його кумуляції і виникнення в зв'язку з цим гіпоглікемічних станів. При наявності діабетичної нефропатії використовується глюренорм у вигляді монотерапії або в поєднанні з інсуліном незалежно від її стадії.

Тривале лікування сульфаніламідними препаратами (більше 5 років) у 25-40% хворих викликає зниження до них чутливості (резистентність), що обумовлено зменшенням зв'язування сульфаніламідного препарату з рецепторами інсуліночутливості тканин, порушенням пострецепторного механізму або зниженням активності В-клітин підшлункової залози. Деструктивний процес в В-клітинах, що супроводжується зменшенням секреції ендогенного інсуліну, найчастіше має аутоімунне походження і виявляється у 10-20% хворих. Дослідження вмісту в крові С-пептиду у 30 дорослих хворих, переведених через кілька років лікування сульфаніламідних препаратом на інсулін, виявили значне зниження рівня першого у 10% хворих. В інших випадках його зміст відповідало нормі або перевищувало її, що дозволило знову призначати хворим пероральні цукрознижуючі препарати. У багатьох випадках резистентність до сульфаніламідні препарати усувається через 1-2 місяці лікування інсуліном, і чутливість до сульфаніламідні препарати повністю відновлюється. Однак в ряді випадків, особливо після перенесеного гепатиту, на тлі вираженої гіперліпідемії, незважаючи на високий рівень С-пептиду, компенсувати перебіг цукрового діабету без застосування препаратів інсуліну не вдається. Дозування сульфаніламідного препарату не повинна перевищувати 3-4 таблеток в день в 2 прийоми (для хлорпропаміду - не більше 2 таблеток), оскільки підвищення їх дози, не приводячи до поліпшення сахароснижающего ефекту, лише збільшує ризик побічної дії препаратів. В першу чергу небажаний ефект сульфаніламідного препарату виражається у виникненні гіпоглікемічних станів при передозуванні ліки або на тлі несвоєчасного прийому їжі в поєднанні з фізичним навантаженням або вживанням алкоголю; при комплексному використанні сульфаніламідного препарату з деякими лікарськими препаратами, що підсилюють їх сахаропонижающий ефект (саліцилова кислота, фенілбутазол, ПАСК, етіонаміду, сульфафеногол). Наслідком застосування сульфаніламідних препаратів можуть бути і алергічні або токсичні реакції (свербіж шкіри, кропив'янка, набряк Квінке, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпохромна анемія), рідше - диспепсичні явища (нудота, болі в надчеревній ділянці, блювання). Іноді спостерігається порушення функції печінки у вигляді жовтяниці, обумовленої холестазом. На тлі застосування хлорпропаміду імовірна затримка рідини як наслідок потенцирования ефекту антидіуретичного гормону. Абсолютним протипоказанням для застосування сульфаніламідних препаратів є кетоацидоз, вагітність, пологи, лактація, діабетична нефропатія (крім глюренорма), захворювання крові, що супроводжуються лейкопенією і тромбоцитопенією, порожнинні операції, гострі захворювання печінки.

Великі дози сульфаніламідних препаратів і багаторазовий їх прийом протягом дня сприяють вторинної до них резистентності.

Усунення посталиментарной гіперглікемії. Незважаючи на наявність великого набору сульфаніламідних препаратів, що використовуються в лікуванні цукрового діабету, у більшості хворих виникає посталіментарной гіперглікемія, яка виникає через 1-2 години після їжі, що перешкоджає хорошої компенсації цукрового діабету.

Для усунення посталиментарной гіперглікемії використовують кілька способів:

1. прийом препарату новонорм;
2. прийом інших сульфаніламідних препаратів за 1 год до їжі для створення досить високої концентрації препарату, що збігається за часом з підвищенням цукру в крові;
3. прийом перед їжею акарбози (Глюкобай) або гуарема, які блокують всмоктування глюкози в кишечнику;
4. використання їжі, багатої на клітковину (в тому числі висівок).

Бігуаніди представляють собою похідні гуанідину:

1. диметилбігуаніди (глюфофаг, метформін, гліформін, диформін);
2. butilbiguanidı (adebit, silubin, буформін).

