Сепсис у дітей

На сьогоднішній день сепсис у дітей залишається провідною причиною госпітальної смертності серед пацієнтів дитячого віку.

Протягом останніх 10 років визначення сепсису у дітей використовувалося так само, як і у дорослих, з різними критичними пороговими значеннями SIRS. Тим часом відомо, що частка дітей із супутніми захворюваннями (включаючи імунні порушення) серед хворих дітей із тяжким сепсисом перевищує таку у дорослих.

Наразі сепсис розуміють як системну запальну реакцію з підозрою або доведеною інфекцією (бактеріального, вірусного, грибкового або рикетсіозного походження).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Тяжкий сепсис є четвертою провідною причиною смерті дітей віком до 1 року та другою провідною причиною смерті дітей віком від 1 до 14 років. У 1995 році в Сполучених Штатах було зареєстровано понад 42 000 випадків бактеріального або грибкового сепсису у дітей, рівень смертності становив 10,3% (тобто близько 4300 пацієнтів, що становить 7% від усієї дитячої смертності). Вартість лікування сепсису у дітей у Сполучених Штатах становить 1,97 мільярда доларів на рік.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Класифікація сепсису

Синдром системної запальної відповіді – наявність щонайменше двох із наступних чотирьох критеріїв, одним з яких має бути аномальна температура або кількість лейкоцитів.

1. центральна температура >38,5 °C або <36,0 °C,
2. тахікардія, що визначається як середня частота серцевих скорочень, що перевищує два квадратних відхилення від вікової норми (за відсутності зовнішніх та больових подразників, тривалого застосування ліків) протягом більше 30 хвилин, для дітей віком до 1 року - брадикардія, що визначається як середня частота серцевих скорочень менше 10-го вікового процентиля (за відсутності зовнішнього вагусного подразника, застосування бета-блокаторів або вроджених вад серця) тривалістю більше 30 хвилин,
3. середня частота дихання, що перевищує два квадратних відхилення від вікової норми, або потреба у штучній вентиляції легень при гострому захворюванні, не пов'язаному із загальною анестезією чи нервово-м'язовими захворюваннями,
4. кількість лейкоцитів більша або менша за вікову норму (не вторинна лейкопенія, спричинена хіміотерапією) або більше 10% незрілих нейтрофілів.

Інфекція – передбачувана або доведена (бактеріальний посів, гістологічне підтвердження інфекції або позитивний результат ПЛР), спричинена будь-яким патогенним мікроорганізмом, або клінічними синдромами, пов’язаними з високою ймовірністю інфекції. Докази інфекції включають позитивні результати або клінічне пояснення на візуалізаційних або лабораторних дослідженнях (лейкоцити в стерильних рідинах та порожнинах організму, петехіальний або пурпурний висип або гостра пурпура, легеневі інфільтрати на рентгенограмах, перфорація кишечника).

Сепсис – SIRS за наявності або в результаті підозрюваної чи доведеної інфекції.

Тяжкий сепсис – це сепсис плюс одне з наступного: дисфункція серцево-судинних органів або ГРДС, або дві чи більше дисфункції інших органів та систем (дихальної, ниркової, неврологічної, гематологічної, гепатобіліарної).

Септичний шок – сепсис та порушення функції серцево-судинних органів.

Визначення та класифікація дитячого сепсису базувалися на критеріях SIRS, що використовувалися в клінічному дослідженні ENHANCE рекомбінантного людського активованого білка С при тяжкому сепсисі у дітей. Експерти врахували, що у дітей тахікардія та тахіпное є неспецифічними симптомами багатьох патологічних процесів. У зв'язку з цим основні відмінності у визначенні SIRS між дорослими та дітьми полягають у тому, що для діагностики SIRS у дітей необхідні або зміни температури тіла, або зміни кількості лейкоцитів (SIRS у дитини не може бути діагностований лише на основі задишки та тахікардії). Крім того, деякі критерії слід модифікувати з урахуванням віку дитини. Зокрема, брадикардія може бути ознакою SIRS у новонароджених та немовлят, тоді як у дітей старшого віку рідкісна частота серцевих скорочень є ознакою претермінального стану. Гіпотермія (температура тіла нижче 36 °C) також може свідчити про серйозну інфекцію, особливо у немовлят.

Температура тіла вище 38,5 °C підвищує специфічність та впливає на характер інтенсивної терапії. Температуру, виміряну на пальці ноги скроневим або пахвовим доступом, не можна вважати достатньо точною. Центральну температуру слід вимірювати ректальним, сечовим або центральним катетером (у легеневій артерії).

