Тривожні розлади

Зараз загальновизнано, що тривожні розлади – це група тісно пов’язаних, проте різних психопатологічних станів. Це відображається у відносно незначних змінах у базовій категоризації тривожних розладів, які були внесені до четвертого перегляду Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів (DSM) порівняно з третім переглядом DSM. Згідно з DSM-W, дев’ять станів класифікуються як первинні «тривожні розлади»: панічний розлад з агорафобією та без неї; агорафобія без панічного розладу; специфічні фобії; соціальна фобія; обсесивно-компульсивний розлад; посттравматичний стресовий розлад; гострий стресовий розлад; та генералізований тривожний розлад.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини тривожних розладів

Причини тривожних розладів до кінця не відомі, і в них задіяні як психічні, так і фізичні фактори. Багато людей розвивають тривожні розлади без будь-яких чітких тригерів. Тривога може бути реакцією на зовнішні стресові фактори, такі як кінець значущих стосунків або наявність небезпеки, що загрожує життю. Деякі фізичні захворювання самі по собі викликають тривогу, такі як гіпертиреоз, феохромоцитома, гіперадренокортицизм, серцева недостатність, аритмії, астма та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). Інші фізичні причини включають вживання ліків; вплив глюкокортикоїдів, кокаїну, амфетамінів і навіть кофеїну може імітувати тривожні розлади. Відмова від алкоголю, седативних препаратів та деяких заборонених наркотиків також може викликати тривогу.

[ 4 ], [ 5 ]

Патогенез

Кожна людина час від часу відчуває страх і тривогу. Страх – це емоційна, соматична та поведінкова реакція на одразу розпізнавану зовнішню загрозу (наприклад, напад або можливість автомобільної аварії). Тривога – це неприємний емоційний стан нервозності та занепокоєння; його причини не такі очевидні, як причини страху.

Тривога менш часово пов'язана із загрозою; вона може передбачати загрозу, зберігатися після того, як небезпека минула, або виникати за відсутності конкретної загрози. Тривога часто супроводжується соматичними змінами та поведінкою, подібною до страху.

Певний рівень тривожності є адаптивним, він дозволяє людині підготуватися та покращити рівень функціонування організму, що дає їй змогу бути більш обережною в потенційно небезпечних ситуаціях. Однак, коли тривожність перевищує певний рівень, вона викликає дисфункцію та сильний дистрес. У цій ситуації тривожність є дезадаптивною та вважається розладом.

Тривога виникає при різних психічних та соматичних захворюваннях, але при деяких з них вона є домінуючим симптомом. Тривожні розлади зустрічаються частіше, ніж інші види психічної патології. Однак іноді вони не розпізнаються і, як наслідок, не лікуються. Хронічна дезадаптивна тривога, яка залишається нелікованою, може посилити або перешкоджати лікуванню низки соматичних захворювань.

У медичній літературі термін «тривога» розуміється як страх або побоювання, надмірні стосовно конкретної життєвої ситуації. Так, крайній ступінь страху або побоювання визначається як «патологічна тривога», якщо вони неадекватні рівню розвитку людини – наприклад, страх виходу з дому у старшокласника, або особистим життєвим обставинам – наприклад, страх втратити роботу у людини, яка успішно з нею справляється. Клінічні дослідження протягом останніх 30 років супроводжуються постійним покращенням розуміння нозологічної структури тривожних розладів. На початку 20 століття розуміння тривожних розладів було досить розпливчастим, але з часом місце тривожних розладів у колі інших психічних розладів визначилося чіткіше, частково під впливом фармакологічних досліджень.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми тривожних розладів

Тривога може виникнути раптово, як паніка, або наростати поступово протягом хвилин, годин чи навіть днів. Тривога може тривати від кількох секунд до років, причому довша тривалість частіше зустрічається при тривожних розладах. Тривога варіюється від ледь помітного занепокоєння до паніки.

Тривожні розлади можуть супроводжуватися депресією та існувати одночасно, або депресія може розвинутися спочатку, а симптоми тривожного розладу можуть з'явитися пізніше.

Рішення про те, чи є тривога настільки поширеною та тяжкою, що вона вважається розладом, визначається низкою факторів. Лікар оцінює ступінь, до якої ці фактори визначають діагноз. Спочатку лікарю необхідно визначити, на основі анамнезу пацієнта, фізикального огляду та відповідних лабораторних досліджень, чи є тривога результатом захворювання або розладу, пов'язаного зі вживанням психоактивних речовин. Також необхідно визначити, чи є тривога симптомом іншого психічного розладу. Якщо не виявлено іншої причини тривоги, якщо тривога викликає значний дискомфорт та порушує функціонування, і якщо вона не зникає спонтанно протягом кількох днів, то ймовірний тривожний розлад, який потребує лікування.

[ 15 ]

Діагностика тривожних розладів

Діагноз специфічного тривожного розладу ґрунтується на характерних симптомах та ознаках. Сімейний анамнез тривожних розладів (за винятком гострого та посттравматичного стресового розладу) допомагає у встановленні діагнозу, оскільки деякі пацієнти мають спадкову схильність до тих самих тривожних розладів, що й їхні родичі, а також загальну схильність до розвитку тривожних розладів. Однак деякі пацієнти можуть проявляти ті ж розлади, що й їхні родичі, через механізм запозичення поведінкових моделей.

[ 16 ]

Лікування тривожних розладів

Слід наголосити на важливості діагностики супутніх захворювань. Наприклад, пацієнти з тривожним розладом часто страждають на депресію, і лише за умови її розпізнавання та корекції лікування буде успішним. Крім того, тривожні розлади часто ускладнюються розвитком залежності від психотропних препаратів, що вимагає особливого підходу до лікування. Інший приклад: при неускладненому генералізованому тривожному розладі бензодіазепіни можуть бути препаратом вибору, але вони неефективні, якщо генералізований тривожний розлад поєднується з великою депресією, і недоречні для пацієнтів, які зловживають психотропними речовинами.