Тривалість дії цих речовин - 6-8 ч, а ретардірованних форм - 10-12 год. Характеристика різних препаратів бігуанідів представлена в таблиці.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Характеристика бигуанидов

Назва		Зміст препарату в 1 таблетці, мг	Вища добова доза, мг	Тривалість дії, год	Країна виробник
Міжнародне	Комерційне
Метформін Буформин	Гліформін Глікон, метформін Глюкофаг, метформін БМС, сіофо-500, сіофо-850 Адебіт Слюбін затримує	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Росія Франція, Німеччина Канада, Польща, США Угорщина Німеччина

Їх цукрознижуючу дія обумовлена підвищенням утилізації глюкози м'язовою тканиною шляхом посилення анаеробного гліколізу в присутності ендогенного або екзогенного інсуліну. На відміну від сульфаніламідних препаратів бігуаніди не роблять стимулюючого дії на секрецію інсуліну, але мають здатність теніровать його ефект на рецепторном і пострецепторном рівнях. Крім того, механізм їх дії зв'язується з гальмуванням глюконеогенезу і звільнення глюкози з печінки і частково - зі зменшенням абсорбції глюкози в кишечнику. Посилення гліколізу викликає надмірне накопичення в крові і тканинах молочної кислоти, яка є кінцевим продуктом гліколізу. Зниження активності піруватдегідрогенази зменшує швидкість перетворення молочної кислоти в пировиноградную і метаболізм останньої в циклі Кребса. Це призводить до накопичення молочної кислоти і зрушенню рН в кислу сторону, що в свою чергу викликає або посилює тканинну гіпоксію. Нижчу здатність викликати молочно-кислий ацидоз володіють препарати групи бутил-бігуанідів. Метформін і його аналоги практично не викликають накопичення молочної кислоти. Бігуаніди, крім цукрознижувальної дії, мають анорексигенним (сприяє схудненню до 4 кг на рік), гиполипидемическим і фибринолитическим ефектом. Лікування починають з малих доз, збільшуючи їх при необхідності в залежності від показників глікемії і глюкозурії. Найчастіше бігуаніди комбінують з різними сульфаніламідними препаратами при недостатній ефективності останніх. Показанням до застосування бігуанідів служить цукровий діабет II типу в поєднанні з ожирінням. З огляду на можливість молочнокислого ацидозу, слід з обережністю застосовувати їх хворим з супутніми змінами печінки, міокарда, легень і інших органів, оскільки при цих захворюваннях спостерігається збільшення концентрації молочної кислоти в крові і без застосування бігуанідів. Бажано у всіх випадках перед призначенням бігуанідів хворим на цукровий діабет при наявності патології внутрішніх органів використовувати відношення лактат / піруват і починати лікування тільки при відсутності перевищення норм цього показника (12: 1). Проведені на кафедрі ендокринології Російської медичної академії післядипломної утворення (РМАПО) клінічні випробування метформіну і його вітчизняного аналога - гліформін показали, що накопичення молочної кислоти в крові і збільшення відносини лактат / піруват у хворих на цукровий діабет не відбувається. При використанні препаратів групи адебіта, а також при лікуванні тільки сульфаніламідними препаратами (у хворих з супутніми захворюваннями внутрішніх органів) у деяких спостерігалася тенденція до підвищення відносини лактат / піруват, яка усувалася додаванням в дозах 0,08-0,12 г / сут дипромония - препарату метаболічної дії, що сприяє активації піруватдегідрогенази. Абсолютним протипоказанням для застосування бігуанідів служить стан кетоацидозу, вагітність, лактація, гострі запальні захворювання, хірургічні втручання, нефропатія II-III стадії, хронічні захворювання, що супроводжуються тканинною гіпоксією. Побічний ефект бигуанидов виражається в молочно-кислому ацидозі, алергічних шкірних реакціях, диспепсичних явищах (нудота, відчуття дискомфорту в області живота і профузний пронос), загостренні діабетичної полінейропатії (через зменшення абсорбції вітаміну B12 в тонкій кишці). Гіпоглікемічні реакції виникають рідко.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]