У дорослих та дітей раннього віку діагностичні критерії септичного шоку суттєво відрізняються. У педіатричній практиці шок визначається як тахікардія (може бути відсутньою при гіпотермії) із симптомами зниження перфузії (ослаблення периферичного пульсу порівняно з центральним, зміни його наповнення, збільшення часу наповнення капілярів до 2 с і більше, мармурові та холодні кінцівки, зниження діурезу). Слід пам'ятати, що у дітей артеріальна гіпотензія є пізньою ознакою шоку, проявом декомпенсації системи кровообігу, тобто шок у дитини може виникнути задовго до початку артеріальної гіпотензії.

Слід зазначити, що доказова база для вищезазначених пунктів відсутня, тому надана інформація базується на думках експертів та даних медичної літератури.

Необхідно враховувати вікові особливості пацієнтів, оскільки клінічні відмінності між SIRS та органною недостатністю значною мірою залежать від фізіологічних змін, що відбуваються в організмі дитини в міру її дорослішання. З цієї причини визначення сепсису у дитини залежить як від біологічного, так і від фактичного віку та лабораторних даних. Враховуючи особливості перебігу сепсису, запропоновано 6 клінічно та фізіологічно значущих вікових груп, а також порогові діагностичні значення ознак SIRS.

Вікові групи дітей стосовно визначення тяжкого сепсису

Новонароджені	0-7 днів життя
Новонароджені	1 тиждень - 1 місяць
Немовлята	1 місяць - 1 рік
Дошкільнята	2-5 років
Школярі	6-12 років
Підлітки	13-18 років

Ці вікові групи були визначені з урахуванням особливостей можливого ризику інвазивних інфекцій, вікової специфічності, антибіотикотерапії та вікових кардіореспіраторних фізіологічних змін. Важливою особливістю вікової градації є поділ новонароджених на дві групи до 7 днів та від 7 днів до 1 місяця.

[ 12 ]

Діагностичні критерії порушення функції органів у дітей з тяжким сепсисом

Порушення функції серцево-судинної системи – артеріальна гіпотензія, незважаючи на внутрішньовенне введення рідини 40 мл/кг протягом 2 годин (систолічний артеріальний тиск знизився на два квадратних відхилення від вікової норми), або необхідність застосування вазопресорів для підтримки артеріального тиску в межах норми (дофамін або добутамін більше 5 мкг/кг за хвилину або будь-яка доза адреналіну чи норадреналіну), або два з наступних п’яти симптомів:

1. метаболічний ацидоз (дефіцит лужних речовин понад 5 ммоль/л),
2. лактацидемія понад 4 ммоль/л,
3. олігурія (діурез <0,5 мл/кг на годину, у новонароджених <1 мл/кг на годину),
4. збільшення часу заповнення капілярів більш ніж на 5 с,
5. градієнт температури шкіри та прямої кишки понад 3°C.

Дихальна дисфункція paO2/FiO2 <300 за відсутності ціанотичної вродженої хвороби серця або супутньої легеневої патології, або paCO2 >60 мм рт. ст., або на 20 мм рт. ст. вище нормального paCO2, або потреба в FiO2 >0,5 для підтримки SaO2 >92%, або потреба в штучній вентиляції легень.

Неврологічна дисфункція. Оцінка за шкалою коми Глазго <11 балів або гостра зміна психічного стану зі зниженням балу за шкалою коми Глазго на 3 бали.

Гематологічна дисфункція – кількість тромбоцитів <80x109 ^/ л або зниження на 50% від найвищого показника за останні 3 дні (для хворих на хронічні онкогематологічні захворювання).

Порушення функції нирок – креатинін плазми в 2 рази перевищує вікову норму або збільшився в 2 рази від вихідного значення.

Дисфункція печінки:

• загальна концентрація білірубіну >68,4 мкмоль/л (крім новонароджених),
• Активність АЛТ у 2 рази вища за вікову норму

Мікробіологічна діагностика сепсису передбачає дослідження ймовірного джерела інфекції та периферичної крові. Коли з обох локусів виділено один і той самий патогенний мікроорганізм, його етіологічна роль вважається доведеною. Коли з джерела інфекції та периферичної крові виділено різні збудники, необхідно оцінити етіологічне значення кожного з них. Слід пам'ятати, що бактеріємія (наявність мікроорганізму в системному кровотоці) не є патогномонічною ознакою сепсису. Виявлення мікроорганізмів без клінічного та лабораторного підтвердження SIRS слід розцінювати не як сепсис, а як транзиторну бактеріємію.

При виділенні типових патогенних мікроорганізмів (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, грибів) для встановлення діагнозу достатньо одного позитивного результату. При виділенні шкірних сапрофітів для підтвердження справжньої бактеріємії необхідні два посіви крові.

Деякі експерти рекомендують раннє агресивне лікування дітей з тяжким сепсисом та септичним шоком для зниження смертності на 25% протягом наступних 5 років. Комплексна інтенсивна терапія при дитячому сепсисі повинна включати контроль джерела (у співпраці з хірургами), адекватну антибактеріальну терапію, багатокомпонентну супутню інтенсивну терапію та профілактику супутньої дисфункції органів.