Вибір лікування тривожних розладів також вимагає врахування соматичного статусу пацієнта. Усім пацієнтам з нещодавно розвиненою тривогою слід пройти ретельне фізичне обстеження для виявлення ознак соматичних або неврологічних захворювань, які можуть спричиняти симптоми тривожних розладів. Ретельний анамнез поточних та минулих ліків також важливий для вибору терапії. Якщо є підозра на зловживання психотропними препаратами, необхідні лабораторні дослідження. Консультація невролога зазвичай не потрібна, але якщо виявлені симптоми неврологічного захворювання, необхідне ретельне неврологічне обстеження.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну – це унікальний клас препаратів. До їх розробки в 1980-х роках пошук нових препаратів для лікування тривоги, як і більшості інших психічних розладів, був емпіричним, заснованим на випадкових клінічних спостереженнях. Психотропні препарати, розроблені до того, як СІЗЗС почали діяти на багато нейромедіаторних систем. Навпаки, СІЗЗС були розроблені для вибіркової дії лише на пресинаптичне місце зворотного захоплення серотоніну в закінченнях серотонінергічних нейронів. Цей вибір був зумовлений спостереженнями, що препарати, ефективні в лікуванні тривоги та депресії, мали одну спільну властивість: вони пригнічували зворотне захоплення серотоніну в мозку.

Ефективність СІЗЗС у лікуванні тривоги та депресії вказала на важливу роль серотоніну в патогенезі цих станів. Це призвело до створення нових моделей психічних розладів у лабораторних тварин і дало новий напрямок генетичним дослідженням на людях. Ефективність СІЗЗС при широкому спектрі психічних розладів також стимулювала пошук подібностей та відмінностей у нейрохімічній основі тривоги та депресивних розладів. У клінічній практиці СІЗЗС стали широко популярними, оскільки вони поєднують високу ефективність при низці психічних розладів з доброю переносимістю та безпекою.

Наразі використовується п'ять препаратів, що є СІЗЗС: флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін та циталопрам. Шостий препарат, зімелідин, було вилучено, оскільки при його застосуванні було зареєстровано кілька випадків синдрому Гійєна-Барре. У цьому розділі наведено загальний опис усіх п'яти препаратів як однієї групи, з акцентом на індивідуальні відмінності між ними лише тоді, коли вони є клінічно значущими.

Кілька великих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень продемонстрували ефективність СІЗЗС у лікуванні гострих епізодів різних типів тривожних розладів. Окрім обсесивно-компульсивного розладу, найбільший досвід застосування СІЗЗС накопичено при панічних розладах. Флувоксамін, пароксетин, сертралін і циталопрам виявилися ефективними при цьому стані. Хоча практично немає даних про порівняльну ефективність різних СІЗЗС, можна припустити, що всі вони однаково ефективні при панічному розладі. Відмінності між препаратами стосуються переважно тривалості періоду напіввиведення та здатності взаємодіяти з іншими препаратами. Остання особливість головним чином залежить від відмінностей у впливі на ферменти печінки, які метаболізують ліки.

Існує лише кілька публікацій про ефективність СІЗЗС при тривожних розладах, відмінних від панічного розладу. Два з трьох невеликих досліджень показали ефективність флувоксаміну та сертраліну при соціальній фобії, тоді як дослідження пароксетину було менш остаточним. Одне дослідження показало ефективність флуоксетину при посттравматичному стресовому розладі, і він був ефективним при наслідках травми серед цивільного населення, але не у ветеранів війни. Немає публікацій про ефективність СІЗЗС при ізольованому генералізованому тривожному розладі. Хоча є докази ефективності більшості СІЗЗС при панічному розладі, лише пароксетин схвалений FDA для цього показання.

СІЗЗС також показали свою ефективність у лікуванні великої депресії та дистимії, які часто пов'язані з панічним розладом. Більше того, контрольовані клінічні випробування СІЗЗС при тривожних розладах не завжди виключали пацієнтів з коморбідними афективними симптомами. Тому залишається незрозумілим, у якій групі тривожних пацієнтів СІЗЗС є більш ефективними: у пацієнтів з коморбідною депресією чи без неї. Відомо, що СІЗЗС здатні запобігати рецидивам великої депресії, але мало досліджень вивчали цю властивість стосовно тривожних розладів. Тим не менш, СІЗЗС призначають для запобігання рецидивам тривожних розладів протягом місяців або років у випадках, коли вони були ефективними в лікуванні гострих епізодів.

Існує мало прямих порівняльних досліджень ефективності СІЗЗС та інших препаратів, ефективних при тривожних розладах. Клініцисти часто віддають перевагу СІЗЗС над трициклічними антидепресантами, інгібіторами МАО та бензодіазепінами, оскільки вони мають сприятливіший профіль побічних ефектів, рідше викликають лікарську залежність та не становлять серйозного ризику передозування.

СІЗЗС пригнічують зворотне захоплення серотоніну в пресинаптичному терміналі. Численні наукові дослідження підтверджують, що їх антидепресивний ефект пов'язаний з цим механізмом. Зокрема, було показано, що препарати, які пригнічують зворотне захоплення серотоніну, ефективні на тваринних моделях депресії. Результати досліджень на тваринних моделях тривоги були більш варіабельними, але це можна пояснити неадекватністю самої моделі. Наприклад, залишається незрозумілим, чи може експеримент з конфліктом підходу-уникнення служити моделлю панічного розладу.

