Третинний сифіліс: симптоми та ускладнення

Третинний сифіліс – це пізня симптоматична фаза інфекції Treponema pallidum, яка розвивається через роки або десятиліття після первинного зараження, якщо лікування не проводиться або є неадекватним. На цій стадії уражаються різні органи та системи: шкіра та м’які тканини (гуматозна форма), серцево-судинна система (серцево-судинна форма, найчастіше сифілітичний аортит та його наслідки) та нервова система (пізній нейросифіліс). Сучасні рекомендації підкреслюють: навіть за підозри на третинний сифіліс, діагностичне тестування та лікування слід розпочати негайно. [1]

Епідеміологічно третинна стадія зараз зустрічається рідше, ніж у доантибіотичну еру; проте на тлі зростання загальної захворюваності на сифіліс у Європі та в усьому світі клініцисти знову частіше стикаються з пізніми ускладненнями. У 2023 році в країнах Європейського Союзу та Європейської економічної зони було зареєстровано 41 051 підтверджених випадків сифілісу (9,9 на 100 000 населення), що на 13% більше, ніж у 2022 році; ця тенденція збільшує кількість пацієнтів, які потенційно досягають пізніх стадій без лікування. [2]

Важливо розрізняти «пізній латентний» сифіліс (серологічно активна, але безсимптомна стадія) від «третинного» сифілісу (з ураженням органів). Це визначає як схему лікування, так і необхідність дослідження спинномозкової рідини та додаткових інструментальних методів. Згідно з рекомендаціями США, всім пацієнтам з третинним сифілісом рекомендується пройти люмбальну пункцію перед початком лікування, оскільки стратегія лікування змінюється при виявленні нейросифілісу. [3]

До небезпечних для життя ускладнень належать сифілітична аортопатія з висхідною аневризмою аорти та регургітацією клапанів, важкі форми пізнього нейросифілісу та деструктивні гуми внутрішніх органів. Навіть на цій стадії антибактеріальна терапія пригнічує активність збудника та запобігає подальшому руйнуванню тканин, але не завжди здатна повернути назад уже завдану шкоду. Це підкреслює важливість ранньої діагностики та тривалого спостереження після лікування. [4]

Що відбувається при третинному сифілісі: патогенез та мішені

Патогенез третинного сифілісу включає тривалу персистенцію Treponema pallidum із хронічним гранулематозним запаленням. Гума – це характерне вогнищеве ураження з некротичним центром та гребенем грануляційної тканини; вона може виникати в шкірі, кістках, печінці, верхніх дихальних шляхах та практично в будь-якому органі, поступово руйнуючи та деформуючи тканину. Гуми часто однофокальні, ростуть повільно та можуть імітувати пухлину на зображеннях. [5]

Серцево-судинна форма переважно вражає висхідну аорту: сифілітичний мезоаортит викликає розширення, утворення аневризми, а також стеноз гирла коронарних артерій та аортальну регургітацію. Хоча це ускладнення стало рідкісним, сучасна клінічна практика описує випадки із загрозою розриву аорти та поєднанням з нейросифілісом — нагадування про те, що «класичний» стан залишається актуальним, якщо інфекція тривалий час не лікувалася. [6]

Пізній нейросифіліс – це широкий термін, який охоплює все: від паренхіматозних форм (прогресуючий параліч, спинна сухожилля) до менінговаскулярних уражень, інсультів у відносно молодих пацієнтів та хронічного когнітивного зниження. Нейросифіліс може виникати на будь-якій стадії, але при тривалому нелікованому прогресуванні ймовірність та тяжкість ураження зростають. Клінічний спектр варіюється від головного болю та порушень зору до атаксії та деменції. [7]

Імунопатологічні передумови третинної стадії пояснюють два ключові клінічні факти: по-перше, симптоми часто прогресують протягом років і маскуються під інші захворювання (васкуліт, пухлини, дегенеративні захворювання); по-друге, антибактеріальна терапія зупиняє активність трепонем, але не завжди відновлює існуючі структурні пошкодження (наприклад, постстенотичні зміни в аорті або втрату нейронів). Це вимагає міждисциплінарного ведення: спеціаліст з інфекційних захворювань, кардіолог, судинний хірург, невролог. [8]