[ 13 ]

Лікування сепсису у дітей

Антибактеріальна терапія

Найважливішим компонентом інтенсивної терапії сепсису є антибіотики, оскільки рання адекватна емпірична антибактеріальна терапія сепсису сприяє зниженню смертності та частоти його ускладнень. Відповідно, антибіотики при сепсисі слід призначати негайно після встановлення нозологічного діагнозу та до отримання результатів бактеріологічного дослідження. Після отримання результатів бактеріологічного дослідження схему антибіотикотерапії можна змінити з урахуванням чутливості виділеної мікрофлори.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Дози антибіотиків (одноразові) для лікування сепсису у дітей

Пеніциліни

Амоксицилін/клавуланат	30 мг/кг амоксициліну 2 рази/день	30-40 мг/кг амоксициліну 3 рази/день
Ампіцилін	50 мг/кг 3 рази/день	50 мг/кг 4 рази/день
Оксацилін	50 мг/кг 3 рази/день	50 мг/кг 4 рази/день
Тикарцилін/клавуланат	80 мг/кг 2 рази/день	80 мг/кг 3 рази/день

Цефазоліни I-III покоління без протипсевдомонадної активності

Цефазалін	20 мг/кг 2-3 рази/день	30 мг/кг 3 рази/день
Цефотаксим	50 мг/кг 3 рази/день	30-50 мг/кг 3 рази/день
Цефтріаксон	50 мг/кг 1 раз/день	50-75 мг/кг 1 раз/день
Цефуроксим	50 мг/кг 3 рази/день	50 мг/кг 3 рази/день
Цефазоліни I-III покоління з протипсевдомонадною активністю
Цефепім	30 мг/кг 3 рази/день	30 мг/кг 3 рази/день
Цефоперазон	30 мг/кг 2 рази/день	30 мг/кг 3 рази/день
Цефтазидим	50 мг/кг 2-3 рази/день	50 мг/кг 3 рази/день
Цефоперазон/сульбактам	20 мг/кг цефоперазону 2 рази/день	20 мг/кг цефоперазону 2 рази/день

Карбапенеми

Меропенем	20 мг/кг 3 рази/день	20 мг/кг 3 рази/день
Іміпенем/циластатин	| 15 мг/кг 4 рази/день |	15 мг/кг 4 рази/день

Аміноглікозиди

Амікацин	7,5-10 мг/кг 1 раз/день	10-15 мг/кг 1 раз/день
Гентаміцин	2-4 мг/кг 2 рази/день	4 мг/кг 2 рази/день
Нетилміцин	4-6 мг/кг 1 раз/день	5-7 мг/кг 1 раз/день

Фторхінолони

Ципрофлоксацин

Не застосовується

5-10 мг/кг 2 рази/день

Препарати з антианаеробною активністю

Метронідазол

3,5 мг/кг 2 рази/день

7,5 мг/кг 2 рази/день

Препарати з антистафілококовою активністю

Ванкоміцин	20 мг/кг 2 рази/день	20-30 мг/кг 2 рази/день
Лінезолід	10 мг/кг 2 рази/день	10 мг/кг 2 рази/день
Рифампіцин	5 мг/кг 2 рази/день	5 мг/кг 2 рази/день
Фузидин	20 мг/кг 3 рази/день	20 мг/кг 3 рази/день

Препарати з протигрибковою активністю

Амфотерицин B	0,25-1 мг/кг 1 раз на добу	0,25-1 мг/кг 1 раз на добу
Вориконазол	Немає даних	8 мг/кг 2 рази/перший день, потім 4 мкг 2 рази/день
Каспофунгін	50 мг/м2 1 раз/день	50 мг/м2 1 раз/день
Флуконазол	10-15 мг/кг 1 раз/день	10-15 мг/кг 1 раз/день

Для проведення адекватного мікробіологічного аналізу крові необхідно дотримуватися наступних правил:

• Кров для аналізу слід зібрати до призначення антибіотиків. Якщо антибактеріальна терапія вже проводиться, кров слід зібрати перед введенням препарату. Взяття крові на піку температури не підвищує чутливість методу.
• Кров для аналізу необхідно зібрати з периферичної вени.
• Кров для мікробіологічного дослідження слід брати з венозного катетера лише за підозри на сепсис, пов'язаний з катетером. У цьому випадку слід провести одночасне кількісне бактеріологічне дослідження крові, отриманої з інтактної периферичної вени та з підозрілого катетера. Якщо з обох зразків виділено один і той самий мікроорганізм, а кількісне співвідношення кількості бактерій у зразках катетера та вени дорівнює або перевищує 5, катетер, найімовірніше, є джерелом сепсису і його слід видалити.

Ретельна підготовка шкіри в місці пункції периферичної вени, кришки флакона із середовищем та використання комерційних систем забору крові з адаптером можуть знизити ступінь забруднення зразків до 3% або менше.

