Синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів - захворювання, що виявляється гіперкортизолемія, нормальним добовим ритмом секреції кортизолу, підвищеним рівнем АКТГ в крові, збільшенням екскреції вільного кортизолу з сечею за відсутності клінічних проявів синдрому Кушинга.

Причини синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Вперше цей синдром під назвою «Спонтанний гіперкортізолізм без синдрому Кушинга» описали Vingerhoeds А. С. М., Tijssen JHH, Schwarz F. В 1976 р у батька і сина.

Підвищення рівня сироваткового кортизолу було виявлено у пацієнта 52 років, обстеженого з приводу артеріальної гіпертонії в поєднанні з гіпокаліємічний алкалозом неясного генезу. Крім збільшення вмісту кортизолу в крові було відмічено підвищення екскреції 17 КС з сечею. Клінічні ознаки синдрому Кушинга були відсутні. Активність реніну плазми була нормальною, а виділення альдостерону з сечею - зниженим. У сина в 20-річному віці також було виявлено підвищення сироваткового кортизолу і збільшення швидкості його секреції. Виділення 17 КС з сечею було підвищено. Артеріальний тиск і електроліти були в межах норми. Клінічні ознаки синдрому Кушинга були відсутні. За даними УЗД розміри наднирників не уявляли відхилень від норми. Генез синдрому у обстежених пацієнтів залишався неясним.

У 1980 р Kontula К. І співавт., Досліджуючи периферичні рецептори у хворих із захворюваннями надниркових залоз, повідомили про пацієнта з високим рівнем сироваткового кортизолу (при відсутності клінічного синдрому Кушинга), у якого кількість глюкокортикоїдних рецепторів на лімфоцитах було значно зниженим при нормальній їх афінності .

У 1982-1983 рр. Chrousos і співавт. Опублікували результати повторного детального обстеження двох вперше описаних пацієнтів з гіперкортізолізмом. Через 6 років після виявленої у пацієнтів гіперкортизолемія клінічні ознаки синдрому Кушинга були відсутні. Рівні сироваткового кортизолу, дегідроепіандростерона, андростендиона і добова екскреція вільного кортизолу були підвищені у обох пацієнтів і більш значно у батька.

17-гідроксіпрогестерон і 11-дезоксікортізол були підвищені тільки у батька. Зміст АКТГ було в два рази вище норми в обох. Супресивний дексаметазоновий тест виявився позитивним (т. Е. Відбулося зниження базального рівня кортизолу до норми) після одноразового прийому 3 мг препарату у батька і 1,2 мг - у сина. Автори припустили, що виявлена ступінь резистентності гіпофіза до дексаметазону корелює зі ступенем тяжкості синдрому. Дослідження рецепторів глюкокортикоїдів на мононуклеарних лейкоцитах і фібробластах свідчило про нормальний їх кількості, але зниженні аффинности до кортизолу у обох пацієнтів, що дозволило авторам застосувати термін «первинна резистентність до кортизолу» для характеристики цього синдрому.

Останнім часом в літературі частіше використовується термін «сімейна первинна резистентність до глюкокортикоїдів», оскільки в процесі досліджень було виявлено та часткова резистентність глюкокортикоїдних рецепторів (ГР) до дексаметазону.

Синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів є рідкісним захворюванням. До 1999 року в літературі було опубліковано близько 50 випадків, які включають пацієнтів як з наявністю поліморфних клінічних проявів, так і безсимптомні форми, які проявляються тільки гормональними порушеннями. Більшість опублікованих випадків являють собою сімейні форми захворювання, що характеризуються аутосомно-домінантним успадкуванням. Однак описані і спорадичні випадки синдрому. Дослідження можливих причин часткової резистентності глюкокортикоїдних рецепторів до кортизолу, проведене в усіх опублікованих випадках, як у пробандів, так і родичів призвело до неоднозначних результатів.

Виявилося, що синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів може бути обумовлений кількісними і / або якісними ушкодженнями глюкокортикоїдних рецепторів у вигляді зниження їх кількості, аффинности, термолабильности і / або порушення взаємодії ядерного ГР з ДНК. Крім цього причиною можуть служити мутації гена глюкокортикоїдних рецепторів, що знижує зв'язування ГР з ДНК, а також делеции гена глюкокортикоидного рецептора. Точкова мутація і мікроделеції гена глюкокортикоїдних рецепторів, що супроводжується зниженням кількості глюкокортикоїдних рецепторів і їх афінності до дексаметазону, стала причиною синдрому первинної резистентності до глюкокортикоїдів. Мутація гена глюкокортикоїдних рецепторів виявлена серед родичів чотирьох з п'яти сімей з синдромом резистентності до глюкокортикоїдів, а також наявністю зниження чутливості до кортизолу рецепторів гіпофіза і гіпоталамуса.