Клінічні форми та провідні ознаки

Три «лінії» третинного сифілісу – це гумматозний, серцево-судинний та пізній нейросифіліс. Гуматозна форма проявляється у вигляді безболісних або помірно болючих вузликів та інфільтратів, схильних до розпаду та утворення виразок з щільними краями; ураження часто бувають поодинокими, але можуть бути множинними та вражати різні органи. Ураження верхнього піднебіння та носової перегородки може призвести до перфорації та деформації. [9]

Серцево-судинна форма зазвичай проявляється ознаками аортальної регургітації (задишка, втома, пульсаційні явища), болем у грудях, спричиненим розширенням аорти, або ішемією, спричиненою коронарним стенозом. Інструментальне обстеження виявляє розширення кореня аорти, висхідну аневризму аорти та іноді ознаки активного запалення, що визначається за даними позитронно-емісійної томографії/комп'ютерної томографії. [10]

При пізньому нейросифілісі тривожні симптоми викликають постійні головні болі, порушення зору та слуху, атаксія, парестезія, нейропатичний біль, дисфункція сфінктера, інсульт у молодому віці, а також прогресуючі когнітивні та поведінкові зміни. У деяких випадках очний та вушний сифіліс «супроводжує» нейросифілічну форму, що вимагає такого ж агресивного режиму лікування, як і при нейросифілісі. [11]

Окрему групу проявів складають «рідкісні гумми» внутрішніх органів (печінка, селезінка, кісткова тканина), які імітують пухлини або специфічні інфекції. В останні роки клінічні випадки гум печінки та кісток були описані у осіб з ослабленим імунітетом, що підкреслює необхідність цілеспрямованого пошуку сифілісу в диференціальній діагностиці «неясних уражень». [12]

Таблиця 1. Третинний сифіліс: форми та ключові клінічні ознаки

Форма	Типові «маяки»	На що звернути увагу під час обстеження
Гумовий	Вузли/інфільтрати, схильні до розпаду; деформації носа/піднебіння	УЗД/МРТ/КТ уражень; біопсія у разі сумнівів
Серцево-судинні захворювання	Задишка, аортальна регургітація, біль у грудях	ЕхоКГ, КТ-ангіографія аорти, ПЕТ/КТ
Пізній нейросифіліс	Головний біль, атаксія, когнітивний спад, інсульт	Люмбальна пункція, МРТ головного мозку, офтальмо-/оторевізія

Діагностика: покроковий алгоритм з акцентом на вогнища

Першим кроком є серологічне підтвердження сифілітичної природи процесу: комбінація трепонемних тестів та кількісного нетрепонемного тесту на початковий титр. На третинній стадії нетрепонемні титри можуть бути низькими, але їхня динаміка служить орієнтиром ефективності лікування, тому кількісний титр завжди необхідний. [13]

Другий крок – оцінка нервової системи. Згідно з рекомендаціями США, усі пацієнти з третинним сифілісом повинні пройти дослідження спинномозкової рідини перед лікуванням; якщо виявлено аномалії спинномозкової рідини, лікування призначається відповідно до схеми лікування нейросифілісу. Це надзвичайно важливо: схеми та тривалість лікування різняться, а результати кращі, якщо нейросифіліс розпізнати до призначення «невідповідного» режиму лікування. [14]

Третій крок – інструментальна верифікація ураження органів. За підозри на серцево-судинну форму проводиться ехокардіографія (оцінка регургітації та розміру кореня аорти) та комп’ютерна томографія-ангіографія аорти; за показаннями проводиться позитронно-емісійна томографія/комп’ютерна томографія для виявлення запалення стінки. Гумові вогнища оцінюються за допомогою ультразвукової або магнітно-резонансної томографії; за сумнівів проводиться біопсія. [15]