Емпіричний вибір антибактеріальних препаратів вже на першому етапі лікування визначає використання антибіотиків з достатньо широким спектром дії, іноді в комбінації, враховуючи великий перелік потенційних збудників з різною чутливістю. При локалізації первинного ураження в черевній порожнині та ротоглотці також слід підозрювати участь анаеробних мікроорганізмів в інфекційному процесі. Іншим параметром, що визначає початкову емпіричну програму терапії сепсису, є тяжкість захворювання. Важкий сепсис з МОФ має вищий рівень смертності та термінального септичного шоку, тому використання максимального режиму антибактеріальної терапії у дитини з тяжким сепсисом слід проводити на самому ранньому етапі лікування. З огляду на те, що раннє застосування адекватної антибактеріальної терапії знижує ризик смерті, фактор ефективності антибіотика повинен домінувати над його вартістю.

Крім того, раціональний вибір початкового режиму антибактеріальної терапії сепсису залежить не лише від локалізації джерела (вогнища) інфекції, але й від умов виникнення інфекції (позалікарняна чи нозокоміальна). Також необхідно планувати не лише охоплення всіх потенційних збудників, але й можливість участі в інфекційному процесі полірезистентних госпітальних штамів мікроорганізмів (так званих проблемних мікроорганізмів). До них належать багато грампозитивних (метицилін-резистентні стафілококи, пеніцилін-резистентні пневмококи, полірезистентні ентерококи) та грамнегативні (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) бактерій. У зв'язку з цим оптимальним режимом емпіричної терапії тяжкого нозокоміального сепсису є використання карбапенемів (меропенем, іміпенем) як препаратів з найширшим спектром дії та найнижчим рівнем резистентності серед «проблемних» штамів грамнегативних бактерій. Призначаючи іміпенем дитині, слід пам’ятати, що приготований розчин необхідно використати протягом 1 години, інакше він стає непридатним для використання (тобто неприпустимо вводити препарат з одного флакона пацієнту протягом 24 годин). Крім того, меропенем краще проникає в тканини мозку і тому служить препаратом вибору при сепсисі на тлі менінгіту, тоді як іміпенем, при порушенні проникності гематоенцефалічного бар’єру, може викликати судоми в результаті дії компонента циластатину.

Антибактеріальна терапія сепсису з невідомим первинним вогнищем

Умови виникнення	Засоби першої лінії	Альтернативні препарати
Сепсис, що розвинувся в умовах громади	Амоксицилін/клавуланат (сульбактам) ± аміноглікозид	Ципрофлоксацин + метронідазол
	Ампіцилін/сульбактам + аміноглікозид
	Цефтріаксон ± метронідазол
	Цефотаксим ± метронідазол
Госпітальний сепсис без поліоспіраційних синдромів (МОДС)	Цефепім ± метронідазол	Меропенем
	Цефоперазон/сульбактам	Іміпенем
		Цефтазидим ± метронідазол
		Ципрофлоксацин + метронідазол
Сепсис, що розвинувся в умовах стаціонару, наявність поліооспоринів	Меропенем	Цефепім + метронідазол
	Іміпенем	Цефоперазон/сульбактам
		Ципрофлоксацин ± метронідазол

Якщо зазначені схеми лікування неефективні, слід оцінити доцільність додаткового призначення ванкоміцину або лінезоліду, а також системних протигрибкових препаратів (флуконазол, каспофунгін, вориконазол).

При виявленні етіологічно значущого мікроорганізму з крові або первинного джерела інфекції з'являється можливість проведення етіотропної терапії з урахуванням чутливості, що значно підвищує ефективність лікування.

