Синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Синдром первинної резистентності глюкокортикоїдних рецепторів – це захворювання, що характеризується гіперкортизолемією, нормальним циркадним ритмом секреції кортизолу, підвищеним рівнем АКТГ у крові та збільшеним виділенням вільного кортизолу з сечею за відсутності клінічних проявів синдрому Кушинга.

Причини синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Цей синдром, який називається «Спонтанний гіперкортицизм без синдрому Кушинга», вперше був описаний Вінгерхудсом ASM, Тійссеном JHH, Шварцом F. у 1976 році у батька та сина.

У 52-річного пацієнта, обстеженого на артеріальну гіпертензію в поєднанні з гіпокаліємічним алкалозом невідомого генезу, виявлено підвищення рівня кортизолу в сироватці крові. Окрім підвищення вмісту кортизолу в крові, відзначалося збільшення екскреції 17 КС з сечею. Клінічні ознаки синдрому Кушинга були відсутні. Активність реніну в плазмі була нормальною, а екскреція альдостерону з сечею зниженою. У 20-річного сина також спостерігалося підвищення рівня кортизолу в сироватці крові та збільшення швидкості його секреції. Екскреція 17 КС з сечею була підвищеною. Артеріальний тиск та електроліти були в межах норми. Клінічні ознаки синдрому Кушинга були відсутні. За даними ультразвукового дослідження, розміри надниркових залоз не відхилялися від норми. Генез синдрому у обстежених пацієнтів залишався нез'ясованим.

У 1980 році Контула К. та ін., вивчаючи периферичні рецептори у пацієнтів із захворюваннями надниркових залоз, повідомили про пацієнта з високим рівнем кортизолу в сироватці крові (за відсутності клінічного синдрому Кушинга), у якого кількість глюкокортикоїдних рецепторів на лімфоцитах була значно знижена за їхньої нормальної спорідненості.

У 1982–1983 роках Хрусос та ін. опублікували результати детального повторного обстеження двох пацієнтів з гіперкортицизмом, описаним вперше. Через шість років після того, як у пацієнтів була виявлена гіперкортизолемія, клінічні ознаки синдрому Кушинга були відсутні. Рівень кортизолу, дегідроепіандростерону, андростендіону в сироватці крові та добова екскреція вільного кортизолу були підвищені в обох пацієнтів, а у батька – більш суттєво.

17-гідроксипрогестерон та 11-дезоксикортизол були підвищені лише у батька. Рівень АКТГ був вдвічі вищим за норму у обох пацієнтів. Тест на супресію дексаметазону був позитивним (тобто базальний рівень кортизолу знизився до норми) після одноразової дози 3 мг у батька та 1,2 мг у сина. Автори припустили, що ступінь резистентності гіпофіза до дексаметазону корелює з тяжкістю синдрому. Тестування глюкокортикоїдних рецепторів на мононуклеарних лейкоцитах та фібробластах показало нормальний рівень, але знижену спорідненість до кортизолу у обох пацієнтів, що спонукало авторів використовувати термін «первинна резистентність до кортизолу» для характеристики цього синдрому.

Останнім часом у літературі частіше використовується термін «сімейна первинна резистентність до глюкокортикоїдів», оскільки в процесі досліджень також було виявлено часткову резистентність глюкокортикоїдних рецепторів (ГР) до дексаметазону.

Синдром первинної резистентності глюкокортикоїдних рецепторів – рідкісне захворювання. До 1999 року в літературі було опубліковано близько 50 випадків, які включають пацієнтів як з поліморфними клінічними проявами, так і з безсимптомними формами, що проявляються лише гормональними порушеннями. Більшість опублікованих випадків є сімейними формами захворювання, що характеризуються аутосомно-домінантним успадкуванням. Однак описані також спорадичні випадки синдрому. Дослідження можливих причин часткової резистентності глюкокортикоїдних рецепторів до кортизолу, проведене у всіх опублікованих випадках, як у пробандів, так і у родичів, призвело до неоднозначних результатів.

Виявилося, що синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів може бути спричинений кількісним та/або якісним пошкодженням глюкокортикоїдних рецепторів у вигляді зменшення їх кількості, афінності, термолабільності та/або порушення взаємодії ядерного ГР з ДНК. Крім того, причиною можуть бути мутації в гені глюкокортикоїдних рецепторів, що зменшують зв'язування ГР з ДНК, а також делеції гена глюкокортикоїдного рецептора. Точкова мутація та мікроделеція гена глюкокортикоїдних рецепторів, що супроводжується зменшенням кількості глюкокортикоїдних рецепторів та їх афінності до дексаметазону, стала причиною синдрому первинної резистентності до глюкокортикоїдів. Мутація в гені глюкокортикоїдного рецептора була виявлена у родичів чотирьох з п'яти сімей із синдромом резистентності до глюкокортикоїдів, а також наявність зниженої чутливості до кортизолу рецепторів гіпофіза та гіпоталамуса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенез

Патогенез клінічних проявів цього синдрому наразі представлений наступним чином. Часткова резистентність до кортизолу тканинних рецепторів, включаючи рецептори гіпофіза, призводить до порушення зворотного зв'язку, через що секреція кортизолу компенсаторно зростає для подолання опору. Підвищена продукція АКТГ стимулює секрецію мінералокортикоїдів та андрогенів, внаслідок чого збільшення продукції ДОКС та кортикостерону викликає артеріальну гіпертензію з алкалозом або без нього. Можливо, що збільшення продукції цих надниркових стероїдів присутнє до збільшення об'єму плазми, що призводить до пригнічення секреції альдостерону та реніну без розвитку артеріальної гіпертензії в деяких випадках.

Підвищена секреція 8-андростендіону, ДГЕА та ДГЕА сульфату викликає ознаки надлишку андрогенів. У жінок це проявляється симптомокомплексом з розвитком акнегірсутизму, облисіння, дис- та опсоменореї, ановуляції та безпліддя. У чоловіків порушення сперматогенезу та безпліддя можуть виникати в результаті порушення зворотного зв'язку між андрогенами та ФСГ. У 6-річного хлопчика описано синдром первинної кортизолорезистентності, що проявився ізосексуальним передчасним статевим дозріванням.

У великої кількості пацієнтів спостерігаються лише гормональні прояви за відсутності клінічних ознак синдрому первинної резистентності до глюкокортикоїдних рецепторів. Ці пацієнти виявляються лише при обстеженні родичів пробанда. Так, М. Карл та ін. описали 26-річну жінку з гірсутизмом, алопецією та дисменореєю з базальним рівнем кортизолу 1110-1290 нмоль/л без артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії. Клінічної картини синдрому Кушинга не було. Добовий ритм кортизолу був нормальним, а рівень АКТГ, 8-андростендіону та тестостерону підвищеним. У відповідь на інсулінову гіпоглікемію було отримано нормальну відповідь АКТГ та кортизолу. Гіперкортизолемію було придушено до 580 нмоль/л прийомом 1 мг дексаметазону. У батька та двох братів єдиною ознакою синдрому первинної резистентності до глюкокортикоїдних рецепторів була гіперкортизолемія.

Таким чином, характер клінічних проявів синдрому первинної резистентності глюкокортикоїдних рецепторів значною мірою визначається ступенем резистентності глюкокортикоїдних рецепторів до кортизолу та реакцією АКТГ, яка більшою чи меншою мірою стимулює стероїдогенез мінералокортикоїдів та андрогенів. Крім того, певну роль відіграє індивідуальна чутливість до гормонів, яка може суттєво варіюватися.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Діагностика синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Діагностика синдрому первинної резистентності до глюкокортикоїдних рецепторів є досить складною через високий поліморфізм клінічних проявів та відсутність кардинальної клінічної ознаки захворювання. Тому діагноз синдрому був значною мірою випадковим, коли природа захворювання передбачала участь гормонів надниркових залоз у його генезі. Найчастіше синдром первинної резистентності до глюкокортикоїдних рецепторів можна запідозрити під час обстеження пацієнтів з артеріальною гіпертензією в поєднанні з гіпокаліємією, а також під час обстеження пацієнток жіночої статі з ознаками андрогенемії.

Діагноз підтверджується підвищенням вмісту кортизолу та мінералокортикоїдних метаболітів стероїдогенезу в крові (при нормальному або зниженому рівні альдостерону) або надниркових андрогенів (дегідроепіандростерон або його сульфат, андростендіон у поєднанні з тестостероном). Основним симптомом є наявність гіперкортизолемії у родичів пробанда. Нормальний циркадний ритм та супресивний вплив дексаметазону на рівень кортизолу в сироватці крові, а за необхідності – інсуліновий тест, КТ та МРТ дозволяють виключити інші захворювання та стани, що не супроводжуються клінічними проявами синдрому Кушинга (ектопічний АКТГ-синдром, який у 60% випадків не супроводжується клінічним синдромом Кушинга, пухлини кори надниркових залоз, резистентність глюкокортикоїдних рецепторів до кортизолу внаслідок терапевтичного застосування препарату Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Лікування синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Лікування первинного синдрому резистентності до глюкокортикоїдних рецепторів передбачає щоденне введення супресивної дози дексаметазону, яка може коливатися від 1 до 3 мг залежно від ступеня резистентності до глюкокортикоїдів.

Лікування дексаметазоном сприяє нормалізації рівня АКТГ, сироваткового та добового виведення вільного кортизолу, запобігаючи можливій гіперплазії надниркових залоз та гіпофіза. Зниження секреції кортизолу та АКТГ до норми усуває надмірне вироблення мінералокортикоїдних метаболітів та андрогенів, що виражається усуненням артеріальної гіпертензії та клінічних проявів гіперандрогенії.