[1], [2], [3], [4]

Патогенез

Патогенез клінічних проявів даного синдрому в даний час представлений таким чином. Часткова резистентність до кортизолу тканинних рецепторів, включаючи рецептори гіпофіза, призводить до порушення зворотного зв'язку, в зв'язку з чим компенсаторно збільшується секреція кортизолу для подолання резистентності. Збільшення продукції АКТГ стимулює секрецію мінералокортикоїдів і андрогенів, внаслідок чого підвищення продукції Докса і кортикостерону викликає артеріальну гіпертензію з наявністю або відсутністю алкалоза. Можливо, підвищення продукції цих надниркових стероїдів є до тих пір, поки не збільшується обсяг плазми, що призводить до пригнічення секреції альдостерону і реніну без розвитку артеріальної гіпертензії в деяких випадках.

Збільшення секреції 8-андростендиона, ДГЕА і ДГЕА-сульфату викликає ознаки надлишку андрогенів. У жінок це проявляється симптомокомплексом з розвитком акнегірсутізма, плешивости, дис- і опсоменореі, ановуляции, безпліддя. У чоловіків можуть виникати розлади сперматогенезу і безпліддя в результаті порушення зворотного зв'язку між андрогенами і ФСГ. Описано синдром первинної резистентності до кортизолу у хлопчика 6 років, виявляється ізосексуальним передчасним статевим дозріванням.

У великої кількості пацієнтів є тільки гормональні прояви при відсутності клінічних ознак синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів. Ці пацієнти виявляються тільки при дослідженні родичів пробанда. Так, М. Karl з співавт. Описали жінку 26 років з гірсутизм, обласному та дисменореей з базальним рівнем кортизолу 1110-1290 нмоль / л без артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії. Клініка синдрому Кушинга була відсутня. Добовий ритм кортизолу був нормальним, а рівень АКТГ, 8-андростендиона і тестостерону - підвищеним. У відповідь на інсулінову гіпоглікемію був отриманий нормальний відповідь АКТГ і кортизолу. Гіперкортизолемія придушувалася до 580 нмоль / л прийомом 1 мг дексаметазону. У батька і двох братів єдиною ознакою синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів була гіперкортизолемія.

Таким чином, характер клінічних проявів синдрому первинної резистентності рецепторів до  глюкокортикоїдів  в значній мірі обумовлений ступенем вираженості резистентності глюкокортикоїдних рецепторів до кортизолу і відповідною реакцією АКТГ, в більшій чи меншій мірі стимулює стероїдогенез минералокортикоидов і андрогенів. Крім цього, відіграє роль індивідуальна чутливість до гормонів, яка може значно варіювати.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Діагностика синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Діагностика синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів представляє значні труднощі через велику поліморфізму клінічних проявів і відсутності кардинального клінічного ознаки хвороби. Тому діагностика синдрому значною мірою носила випадковий характер, коли характер захворювання передбачав участь в його генезі гормонів надниркових залоз. Найчастіше синдром первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів можна запідозрити при обстеженні хворих з артеріальною гіпертонією в поєднанні з гіпокаліємією, а також при обстеженні пацієнтів - жінок з ознаками андрогенеміі.

Підтвердженням діагнозу є підвищення вмісту  кортизолу  і мінералокортикоїдних метаболітів стероидогенеза в крові (при нормальному або зниженому рівні альдостерону) або надниркових андрогенів (дегідроепіандростерона або його сульфату, андростендиона в поєднанні з тестостероном). Головною ознакою є наявність гіперкортизолемія у родичів пробанда. Нормальний добовий ритм і супрессивное дію дексаметазону на рівень сироваткового кортизолу, а при необхідності проведення проби з інсуліном, КТ і мяр дозволяють виключити інші захворювання і стани, які не супроводжуються клінічними проявами синдрому Кушинга (ектопічний АКТГ-синдром, який в 60% випадків не супроводжується клінічним синдромом Кушинга, пухлини кори надниркових залоз, резистентність глюкокортикоїдних рецепторів кортизолу, обумовлена лікувальним застосуванням препарату Ru 486).

[11], [12]

Лікування синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів

Лікування синдрому первинної резистентності рецепторів до глюкокортикоїдів полягає в щоденному прийомі супрессивной дози дексаметазону, яка може коливатися від 1 до 3 мг в залежності від ступеня вираженості резистентності до глюкокортикоїдів.

Лікування дексаметазоном сприяє нормалізації АКТГ, сироваткового і екскретіруемого за добу вільного кортизолу, попереджаючи можливу гіперплазію наднирників і гіпофіза. Зниження до норми секреції кортизолу і АКТГ усуває надлишкову продукцію метаболітів минералокортикоидов і андрогенів, що виражається усуненням артеріальної гіпертонії і клінічних проявів гіперандрогенії.