Рекомендації щодо етіотропної терапії сепсису

Streptococcus viridans

Стрептокок пневмонії

Ентерокок фекаліс

Бурхольдена цепачіка

Грампозитивні організми
Золотистий стафілокок, епідермальний стафілокок	Оксацилін	Амоксицилін/клавуланат
	Цефазолін	Цефуроксим
Огайо
Золотистий стафілокок, епідермальний стафілокок	Ванкоміцин	Рифампіцин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)
	Лінезолід
ОП		Фузидин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)
Ампіцилін	Ванкоміцин
Бензилпеніцилін	Цефотаксим
	Цефтріаксон
Цефотаксим	Ампіцилін
Цефтріаксон	Бензилпеніцилін
Цефепім	Ванкоміцин
	Меропенем
	Іміпенем
Ампіцилін + гентаміцин	Ванкоміцин ± гентаміцин
	Лінезолід
Ентерокок феціум	Лінезолід	Ванкоміцин + гентаміцин
Грамнегативні організми
Кишкова паличка,	Амоксицилін/клавуланат	Меропенем
P. mirabilis	Цефотаксим	Іміпенем
	Цефтріаксон	Цефепім
		Ципрофлоксацин
К. пневмонії	Меропенем	Амікацин
P. vulgaris	Іміпенем	Цефепім
		Цефоперазон/сульбактам
		Цефотаксим
		Цефтріаксон
		Ципрофлоксацин
Enterobacter spp.	Меропенем	Амікацин
Citrobacter spp.	Іміпенем	Цефотаксим
Вид Serratia	Цефепім	Цефтріаксон
		Ципрофлоксацин
Види ацинетобактерів	Меропенем	Ампіцилін/сульбактам
	Іміпенем	Цефтазидим + амікацин
	Цефоперазон/сульбактам	Ципрофлоксацин + амікацин
P. aeruginosa	Меропенем	Цефоперазон/сульбактам + амікацин
	Цефтазидим + амікацин	Ципрофлоксацин ± амікацин
	Цефепім + амікацин	Іміпенем
Меропенем	Цефтазидим
Ципрофлоксацин	Цефоперазон
	Ко-тримоксазол
Стенотрофомонада мальтофілія	Ко-тримоксазол	Тикарцилін/клавуланат
Види Candida	Флуконазол	Вориконазол
	Каспофунгін	Амфотерицин B

Анаеробні мікроорганізми не мають клінічного значення при всіх формах сепсису, але переважно при локалізації первинного вогнища в черевній порожнині (зазвичай Bacteroides spp.) або м'яких тканинах (Clostridium spp. тощо). У цих випадках доцільно призначати схеми антибактеріальної терапії з антианаеробною активністю. Захищені β-лактами та карбапенеми проявляють високу активність проти анаеробних мікроорганізмів і можуть використовуватися в монотерапії. Цефалоспорини, аміноглікозиди та фторхінолони (крім моксифлоксацину) не мають клінічно значущої активності проти анаеробів, тому їх слід поєднувати з метронідазолом.

Грибковий сепсис вважається найважчою формою захворювання з рівнем смертності понад 50%. У практиці інтенсивної терапії грибковий сепсис найчастіше відноситься до кандидемії та гострого дисемінованого кандидозу. Кандидемія - це одноразове виділення Candida spp. під час посіву крові, взятої в період підвищення температури тіла вище 38 °C або за наявності інших ознак SIRS. Гострий дисемінований кандидоз розуміється як поєднання кандидемії з мікологічними або гістологічними ознаками ураження глибоких тканин або виділення Candida spp. з двох або більше нормально стерильних локусів організму.

На жаль, можливості лікування грибкового сепсису наразі обмежені чотирма препаратами: амфотерицином B, каспофунгіном, флуконазолом та вориконазолом. Вибираючи протигрибковий препарат, важливо знати рід Candida, оскільки деякі з них (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) найчастіше стійкі до азолів, але залишаються чутливими до амфотерицину B та каспофунгіну, який значно менш токсичний для макроорганізму. Крім того, слід пам'ятати, що невиправдано часте використання флуконазолу для профілактики грибкової суперінфекції призводить до селекції штамів C. albicans, які також стійкі до азолів, але зазвичай чутливі до каспофунгіну.

Слід пам’ятати, що застосування антибактеріальної терапії не означає необхідності одночасного призначення протигрибкових препаратів для запобігання грибковій суперінфекції. Застосування протигрибкових препаратів для первинної профілактики інвазивного кандидозу рекомендується лише пацієнтам з високим ризиком розвитку цього ускладнення (недоношеність, імуносупресія, повторна перфорація кишечника).

При виборі схеми антибактеріальної терапії слід також враховувати функцію печінки та нирок. При гострій нирковій недостатності аміноглікозиди та ванкоміцин протипоказані, необхідна корекція дози флуконазолу, а при гострій нирковій недостатності та гіпербілірубінемії новонароджених цефтриаксон, метронідазол та амфотерицин B не застосовують.

Критерії адекватності антибактеріальної терапії сепсису:

• Позитивна динаміка основних органних симптомів інфекції.
• Немає ознак SIRS.
• Нормалізація роботи шлунково-кишкового тракту.
• Нормалізація кількості лейкоцитів у крові та лейкоцитарної формули.
• Негативний посів крові.

Збереження лише однієї ознаки бактеріальної інфекції (лихоманки або лейкоцитозу) не вважається абсолютним показанням для продовження антибактеріальної терапії. Ізольована субфебрильна лихоманка (максимальна денна температура в межах 37,9 °C) без ознобу та змін в аналізі крові зазвичай не є показанням для продовження антибіотикотерапії, як і збереження помірного лейкоцитозу (9-12x10 ⁹ /л) за відсутності зсуву лівої артерії та інших ознак бактеріальної інфекції.