Загальновизнано, що блокада зворотного захоплення серотоніну лежить в основі терапевтичної дії СІЗЗС, але залишається незрозумілим, як цей нейрохімічний механізм призводить до клінічного покращення. Тому терапевтичний ефект СІЗЗС, як у експериментальних тварин, так і у людей, проявляється лише через багато днів. Очевидно, його не можна безпосередньо пояснити блокадою зворотного захоплення, яка розвивається негайно. Передбачається, що при тривалому застосуванні препарату вплив серотонінергічних нейронів ядер шва на префронтальну кору та лімбічні структури посилюється. Але як це корелює зі зниженням тривожності та депресивних розладів у людей, залишається невідомим.

Головною перевагою СІЗЗС над іншими препаратами є більш сприятливий профіль побічних ефектів. Особливо важливо, що СІЗЗС мають мінімальний вплив на серцево-судинну систему. На противагу цьому, трициклічні антидепресанти можуть спричиняти порушення серцевої провідності та зниження артеріального тиску. До найпоширеніших побічних ефектів СІЗЗС належать дратівливість і тривожність, які можуть порушувати сон (особливо якщо лікування розпочато з високих доз), а також головний біль. Також поширені шлунково-кишкові розлади: нудота, запор, діарея, анорексія. Одним з найнеприємніших аспектів застосування СІЗЗС є те, що вони часто викликають сексуальну дисфункцію в обох статей, зокрема, зниження лібідо та аноргазмію. До рідкісніших побічних ефектів належать затримка сечі, пітливість, порушення зору, акатизія, запаморочення, підвищена стомлюваність, рухові розлади. Як і інші антидепресанти, СІЗЗС можуть провокувати манію. Оскільки прямі порівняльні дослідження ризику розвитку манії при застосуванні антидепресантів різних класів практично не проводилися, залишається незрозумілим, чи є СІЗЗС безпечнішими в цьому плані чи ні.

Абсолютних протипоказань до застосування СІЗЗС практично немає. Однак їх слід з обережністю поєднувати з іншими препаратами. СІЗЗС пригнічують активність різних ізоферментів цитохрому Р450, родини ферментів печінки, які метаболізують багато ліків. В результаті концентрація деяких препаратів у крові, якщо їх призначити разом із СІЗЗС, може досягати токсичного рівня. Наприклад, це відбувається при поєднанні трициклічних антидепресантів з флуоксетином або сертраліном, теофіліну або галоперидолу з флувоксаміном, фенітоїну з флуоксетином. Однак СІЗЗС можна поєднувати з трициклічним антидепресантом, але лише за умови регулярного контролю концентрації трициклічного препарату в крові. Водночас слід уникати комбінацій СІЗЗС з інгібіторами МАО через ризик серйозних побічних ефектів, таких як серотоніновий синдром. У будь-якому випадку, перед призначенням СІЗЗС слід перевірити відповідні публікації щодо можливості їх взаємодії з іншими препаратами, які приймає пацієнт.

СІЗЗС не викликають серйозних ускладнень, навіть якщо їхня доза в п'ять або десять разів перевищує терапевтичну. Хоча у дорослих можливі збудження, блювання та зрідка епілептичні напади, не було зареєстровано жодного летального випадку при передозуванні лише одним СІЗЗС. Водночас описано два летальні випадки після застосування високих доз флуоксетину (щонайменше 1800 мг) у поєднанні з іншими препаратами.

Азапірони

Азапірони – це клас препаратів з високою спорідненістю до серотонінових 5-HT1A рецепторів, розташованих на тілі та в закінченнях серотонінергічних нейронів, а також у дендритах постсинаптичних нейронів, з якими контактують серотонінергічні закінчення. До цієї групи входять три препарати: буспірон, гепірон та іпсапірон. У лабораторних моделях тривожності у тварин азапірони діють подібно до бензодіазепінів, хоча їх ефект менш виражений. Очевидно, цей ефект пояснюється тим, що вони є частковими агоністами пресинаптичних 5-HT1A рецепторів. Ефективність азапіронів також була показана на тваринних моделях депресії.

Буспірон ліцензований для лікування генералізованого тривожного розладу. Як і у випадку з СІЗЗС, ефект буспірону при генералізованому тривожному розладі настає лише після кількох днів безперервного застосування. Буспірон такий же ефективний, як і бензодіазепіни, при цьому розладі, хоча діє не так швидко, як вони (Rickels et al., 1988). Рандомізоване клінічне дослідження продемонструвало ефективність буспірону при великій депресії, особливо коли вона супроводжується сильною тривогою; однак, достовірність цих результатів була поставлена під сумнів через велику кількість осіб, які вибули з дослідження. Рандомізоване дослідження також показало, що буспірон знижує тривожність у алкоголіків з коморбідним генералізованим тривожним розладом після детоксикації.

Водночас, на відміну від СІЗЗС, азапірони, згідно з кількома дослідженнями, виявилися неефективними при панічному розладі. Хоча є докази того, що азапірони можуть бути ефективними при соціальній фобії, це не було доведено в контрольованому дослідженні. Таким чином, існуючі дані свідчать про те, що азапірони ефективні лише при генералізованому тривожному розладі. Водночас азапірони вигідно відрізняються від бензодіазепінів, основного терапевтичного засобу для цього розладу, за відсутністю толерантності та ризику розвитку лікарської залежності.

Хоча місце дії азапіронів відоме, те, як цей механізм призводить до терапевтичного ефекту, залишається незрозумілим. Азапірони можуть діяти як часткові агоністи постсинаптичних серотонінових 5-HT1A рецепторів у гіпокампі та префронтальній корі, а також пресинаптичних ауторецепторів на тілах клітин серотонінергічних нейронів. Оскільки ефект азапіронів розвивається протягом кількох днів, він, ймовірно, не пов'язаний з прямою дією на рецептори. Дослідження на тваринах показують, що анксіолітичний ефект цих препаратів зумовлений їхньою дією на пресинаптичні рецептори, а антидепресивний ефект – їхньою дією на постсинаптичні рецептори.