Четвертий крок – це скринінг на супутні інфекції та фактори ризику. Усіх пацієнтів тестують на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ); якщо результат негативний, а ризик високий, обговорюється профілактика ВІЛ-інфекції у вразливих пацієнтів. За показаннями включається тестування на вірусний гепатит та інші інфекції, що передаються статевим шляхом. Потім розробляється план спостереження з пунктами серологічного спостереження. [16]

Таблиця 2. Міні-алгоритм діагностики третинного сифілісу

Крок	Дія	Для чого
1	Подвійна серологія з кількісним титром	Підтвердіть сифіліс та отримайте нульовий бал
2	Люмбальна пункція	Виключити/підтвердити нейросифіліс та обрати режим лікування
3	Інструментальна перевірка ураження органів	План лікування (кардіохірургія, онкодіагностика тощо)
4	Скринінг на супутні інфекції, план моніторингу	Комплексне управління безпекою та результатами

Диференціальна діагностика: від «псевдопухлини» до васкуліту

Гумові ураження слід відрізняти від злоякісних новоутворень, туберкульозу, глибоких мікозів, саркоїдозу та гранулематозного васкуліту. Біопсія (гранулематозне запалення з некрозом), серологія на сифіліс та регресія ураження після етіотропного лікування — характерна особливість гум — можуть допомогти. [17]

Серцево-судинну форму диференціюють від дегенеративних аневризм, васкуліту (включаючи гігантоклітинний артеріїт) та спадкової аортопатії. Вік пацієнта, супутні симптоми сифілісу та позитивна серологія впливають на діагноз; ПЕТ/КТ та динаміка під час лікування допомагають підтвердити запальну активність. [18]

Пізній нейросифіліс слід відрізняти від нейродегенеративних захворювань (хвороба Альцгеймера, лобно-скронева дегенерація), запальних та судинних уражень. Ключові фактори включають зміни спинномозкової рідини, трепонемні маркери в спинномозковій рідині та реакцію на терапію пеніциліном. У разі сумнівів лікування нейросифілісу є кращим підходом, оскільки зволікання збільшує ризик незворотних пошкоджень. [19]

Зрештою, завжди враховується можливість поєднання форм: сифілітичний аортит та нейросифіліс можуть співіснувати у одного пацієнта, що диктує комбінований план – етіотропну терапію плюс кардіо-/нейрональний моніторинг та, за необхідності, хірургічне втручання на аорті. [20]

Таблиця 3. Диференціальна діагностика за «гілками»

Філія	Схожі умови	У чому різниця?
Гумми	Пухлини, туберкульоз, глибокі мікози, саркоїдоз	Біопсія, серологія, регресійний аналіз на пеніцилін
Аорта	Дегенеративні аневризми, васкуліт, синдром Марфана	Ураження кореня аорти, ПЕТ/КТ, серологія
Нервова система	Нейродегенерація, васкуліт, інфекції	Спинномозкова рідина (VDRL/трепонемні тести), МРТ, відповідь на терапію

Лікування

Основний принцип: перед тим, як лікувати «як третинний», переконайтеся у відсутності нейросифілісу — це визначає вибір схеми лікування. Усім пацієнтам з підозрою на третинний сифіліс проводять люмбальну пункцію; якщо виявляються порушення спинномозкової рідини, схему переводять на схему лікування нейросифілісу. Такий підхід знижує ризик недостатнього лікування та повторних курсів. [21]

Якщо дані спинномозкової рідини не мають особливостей, а випадок гумматозний або серцево-судинний без ураження нейронів, стандартним лікуванням у США є бензатинбензилпеніцилін 2,4 мільйона міжнародних одиниць внутрішньом'язово один раз на тиждень протягом 3 тижнів (загалом 7,2 мільйона міжнародних одиниць). Це схема лікування пізнього сифілісу, яка використовується для «ненейрональних» третинних форм. При лікуванні гуми зазвичай регресують протягом тижнів або місяців. [22]