За відсутності стабільної клінічної та лабораторної відповіді на адекватну антибактеріальну терапію протягом 5-7 днів необхідне додаткове обстеження (УЗД, КТ, МРТ тощо) для пошуку ускладнень або інфекційного вогнища іншої локалізації. Крім того, слід пам'ятати, що при сепсисі на тлі остеомієліту, ендокардиту, гнійного менінгіту необхідна більша тривалість антибактеріальної терапії через складність досягнення ефективних концентрацій препаратів у вищезгаданих органах. При інфекціях, спричинених S. aureus, зазвичай рекомендуються триваліші курси антибіотикотерапії (2-3 тижні).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Інфузійно-трансфузійна терапія сепсису

Інтенсивна інфузійна терапія вважається початковим методом лікування сепсису. Її метою є поповнення дефіциту об'єму циркулюючої крові та відновлення адекватної тканинної перфузії, зниження плазмової концентрації токсичних метаболітів та прозапальних цитокінів, а також нормалізація гомеостатичних порушень.

У разі системної гіпотензії необхідно вводити внутрішньовенну рідину в об’ємі 40 мл/кг протягом 2 годин. Надалі дитина повинна отримувати максимально допустиму для її віку добову кількість рідини, за необхідності – на тлі діуретичної терапії.

Наразі немає чітких рекомендацій щодо вибору типу інфузійного середовища при сепсисі у дітей. Можна використовувати як кристалоїди (збалансовані сольові розчини, ізотонічний розчин натрію хлориду, 5% розчин глюкози), так і колоїди (альбумін, розчини гідроксиетилкрохмалю). Кристалоїдні розчини не впливають негативно на гемостаз, не викликають анафілактоїдних реакцій, при цьому колоїди довше циркулюють у судинному руслі на тлі синдрому кругової витоку та більшою мірою збільшують КПК. Загалом, досвід застосування синтетичних колоїдів у дітей (особливо новонароджених) значно менший, ніж у дорослих пацієнтів. У зв'язку з цим у новонароджених та дітей першого року життя з гіповолемією препаратами вибору вважаються кристалоїди в поєднанні з розчинами альбуміну (10-20 мл/кг). У дітей старшого віку склад програми інфузійної терапії не відрізняється від такого у дорослих і залежить від ступеня гіповолемії, наявності та фази ДВЗ-синдрому, наявності периферичних набряків та концентрації альбуміну в крові. Розчини соди або трометамолу (трисаміну) не слід вводити при значеннях pH > 7,25.

Слід пам’ятати, що при тяжкому ГРДС внутрішньовенно введений альбумін проникає в легеневий інтерстицій і може погіршити газообмін. З цієї причини при тяжкому ГНН необхідно ввести тестову дозу 5 мл/кг альбуміну та перервати інфузію для оцінки газообміну; якщо протягом 30 хвилин не спостерігається погіршення оксигенації, можна ввести решту кількості альбуміну. Переливання СЗП та кріопреципітату показано лише за наявності клінічних ознак ДВЗ-синдрому. Що стосується переливання еритроцитів, то однозначних рекомендацій щодо їх застосування при дитячому сепсисі немає. Більшість експертів рекомендують підтримувати рівень гемоглобіну на рівні 100 г/л при сепсисі. Обов’язковою умовою для переливання СЗП та донорських еритроцитів є використання лейкоцитарних фільтрів, оскільки донорські лейкоцити відіграють провідну роль у погіршенні проявів СЗВП та ГРДС.

Інотропна та вазоактивна терапія сепсису

Якщо після внутрішньовенного введення 40 мл/кг рідини протягом 2 годин або досягнення центрального венозного тиску 10-12 мм рт. ст. артеріальний тиск залишається нижче вікової норми, необхідно розпочати інфузію катехоламінів (дофамін, добутамін, адреналін, норадреналін). Через неможливість використання катетера Свана-Ганца та термодилюційного методу вимірювання СО у дітей, при виборі катехоламіну необхідно керуватися даними ехокардіографії. Якщо спостерігається зниження ФВЛШ до 40% або менше, необхідно розпочати інфузію дофаміну або добутаміну в дозі 5-10 мкг/(кг × хв). Комбінація інфузії дофаміну та добутаміну можлива, якщо монотерапія одним із них у дозі 10 мкг/(кг × хв) не призводить до стабілізації гемодинаміки. Якщо системна гіпотензія спостерігається на фоні нормальної ФВЛШ (більше 40%), препаратами вибору є норадреналін або адреналін (у дозі 0,02 мкг/кг за хвилину і вище – до досягнення прийнятного значення артеріального тиску). Інфузія адреналіну також показана при зниженні ФВЛШ, якщо введення комбінації дофаміну та добутаміну [у дозі не менше 10 мкг/(кг × хв) кожного] недостатнє для підтримки стабільного кровообігу.

Важливо пам'ятати, що закон Франка-Старлінга не працює у маленьких дітей, і єдиним способом компенсувати знижений серцевий викид є висока частота серцевих скорочень. У зв'язку з цим боротися з тахікардією у дитини неможливо, а будь-які антиаритмічні препарати протипоказані за умов низького серцевого викиду.