Азапірони рідко викликають побічні ефекти. Особливо важливо те, що їх застосування не викликає толерантності, лікарської залежності, психомоторних та когнітивних побічних ефектів, типових для бензодіазепінів, а синдром відміни не виникає після припинення прийому. На відміну від трициклічних антидепресантів, азапірони не мають негативного впливу на серцево-судинну систему. Однак при їх прийомі можливі шлунково-кишкові розлади, головний біль, іноді тривога, дратівливість та порушення сну. Ці побічні ефекти рідко бувають настільки вираженими, що вимагають припинення прийому препарату. Є кілька повідомлень про розвиток екстрапірамідних розладів при прийомі азапіронів, але вони носять казуїстичний характер.

Азапірони слід з обережністю поєднувати з інгібіторами МАО через ризик підвищення артеріального тиску.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Трициклічні антидепресанти

Як і у випадку з більшістю інших препаратів, що застосовуються тривалий час, терапевтичний вплив трициклічних антидепресантів при депресії та тривожних розладах був виявлений випадково. Здатність цих препаратів зменшувати депресію була відзначена в клінічних випробуваннях при психозах, а їхня корисна дія при тривожних розладах була результатом емпіричного випробування різних препаратів у спробі допомогти таким пацієнтам (Carlsson, 1987).

Термін «трициклічні антидепресанти» стосується загальної хімічної структури препаратів. Усі вони складаються з двох бензольних кілець, з'єднаних семичленним кільцем. Залежно від хімічної структури трициклічні антидепресанти поділяються на кілька груп. Так, одна з груп включає третинні аміни (іміпрамін, амітриптилін, кломіпрамін та доксепін), інша – вторинні аміни (дезипрамін, нортриптилін, протриптилін та амоксапін). Два вторинні аміни (дезипрамін та нортриптилін) є деметильованими похідними третинних амінів (іміпраміну та амітриптиліну відповідно). Оскільки третинні аміни частково метаболізуються шляхом деметилювання, як третинні, так і вторинні аміни циркулюють у крові пацієнтів, які приймають амітриптилін та іміпрамін. Трициклічні антидепресанти колись вважалися препаратом вибору для лікування різноманітних тривожних розладів, але зараз використовуються рідше. Їх падіння популярності пов'язане не з тим, що вони менш ефективні, ніж новіші препарати, а радше з тим, що новіші препарати безпечніші. Трициклічні антидепресанти досі вважаються високоефективними в лікуванні різних тривожних розладів.

Трициклічні антидепресанти особливо часто використовуються при панічному розладі. Історія їх застосування почалася з клінічного спостереження – у пацієнтів, які приймали трициклічні сполуки, спостерігався регрес панічних атак. Згодом ряд дослідників відзначив ефективність цих препаратів при панічному розладі з агорафобією та без неї. Спочатку іміпрамін переважно використовувався для лікування панічних атак, але наступні контрольовані дослідження також продемонстрували ефективність кломіпраміну, нортриптиліну та інших препаратів цієї групи. Дослідження ефективності інгібіторів зворотного захоплення серотоніну свідчить про те, що терапевтичний ефект залежить від впливу на серотонінергічну систему, який – з трициклічних антидепресантів – особливо виражений у кломіпраміну. Однак це, ймовірно, занадто спрощене припущення. СІЗЗС також можуть опосередковано впливати на норадренергічну систему. Дійсно, той факт, що дезипрамін, який переважно впливає на норадренергічну передачу, ефективний при панічному розладі, підтверджує, що терапевтичний ефект при цьому стані можна отримати, впливаючи як на серотонінергічну, так і на норадренергічну системи.

У початкових дослідженнях Кляйн наголошував на фармакологічних відмінностях між панічним розладом, який реагує на трициклічні антидепресанти, але не на бензодіазепіни, та генералізованим тривожним розладом, який реагує на бензодіазепіни, але не на трициклічні антидепресанти. Однак цей висновок нещодавно був поставлений під сумнів, оскільки контрольоване дослідження продемонструвало ефективність трициклічних антидепресантів також і при генералізованому тривожному розладі. Таким чином, трициклічні антидепресанти також можуть бути корисними при лікуванні генералізованого тривожного розладу, особливо коли є занепокоєння щодо потенційної лікарської залежності від бензодіазепінів.

Хоча було проведено відносно мало контрольованих досліджень ефективності препаратів при посттравматичному стресовому розладі, щонайменше чотири дослідження оцінювали ефективність трициклічних антидепресантів при ПТСР, але результати є варіабельними. Одне дослідження виявило певну ефективність амітриптиліну, інше – неефективність іміпраміну, а третє – ступінь ефективності іміпраміну порівняно з фенелзином. За відсутності переконливих клінічних випробувань наразі неможливо остаточно визначити роль трициклічних антидепресантів у лікуванні ПТСР. Оскільки СІЗЗС безпечніші та краще переносяться, а також оскільки є деякі докази їхньої ефективності при ПТСР, трициклічні антидепресанти рекомендуються цій категорії пацієнтів лише за умови неефективності СІЗЗС. Крім того, трициклічні антидепресанти не вважаються препаратами вибору для лікування соціальної фобії, як специфічної, так і генералізованої, оскільки існують вагомі докази ефективності інгібіторів МАО та СІЗЗС при цьому розладі.