При нейросифілісі, очному або вушному сифілісі високі дози водорозчинного бензилпеніциліну вводять внутрішньовенно протягом 10-14 днів (стандартний режим Центрів контролю та профілактики захворювань); потім, згідно з рекомендаціями США, можна додати 1-3 щотижневі ін'єкції бензатину бензилпеніциліну 2,4 мільйона міжнародних одиниць, щоб «вирівняти» загальну тривалість терапії. У Великій Британії також дозволені альтернативи у разі непереносимості – цефтриаксон 2 грами внутрішньом’язово/внутрішньовеночно протягом 10-14 днів – на розсуд спеціаліста. [23]

У рекомендаціях Великої Британії 2024 року окремо зазначається роль кортикостероїдів при нейросифілісі: преднізолон 40-60 міліграмів один раз на день протягом 3 днів, починаючи за 24 години до антибіотиків, для зменшення ризику загострення запального процесу. Це особливо важливо для очного та вушного сифілісу, коли набряк і запалення можуть погіршити зір або втрату слуху. Рішення приймає спеціаліст на основі співвідношення ризику/користі. [24]

У випадках справжньої алергії на пеніцилін у невагітних жінок та за відсутності нейросифілісу обговорюються альтернативні схеми лікування: доксициклін 200 міліграмів двічі на день протягом 28 днів або амоксицилін 2 грами тричі на день плюс пробенецид 500 міліграмів чотири рази на день протягом 28 днів (рекомендації Великої Британії). Однак база доказів слабша, ніж для пеніциліну; серологічний моніторинг є обов'язковим. У вагітних жінок альтернатив немає; показана десенсибілізація та лікування пеніциліном. [25]

Серцево-судинний третинний сифіліс лікується спільно кардіологами та судинними хірургами. Антибіотики лікують інфекцію, але не усувають механічні наслідки: розширення аорти, клапанну недостатність або коронарний стеноз. Хірургічна корекція (заміна клапана/аорти) часто потрібна після позбавлення від інфекції або одночасно, за екстреними показаннями. Деякі центри надають перевагу пеніциліновій «нейросхемі» терапії для серцево-судинної форми; це вирішується індивідуально. [26]

Гумматозні ураження шкіри та органів часто значно покращуються протягом перших місяців лікування; великі дефекти часто потребують реконструктивної хірургії або ЛОР-корекції (наприклад, у випадках перфорації носової перегородки або дефектів піднебіння). Моніторинг біопсії зазвичай не потрібен, якщо клінічна та радіологічна регресія досягнута за допомогою правильного режиму лікування. [27]

Реакція Яріша-Герксгеймера — гостре погіршення стану протягом першого дня терапії (лихоманка, озноб, тахікардія, посилення болю) — також виникає на пізніших стадіях. Зазвичай вона минає самостійно та потребує симптоматичної підтримки; при нейро-, очній та ауральній формах логічно заздалегідь обговорити короткий курс стероїдів, як рекомендовано Британською асоціацією. [28]

Серологічний моніторинг після лікування третинного сифілісу проводиться у стандартні моменти (зазвичай через 6, 12 та 24 місяці) з оцінкою чотирикратного зниження титру нетрепонемних антитіл. Однак, при дуже пізніх формах прогресування може бути повільнішим, і деякі пацієнти залишаються «серофістичними». Клінічна та інструментальна стабілізація уражень і відсутність ознак рецидиву є більш важливими. У разі сумнівів розглядається повторна оцінка спинномозкової рідини та повторна терапія. [29]

Зрештою, лікування включає більше, ніж просто антибіотики. Завжди проводиться тестування на вірус імунодефіциту людини та інші інфекції, що передаються статевим шляхом, партнери інформуються, а також розробляється план вторинної профілактики та моніторингу, особливо щодо серцево-судинних уражень (повторна ехокардіографія/комп'ютерна томографія-ангіографія аорти за графіком). Такий міждисциплінарний підхід покращує довгостроковий прогноз. [30]