Харчова підтримка

Розвиток розсіяного склерозу при сепсисі зазвичай супроводжується гіперметаболізмом. Аутоканібалізм (покриття енергетичних потреб за рахунок матеріалу власних клітин) призводить до посилення проявів розсіяного склерозу. У зв'язку з цим адекватна нутритивна підтримка відіграє таку ж важливу роль при сепсисі, як і антибіотикотерапія. Вибір методу нутритивної підтримки залежить від ступеня дефіциту поживних речовин та дисфункції шлунково-кишкового тракту – пероральне ентеральне харчування, зондове харчування, парентеральне харчування, змішане харчування.

Ентеральне харчування слід розпочинати якомога раніше, по можливості – протягом перших 24-36 годин після надходження дитини до відділення інтенсивної терапії. Як стартову суміш для ентерального харчування необхідно використовувати напівелементарні дитячі ентеральні суміші з подальшим (на тлі нормалізації функції шлунково-кишкового тракту) переходом на стандартні адаптовані молочні суміші. Початковий об’єм разового годування становить 3-4 мл/кг, з подальшим поступовим збільшенням до вікової норми протягом 2-3 днів.

Парентеральне харчування при сепсисі показано, коли неможливо провести ентеральне харчування в повному обсязі, воно нічим не відрізняється від такого при інших станах. Єдине, що слід пам'ятати, це те, що в гострій фазі необхідно вводити мінімальну для даного віку кількість енергії, а у фазі стабільного гіперметаболізму вводиться максимальна кількість енергії. Є дані, що збагачення як ентерального, так і парентерального харчування глутаміном (дипептівеном) при сепсисі сприяє зниженню госпітальної смертності та захворюваності.

Протипоказання до будь-якої харчової підтримки:

• Рефрактерний шок (гіпотензія внаслідок інфузії адреналіну або норадреналіну в дозі понад 0,1 мкг/кг за хвилину).
• Неконтрольована артеріальна гіпоксемія.
• Декомпенсований метаболічний ацидоз.
• Нескоригована гіповолемія.

Активований протеїн С

Поява активованого протеїну С (Zigris), заснована на даних, отриманих у багатоцентрових дослідженнях (PROWESS, ENHANCE), стала значним проривом у лікуванні тяжкого сепсису у дорослих. Тим часом дослідження ефективності активованого протеїну С у дітей (RESOLVE) на момент написання цієї рекомендації ще не завершене. Тим не менш, отримані попередні дані дозволяють нам рекомендувати його призначення при тяжкому сепсисі з MOF та у дітей.

Показаннями до застосування активованого протеїну С у дітей є наявність гострої дихальної недостатності або гострої дихальної недостатності на тлі сепсису. Серцево-судинна дисфункція, стосовно введення активованого протеїну С, розуміється як необхідність інфузії >5 мкг/кг за хвилину дофаміну або добутаміну, або адреналіну/норадреналіну/фенілефрину в будь-якій дозі, незважаючи на введення 40 мл/кг рідини протягом 2 годин. Дихальна дисфункція розуміється як необхідність інвазивної штучної вентиляції легень на тлі сепсису. Особливістю застосування активованого протеїну С є його введення в перші 24 години від початку вищезазначених показань. Згідно з дослідженням ENHANCE, смертність у групі пацієнтів, які розпочали інфузію активованого протеїну С у перші 24 години після початку дисфункції органів, була нижчою, ніж у групі з пізнішим початком інфузії. Препарат вводять внутрішньовенно крапельно протягом 24 годин у дозі 24 мкг/кг за годину.

Під час діагностичних та терапевтичних інвазивних втручань необхідна перерва в інфузії препаратів. Моніторинг параметрів коагуляції може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, але його результати не слугують підставою для корекції дози препарату. ОПН та ГД не вважаються протипоказанням до лікування активованим протеїном С, тоді як корекція дози на тлі екстракорпоральних методів детоксикації під час системної гепаринізації не показана.

Переривання інфузії активованого протеїну С під час інвазивних процедур, рекомендовані дії

«Невеликі» процедури
Катетеризація променевої або стегнової артерії	Припиніть інфузію за 2 години до процедури та відновіть її одразу після процедури, якщо кровотечі немає.
Катетеризація стегнової вени
Інтубація або заміна трахеостомічної трубки (якщо не екстрена)
Більш інвазивні процедури
Встановлення центрального венозного катетера або катетера Свана-Ганца (у підключичну або яремну вену)	Припиніть інфузію за 2 години до процедури та відновіть її через 2 години після процедури, якщо кровотечі немає.
Люмбальна пункція
Дренування грудної клітки або торакоцентез Парацентез Перкутанний дренаж Нефростомія Гастроскопія (можлива біопсія) Хірургічна обробка рани (пролежнева виразка, інфікована рана, зміна пов'язки на відкритій черевній порожнині тощо)
«Великі» процедури
Операція (лапаротомія, торакотомія, розширена хірургічна обробка рани тощо)	Припиніть інфузію за 2 години до процедури та відновіть через 12 годин після її завершення.
Епідуральний катетер	Не використовуйте дротрекогін альфа (активований) під час епідуральної катетеризації та не починайте інфузію препарату через 12 годин після видалення катетера.