Механізм дії трициклічних антидепресантів до кінця не вивчений. Більшість препаратів мають прямий вплив на кілька нейромедіаторних систем, включаючи катехоламінергічну, індоламінергічну та холінергічну. Доклінічні дослідження показали, що вони впливають на зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну в мозку. Препарати цієї групи блокують транспортери, які зворотно захоплюють різні нейромедіатори різною мірою. Наприклад, дезипрамін є відносно селективним у зворотному захопленні норадреналіну, а кломіпрамін – у зворотному захопленні серотоніну; інші препарати впливають на обидва типи транспортерів більшою чи меншою мірою. Як і у випадку з СІЗЗС, прямий вплив трициклічних антидепресантів на зворотне захоплення нейромедіаторів не може повністю пояснити терапевтичний ефект препаратів, який розвивається протягом кількох днів або тижнів. Затримка терапевтичного ефекту свідчить про те, що він пов'язаний з повільними процесами в мозку. Можна припустити, що позитивний вплив трициклічних антидепресантів на тривожність пояснюється поступовими змінами серотонінергічної та катехоламінергічної передачі, змінами в системі вторинних месенджерів та змінами активності генетичного апарату.

Застосування трициклічних антидепресантів обмежене їхніми побічними ефектами. Найзначніший з них пов'язаний з впливом на внутрішньосерцеву провідність, який залежить від дози та призводить до змін на ЕКГ. При застосуванні цих препаратів можливі тахікардія, збільшення інтервалу QT, блокада ніжок пучка Гіса, зміни інтервалу ST та зубця T. За деякими даними, ці зміни частіше зустрічаються у дітей, ніж у дорослих. Тому потрібна особлива обережність при призначенні трициклічних антидепресантів дітям. Трициклічні антидепресанти також можуть викликати ортостатичну гіпотензію, блокуючи постсинаптичні альфа1-адренорецептори. Ці побічні ефекти ускладнюють застосування трициклічних антидепресантів і роблять їх набагато небезпечнішими у разі передозування, ніж СІЗЗС.

Інші побічні ефекти трициклічних антидепресантів не такі небезпечні, але можуть бути причиною відмови пацієнта від прийому препарату. До них належать антихолінергічні ефекти: сонливість, затримка сечі, сухість у роті, запор та інші шлунково-кишкові розлади, порушення акомодації; вони виникають особливо часто при прийомі третинних амінів. Крім того, можуть виникати когнітивні порушення, пов'язані з блокадою гістамінових рецепторів, сексуальна дисфункція (аноргазмія, затримка еякуляції, зниження лібідо). Як і СІЗЗС, трициклічні антидепресанти можуть провокувати маніакальні епізоди - залишається невідомим, чи всі препарати мають цю властивість в однаковій мірі. Однак є дані, що здатність провокувати маніакальні епізоди характерна для всіх препаратів цього класу.

Найважливішими протипоказаннями до застосування трициклічних антидепресантів є захворювання серця або серйозний ризик передозування. Закритокутова глаукома є менш поширеним, але не менш серйозним протипоказанням. Антихолінергічний ефект призводить до мідріазу, що сприяє підвищенню внутрішньоочного тиску у цих пацієнтів. Хоча трициклічні антидепресанти можна застосовувати при відкритокутовій глаукомі, рекомендується попередньо проконсультуватися з офтальмологом. Трициклічні антидепресанти слід з особливою обережністю призначати людям похилого віку, навіть якщо у них немає супутніх захворювань – у них високий ризик падінь, спричинених ортостатичною гіпотензією. Ці препарати також з обережністю призначають дітям, враховуючи можливий кардіотоксичний ефект, та підліткам через відносно високий ризик передозування у цій віковій групі.

При застосуванні трициклічних антидепресантів слід враховувати можливість лікарської взаємодії. При поєднанні з препаратами, що пригнічують активність цитохрому P450 (наприклад, СІЗЗС), концентрація трициклічних антидепресантів може досягати токсичного рівня навіть при призначенні низьких доз. Поєднання з іншими препаратами, що мають антихолінергічну дію, може спричинити делірій та затримку сечі. При поєднанні з препаратами, що мають седативний та снодійний ефект (наприклад, бензодіазепінами або антигістамінними препаратами), можливе пригнічення ЦНС, а при поєднанні з нейролептиками або бета-адреноблокаторами – кардіотоксичний ефект (навіть при застосуванні низьких доз).

У разі інтоксикації трициклічними антидепресантами найбільша небезпека пов'язана з порушеннями серцевої провідності та розвитком небезпечної для життя аритмії. Різниця між терапевтичною та токсичною дозами досить невелика (вузьке терапевтичне вікно), а летальний результат можливий при прийомі 1 г. Ця доза менша за кількість препарату, яку пацієнт зазвичай приймає за тиждень. Інтоксикація також може спричинити ортостатичну гіпотензію, прояви холінолітичного та антигістамінного ефектів. Ризик токсичного ефекту зростає при поєднанні трициклічних антидепресантів з препаратами, що знижують артеріальний тиск, блокують холінергічну передачу та викликають седативний ефект.

Інгібітори моноаміноксидази

Терапевтичний ефект інгібіторів моноаміноксидази (ІМАО) був випадково відкритий у 1950 році у протитуберкульозному препараті іпроніазид. Відтоді ІМАО успішно використовуються в лікуванні депресивних та тривожних розладів. Завдяки високій ефективності, навіть у пацієнтів, резистентних до інших груп препаратів, вони міцно увійшли до арсеналу препаратів для лікування тривожних розладів. Однак їх використання обмежене відносно рідкісними, але потенційно фатальними побічними ефектами.