Таблиця 4. Рекомендації щодо терапії за формою

Клінічна ситуація	Базова схема	Додатково
Гумматозний/серцево-судинний (без нейросифілісу)	Бензатин-бензилпеніцилін 2,4 мільйона одиниць внутрішньом'язово щотижня × 3 (всього 7,2 мільйона одиниць)	Серологія 6-12-24 місяців; у разі кардіоформи - спостереження кардіохірурга
Нейросифіліс/очний/вушний	Водорозчинний бензилпеніцилін внутрішньовенно протягом 10-14 днів; потім 1-3 щотижневі внутрішньом’язові ін’єкції по 2,4 мільйона одиниць.	Розгляньте можливість короткочасного курсу стероїдів; МРТ/офтальмо/ото-моніторинг
Непереносимість пеніциліну (невагітні)	Цефтриаксон 2 г внутрішньом'язово/внутрішньовеночно протягом 10-14 днів (нейроформ) або доксициклін/амоксицилін+пробенецид протягом 28 днів (ненейро)	Суворий контроль ефективності; тільки пеніцилін для вагітних жінок

Ускладнення та прогноз: що змінюється після лікування

Без лікування третинний сифіліс призводить до тяжких наслідків: розриву аневризми аорти, прогресуючої серцевої недостатності з аортальною регургітацією, інсультів та незворотних когнітивних порушень, а також руйнування кісток і м’яких тканин. Всесвітня організація охорони здоров’я чітко зазначає: третинна фаза може впливати на мозок, нерви, очі, печінку, серце, кровоносні судини, кістки та суглоби, і навіть може призвести до смерті. [31]

Після адекватної терапії пеніциліном прогноз залежить від ступеня вже наявного структурного пошкодження. Гуми зазвичай регресують, рубцюються та припиняють прогресувати; неврологічний дефіцит може стабілізуватися або частково покращитися, але не завжди є повністю оборотним; аортопатія вимагає окремого кардіохірургічного втручання та довічного моніторингу. [32]

Серологічна «крива» при пізніх формах знижується повільніше, ніж при ранніх; відсутність чотирикратного зниження протягом чітко визначених термінів не означає невдачу, якщо є клінічний та інструментальний ефект, а реінфекція виключена. У сумнівних випадках проводиться повторне дослідження спинномозкової рідини та обговорюється повторна терапія. [33]

На рівні населення зниження захворюваності на третинні форми досягається завдяки ранній діагностиці та доступності пеніциліну. Зростання загальної захворюваності в Європі є сигналом до посилення скринінгу та направлень, щоб запобігти втраті пацієнтів для подальшого спостереження та розвитку пізніх ускладнень через роки. [34]

Профілактика та моніторинг: як запобігти пізнім формам

Профілактика третинного сифілісу передбачає раннє виявлення та лікування ранніх стадій. На практиці це означає низький поріг для тестування на будь-які виразкові/висипні синдроми, регулярний скринінг груп ризику, інформаційно-просвітницьку роботу з партнерами та швидкий доступ до пеніциліну. Ці принципи включені до міжнародних рекомендацій і залишаються найкращою «вакциною» проти пізніх ускладнень. [35]

Для пацієнтів з пізніми формами розробляється план моніторингу: серологічні дослідження через 6, 12 та 24 місяці, клінічний та інструментальний моніторинг вогнищ (ехокардіографія/комп'ютерна томографія-ангіографія для кардіоформи; МРТ та неврологічне тестування для нейроформи; для гум – клінічна та радіологічна оцінка регресії). За відсутності динаміки або у разі рецидиву симптомів проводиться позапланове обстеження. [36]

Медичні бригади заздалегідь обговорюють можливість реакції Яріша-Герксгеймера, призначають симптоматичну підтримку та, у випадку нейро-/окулярних/отоморфних синдромів, профілактичний короткий курс стероїдів відповідно до британських рекомендацій. Пацієнта інформують про ознаки погіршення стану (погіршення неврологічного дефіциту, новий біль у грудях, стиснення у грудях, зниження зору/слуху), які потребують негайної медичної допомоги. [37]

Зрештою, усіх пацієнтів тестують на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ); якщо результат негативний і існує значний ризик, обговорюється профілактика ВІЛ, оскільки комбінована профілактика зменшує тягар коінфекцій та покращує довгострокові результати. Це є частиною комплексної допомоги людям з інфекціями, що передаються статевим шляхом. [38]