Протипоказання та запобіжні заходи при використанні aRS

Протипоказання

Запобіжні заходи

Активна внутрішня кровотеча Нещодавній (протягом 3 місяців) геморагічний інсульт Нещодавня (протягом 2 місяців) операція на головному або спинному мозку або важка травма голови, що потребує госпіталізації Травма з підвищеним ризиком кровотечі, що загрожує життю (наприклад, пошкодження печінки, пошкодження селезінки або ускладнений перелом кісток таза) Пацієнти з епідуральним катетером Пацієнти з внутрішньочерепною пухлиною або руйнуванням мозку, підтвердженим церебральною грижею

Гепарин у дозі >15 Од/кг на годину Міжнародне нормалізоване співвідношення (МНО) >3 Кількість тромбоцитів <30 000/ мм3, навіть якщо кількість збільшується після переливання тромбоцитів (США). Це є протипоказанням згідно з критеріями Європейського агентства з оцінки лікарських засобів. Нещодавня шлунково-кишкова кровотеча (протягом 6 тижнів) Нещодавнє (протягом 3 днів) застосування тромболітичної терапії Нещодавнє (<7 днів) застосування пероральних антикоагулянтів або інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa Нещодавнє (<7 днів) застосування аспірину >650 мг/день або інших інгібіторів тромбоцитів Нещодавно перенесений (<3 місяців) ішемічний інсульт Внутрішньочерепна артеріовенозна мальформація Геморагічний діатез в анамнезі Хронічна тяжка печінкова недостатність Будь-який інший стан, при якому кровотеча становить значний ризик, або кровотеча, яку особливо важко лікувати через її локалізацію

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Глюкокортикоїди

Сучасні дані свідчать про те, що застосування високих доз глюкокортикоїдів (зокрема, метилпреднізолону, бетаметазону) при септичному шоці не знижує смертності, але супроводжується збільшенням частоти гнійно-септичних ускладнень. Єдиним глюкокортикоїдом, рекомендованим сьогодні для включення до комплексної терапії сепсису, є гідрокортизон у дозі 3 мг/кг на добу (в 3-4 ін'єкції). Показання до нього досить вузькі:

• катехоламінорезистентний септичний шок,
• тяжкий сепсис, спричинений недостатністю надниркових залоз (концентрація кортизолу в плазмі менше 55 нмоль/л у новонароджених та менше 83 нмоль/л у дітей старшого віку).

Імуноглобуліни

Використання внутрішньовенних імуноглобулінів у контексті імунозамісної терапії при тяжкому сепсисі є єдиним перевіреним методом імунокорекції наразі. Найкращі результати досягнуті при введенні комбінації та (пентаглобіну). Препарат вводять по 5 мл/кг протягом 3 днів. При септичному шоці допустимо вводити 10 мл/кг у перший день та 5 мл/кг наступного дня.

Антикоагулянти

З метою профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із сепсисом необхідно вводити гепарин натрію (200 ОД/кг на добу). За наявності тромбоцитопенії перевагу слід надавати низькомолекулярним гепаринам. Профілактика утворення стресових виразок шлунково-кишкового тракту.

Як і у дорослих пацієнтів, у дітей старшого віку (старше 1 року) необхідно запобігати утворенню стресових виразок у гастродуоденальній зоні. Препаратом вибору є інгібітор протонної помпи омепразол. При тяжкому сепсисі або септичному шоці його вводять внутрішньовенно в дозі 1 мг/кг (не більше 40 мг) один раз на добу.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Глікемічний контроль

Дані, отримані в когорті дорослих пацієнтів, про те, що смертність від сепсису знижується шляхом глікемічного контролю за допомогою інсуліну (підтримка концентрації глюкози в плазмі на рівні 4,4-6,1 ммоль/л), не можна екстраполювати на дітей раннього віку (і, відповідно, тих, хто має низьку масу тіла). Причиною цього є технічні труднощі точного дозування та введення інсуліну дітям вагою менше 10 кг. У цих пацієнтів ризик переходу гіперглікемії в гіпоглікемію надзвичайно високий.

Виходячи з вищезазначеного, глікемічний контроль (підтримка концентрації глюкози в плазмі за допомогою інсуліну в межах 4,5–6,1 ммоль/л) ймовірно, слід проводити дітям вагою 15 кг і більше.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]