Моноаміноксидаза є одним з основних ферментів, що беруть участь у метаболічному розкладі катехоламінів та індоламінів. Одна з ізоформ, МАО-А, знаходиться в шлунково-кишковому тракті, мозку та печінці та переважно метаболізує норадреналін і серотонін. Інша ізоформа, МАО-В, знаходиться в мозку, печінці та тромбоцитах (але не в шлунково-кишковому тракті) та переважно метаболізує дофамін, фенілетиламін та бензиламін. Фенелзин та транілципромін є неселективними інгібіторами МАО, які пригнічують активність як МАО-А, так і МАО-В. Вважається, що пригнічення МАО-А є важливим у лікуванні тривожних та депресивних розладів, тоді як пригнічення МАО-В використовується при лікуванні хвороби Паркінсона. Селегілін у малих дозах селективно пригнічує активність МАО-В, а у великих дозах пригнічує обидві форми ферменту. Тому його зазвичай використовують для лікування хвороби Паркінсона, але не тривоги чи депресії. Оскільки ці препарати незворотно зв'язуються з МАО, активність ферментів може бути відновлена лише після припинення лікування шляхом синтезу нових молекул – зазвичай це займає 1-2 місяці. Новий препарат моклобемід є оборотним, селективним інгібітором МАО-А. Оскільки після відміни препарату немає потреби чекати на синтез нових молекул ферментів, цей препарат забезпечує більшу свободу у виборі лікування у резистентних випадках. Хоча більшість досліджень були присвячені оцінці ефективності «старих», неселективних інгібіторів МАО при тривожних та депресивних розладах, новіші роботи зосереджені на вивченні клінічних можливостей нових, оборотних інгібіторів МАО.

Інгібітори МАО ефективні в лікуванні панічного розладу, соціальної фобії та посттравматичного стресового розладу. У деяких випадках інгібітори МАО особливо ефективні, наприклад, при певних типах депресії, ускладненої панічними атаками, включаючи атипову депресію. Крім того, інгібітори МАО ефективні в лікуванні соціальної фобії. Принаймні чотири великі дослідження показали, що вони особливо корисні при генералізованій формі цього розладу.

Оскільки МАО в мозку катаболізує біогенні аміни, інгібітори МАО пригнічують метаболізм моноамінових нейромедіаторів, збільшуючи їх біодоступність та подовжуючи їхню дію. Зв'язок між негайним ефектом та терапевтичним ефектом при тривожних розладах залишається незрозумілим. Як і у випадку з СІЗЗС або трициклічними антидепресантами, клінічний ефект інгібіторів МАО настає через кілька днів або тижнів, тоді як фермент блокується першою дозою препарату. Існує кілька теорій, що пояснюють терапевтичний ефект інгібіторів МАО. Їхня основна суть полягає в тому, що негайні зміни доступності нейромедіаторів призводять до адаптивних змін в експресії генів. У свою чергу, це викликає зміну кількості або чутливості рецепторів, стану пострецепторних сигнальних систем.

Найсерйознішим побічним ефектом інгібіторів моноаміноксидази (ІМАО) є гіпертензія, що виникає внаслідок вживання продуктів або напоїв, що містять тирамін («сирна» реакція). Зазвичай ІМАО у шлунково-кишковому тракті здійснюють метаболічний розпад тираміну, що може спровокувати підвищення артеріального тиску, сприяючи вивільненню ендогенних катехоламінів. Тирамін присутній у багатьох продуктах харчування та напоях, включаючи м’ясо, сир та вино. Прийом тираміну на тлі блокади МАО провокує важкий гіпертонічний криз з ознаками симпатичної гіперактивності: лихоманкою, тремором, сильним потовиділенням та можливою загрозою для життя. Під час кризи може виникнути серцева аритмія, що загрожує життю. Пацієнтів, які приймають ІМАО, слід негайно госпіталізувати до відділення інтенсивної терапії, якщо з’являються ознаки гіпертонічного кризу.

Окрім цього рідкісного, але небезпечного побічного ефекту, інгібітори моноаміноксидази (МАО) можуть спричиняти інші ускладнення, що обмежують їхнє застосування, зокрема ортостатичну гіпотензію, збудження, сонливість, збільшення ваги та сексуальну дисфункцію. Як і інші антидепресанти, інгібітори моноаміноксидази можуть спровокувати маніакальний епізод у пацієнта зі схильністю до нього.

Інгібітори МАО слід призначати лише тим пацієнтам, які будуть суворо дотримуватися рекомендацій лікаря щодо дієтичних обмежень, що є запорукою безпеки лікування. Наприклад, ці препарати зазвичай не рекомендуються пацієнтам з тяжкими когнітивними порушеннями та поганим контролем поведінки. Гіпертонічний криз у пацієнтів, які приймають інгібітори МАО, може бути спровокований не лише препаратами, що містять тирамін, а й будь-якими препаратами із симпатоміметичною активністю. Небезпечні наслідки можуть виникнути в результаті лікарської взаємодії інгібіторів МАО з наркотичними анальгетиками, пероральними гіпоглікемічними засобами, леводопою. Як і трициклічні антидепресанти, інгібітори МАО слід з обережністю призначати пацієнтам літнього віку через ризик ортостатичної гіпотензії.

Інгібітори моноаміноксидази (МАО) надзвичайно токсичні при передозуванні, і симптоми токсичності не обов'язково проявляються негайно. До них належать судоми, серцева аритмія, рабдоміоліз та коагулопатія.

Бензодіазепіни

Поява бензодіазепінів у 1960-х роках здійснила революцію в психофармакології. Цей клас препаратів завдячує своєю назвою спільній хімічній структурі, яка включає бензольне кільце, пов'язане з семичленним діазепіновим кільцем. Індивідуальні фармакологічні властивості бензодіазепінів залежать від заміщень у кільцях. До появи бензодіазепінів барбітурати найчастіше використовувалися як седативні та снодійні засоби. Однак бензодіазепіни швидко витіснили барбітурати, оскільки останні могли спричинити сильне пригнічення дихання та, після тривалого застосування, небезпечний синдром відміни. Оскільки бензодіазепіни безпечніші, барбітурати зараз рідко використовуються для рутинного лікування тривоги та безсоння.

Лікарі найчастіше призначають бензодіазепіни через їх анксіолітичний ефект, який проявляється у відносно низьких дозах, та як снодійні засоби. Бензодіазепіни часто класифікуються за їхньою анксіолітичною активністю як високопотенційні (клоназепам та алпразолам) або низькопотенційні (хлордіазепоксид, діазепам та більшість інших пероральних препаратів). Потенцію анксіолітичного ефекту не слід плутати з розподілом препарату або періодом напіввиведення. Потенція препарату визначається дозою, необхідною для досягнення певного ефекту; період напіввиведення – це час, необхідний для метаболізму та виведення препарату. Період напіввиведення – це час, необхідний для розподілу в багаті на ліпіди тканини, такі як мозок, а період напіввиведення – це час, необхідний для метаболізму. Слід зазначити, що багато бензодіазепінів утворюють клінічно активні метаболіти. Високопотенційні бензодіазепіни зазвичай мають відносно короткий період напіввиведення, хоча деякі низькопотенційні бензодіазепіни також мають цю особливість. Потенція препаратів має важливі клінічні наслідки. Наприклад, високопотенційні бензодіазепіни найчастіше використовуються для лікування панічного розладу. Періоди напіввиведення визначають ймовірність розвитку толерантності, залежності та синдрому відміни: препарати зі швидшим розподілом та виведенням частіше призводять до розвитку наркотичної залежності.

Низка рандомізованих контрольованих досліджень продемонструвала ефективність бензодіазепінів низької дії при генералізованому тривожному розладі. Однак багато з цих публікацій важко інтерпретувати, оскільки вони були опубліковані до появи DSM-IV. Оскільки визначення генералізованого тривожного розладу зазнало важливих змін, незрозуміло, якою мірою результати попередніх досліджень застосовні до стану, визначеного сучасними критеріями. Тим не менш, бензодіазепіни вважаються ефективними при генералізованому тривожному розладі, незалежно від критеріїв, за якими його діагностують. Для лікування панічного розладу найповніші дані доступні для двох високопотенційних бензодіазепінів, алпразоламу та клоназепаму. Було проведено три контрольовані дослідження високопотенційних бензодіазепінів при соціальній фобії. В одному з них клоназепам мав перевагу над плацебо, в інших ефективність не могла бути продемонстрована, зокрема через методологічні недоліки, які завадили дійти остаточного висновку. У контрольованому дослідженні алпразоламу при посттравматичному стресовому розладі ефективність препарату не могла бути продемонстрована.

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) є найважливішим гальмівним нейромедіатором у мозку. Існує щонайменше два класи рецепторів: ГАМК та ГАМК. Бензодіазепіни діють лише на ГАМК-рецептори. ГАМК-рецептор – це макромолекулярний комплекс, що включає сайт зв'язування бензодіазепінів (бензодіазепіновий рецептор) та ліганд-залежний хлоридний канал. Зв'язування ГАМК з рецептором призводить до відкриття каналу, і іони хлориду спрямовуються в клітину, що призводить до її гіперполяризації та підвищення порогу клітинного збудження. Багато речовин діють через активацію ГАМК-рецепторів, включаючи барбітурати, алкоголь та бензодіазепіни. Бензодіазепіни та інші препарати діють на різні частини ГАМК-комплексу. Тому при одночасному прийомі, наприклад, алкоголю та бензодіазепінів, їхня дія підсумовується, що може призвести до летального результату. На відміну від трициклічних антидепресантів та СІЗЗС, терапевтичний ефект бензодіазепінів настає після першої дози. Отже, саме взаємодія бензодіазепінів з ГАМК-рецепторами визначає клінічний ефект. Оскільки бензодіазепінові рецептори розташовані по всьому мозку, не вдалося ідентифікувати специфічні нейронні системи, які забезпечують анксіолітичну дію. Недавні дослідження показують, що розвиток умовного рефлекторного страху забезпечується лімбічними структурами, включаючи септо-гіпокампальний комплекс та мигдалину.

На відміну від трициклічних антидепресантів та інгібіторів МАО, бензодіазепіни не мають жодного серйозного впливу на серцево-судинну систему, що робить їх незамінними при широкому спектрі соматичних захворювань, що супроводжуються тривогою. Хоча бензодіазепіни в середніх дозах можуть викликати пригнічення дихання, цей ефект не такий драматичний, як у інших седативних та снодійних засобів. Найпоширеніші побічні ефекти бензодіазепінів пов'язані з пригнічуючим впливом на центральну нервову систему. До них належать швидка стомлюваність, сонливість, порушення концентрації уваги, особливо при прийомі високих доз. Бензодіазепіни також погіршують когнітивні функції (включаючи пам'ять, здатність до навчання) та можуть викликати атаксію. Хоча бензодіазепіни можуть посилювати депресію, високопотенційні представники цієї групи здатні зменшувати тяжкість депресивних симптомів. У дітей та пацієнтів з органічним ураженням мозку бензодіазепіни можуть викликати розгальмування, що характеризується спалахами люті, збудженням та імпульсивністю. Але основним обмеженням застосування бензодіазепінів, здається, є ризик фізичної залежності та синдрому відміни. Як і інші препарати, що пригнічують центральну нервову систему, бензодіазепіни можуть викликати залежність.

Бензодіазепінів слід уникати пацієнтам з історією зловживання наркотиками або наркотичної залежності. Якщо вони необхідні, їх слід застосовувати з особливою обережністю у цієї категорії пацієнтів. Органічне ураження мозку з когнітивними порушеннями також є відносним протипоказанням до бензодіазепінів, оскільки вони можуть спричинити розгальмовану поведінку та погіршити когнітивні порушення. Оскільки активні метаболіти бензодіазепінів можуть накопичуватися у пацієнтів з порушенням функції печінки, ці препарати слід застосовувати з обережністю у людей похилого віку, навіть якщо у них немає когнітивних порушень. Подібні запобіжні заходи слід вживати пацієнтам із захворюваннями легень, враховуючи здатність бензодіазепінів пригнічувати дихання. Небезпечно поєднувати бензодіазепіни з іншими депресантами ЦНС, такими як алкоголь або барбітурати, оскільки це може призвести до тяжкого пригнічення дихання з летальним наслідком, навіть якщо кожен із цих засобів вводиться в малих дозах.

Порівняно з трициклічними антидепресантами та інгібіторами МАО, бензодіазепіни є відносно безпечними при передозуванні (при застосуванні окремо), але в поєднанні з іншими депресантами ЦНС вони можуть бути небезпечними для життя.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Інші препарати

Ліки, описані вище, є основними методами лікування тривожних розладів, але іноді для цих станів використовуються й інші ліки.

Бета-блокатори

Хоча бета-блокатори використовуються при різних психічних розладах, їх ефективність у таких станах не доведена. Препарати цієї групи неефективні як при панічних, так і при генералізованих тривожних розладах. Особливий інтерес представляють дані про застосування бета-блокаторів при посттравматичному стресовому розладі, але навіть у цьому випадку немає переконливих даних, що підтверджують їх ефективність. Мабуть, єдиним встановленим показанням до бета-блокаторів є «тривога продуктивності», яка виникає, наприклад, під час іспиту або публічного виступу та є специфічною формою соціальної фобії. Головною перевагою цих препаратів перед бензодіазепінами є їх мінімальний вплив на когнітивні функції. При «тривозі продуктивності» бета-блокатори призначають одноразово, але за необхідності можливий повторний прийом. Найчастіше пропранолол використовується в дозі від 10 до 40 мг – його слід приймати за годину до виступу. Слід зазначити, що ці препарати неефективні при генералізованій формі соціальної фобії.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Агоністи альфа-алергічних рецепторів

Згідно з однією з теорій, гіперактивність нейронів блакитного плями відіграє важливу роль у патогенезі панічного розладу та пов'язаних з ним тривожних станів. Оскільки агоніст альфа2-адренергічних рецепторів клонідин знижує збудливість нейронів блакитного плями, він може бути ефективним при цих розладах. Це припущення було підтверджено в дослідженні синдрому відміни у наркоманів, який супроводжується тривогою та підвищеною активністю нейронів блакитного плями. Виявилося, що клонідин має позитивний ефект при цьому стані та може використовуватися як допоміжний засіб. Контрольовані клінічні випробування показують, що клонідин може мати помірний ефект і при панічному розладі, але побічні ефекти обмежують його використання.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Протисудомні засоби

Зростає інтерес до використання протисудомних препаратів при різних психічних розладах. Найкраще вивчений вплив карбамазепіну та вальпроєвої кислоти при біполярному розладі. Застосування протисудомних препаратів у пацієнтів з біполярним розладом було спонукане експериментальними даними. Дослідження лабораторної моделі епілепсії на тваринах виявили нейробіологічні явища, характерні для біполярного розладу. Попередні дані свідчать про те, що вальпроєва кислота може бути ефективною при панічному розладі, але цей результат має бути підтверджений у рандомізованих клінічних дослідженнях. Також є дані про успішне використання вальпроєвої кислоти при посттравматичному стресовому розладі. Наразі вальпроєва кислота вважається препаратом третьої лінії в лікуванні тривожних розладів. Вона показана у випадках неефективності інших препаратів за наявності можливих ознак біполярного розладу.

Інші антидепресанти, що діють на серотонінергічну та норадренергічну передачу. Тразодон – це антидепресант, який активує серотонінергічну систему, можливо, через свій метаболіт, мета-хлорфенілпіперазин. Хоча тразодон не є препаратом першої лінії для лікування більшості тривожних розладів, у рандомізованому клінічному дослідженні було показано його ефективність при генералізованому тривожному розладі. Тразодон не має значного впливу на серцеву провідність, але може спричинити ортостатичну гіпотензію. Пріапізм – рідкісний, але значущий побічний ефект препарату.

З'явилася низка нових препаратів, які мають деякі властивості традиційних засобів, що використовуються для лікування тривожних розладів. До них належить венлафаксин, який блокує зворотне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну. Він може бути ефективним при панічному розладі, але досвід його застосування обмежений. Нефазодон, який структурно споріднений з тразодоном і, як і він, метаболізується до хлорфенілпіперазину, також може мати позитивний вплив при деяких тривожних розладах. Попередні дані вказують на те, що ритансерин, антагоніст рецепторів 5-HT2, неефективний при тривожних розладах. Інші серотонінергічні препарати, які можуть мати позитивний вплив при тривожних розладах, включають одансетрон, антагоніст рецепторів 5-HT3. Попередні дані свідчать про те, що він ефективний при генералізованому тривожному розладі.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Експериментальні методи лікування

Фундаментальні дослідження панічного розладу пропонують нові варіанти лікування цього стану та інших тривожних розладів. Ґрунтуючись на гіпотезі про можливу роль кальційзалежних механізмів у системі вторинних месенджерів у психічних розладах, вчені досліджували ефективність інозитолу при панічному розладі, обсесивно-компульсивному розладі та великій депресії. Хоча одне невелике контрольоване клінічне дослідження показало позитивні результати в лікуванні панічного розладу, ця терапія все ще вважається експериментальною. На основі даних про зв'язок між гіпервентиляцією та мозковим кровотоком при панічному розладі було проведено дослідження антагоністів кальцію, яке показало певний позитивний ефект. Враховуючи, що інфузія холецистокініну може провокувати панічні атаки у осіб, схильних до них, антагоністи рецепторів холецистокініну зараз розробляються як потенційні антипанічні та анксіолітичні засоби.

[ 48 ], [ 49 ]