Золедронат

Золедронат - медикамент з групи бісфосфонатів, що впливає на процес мінералізації кісток і кісткову структуру.

Показання до застосування Золедрон

Застосовується при гіперкальціємії, спровокованої впливом пухлини, що має злоякісний характер.

Також призначається для попередження розвитку ознак, викликаних ушкодженням кісткових тканин у людей з пухлинами злоякісного характеру (переломи патологічного типу, компресія хребта, гіперкальціємія у лиць із злоякісними формами пухлин і ускладнення, що виникають після хірургічних процедур) на пізніх етапах.

Використовується для попередження втрати кісткової маси, а також переломів у жінок з карциномою грудей (рання фаза) під час постменопаузи, в комбінації з прийомом інгібіторів ароматази.

[1]

Форма випуску

Випуск ліки виробляється в інфузійному розчині, у флакончиках ємністю 5 мл. В упаковці міститься 1 такий флакон.

[2], [3]

Фармакодинаміка

Золедронова кислота - це бісфосфонати, який діє в основному на кістки. Речовина уповільнює процеси остеолиза.

Виборчий ефект речовини відносно кісток заснований на високому ступені спорідненості щодо мінералізованих кісткових тканин, але при цьому точно визначити молекулярне вплив, що викликає уповільнення остеокластних процесів, поки не вдалося. При тривалих тестах на тварин зазначалося, що компонент уповільнює остеолиз, в цей же час не надаючи негативного впливу на процеси мінералізації та формування кісток або їх механічні параметри.

Крім уповільнення остеолиза, медикамент має пряму протипухлинну впливом щодо культивованих клітин карциноми грудей і мієломи - уповільнюючи клітинне розмноження і індукцію апоптозу. З цього можна зробити висновок, що у активного компонента ЛЗ можуть бути присутніми антиметастатичний властивості.

Доклінічні випробування продемонстрували наявність таких характеристик:

• in vivo: уповільнення процесів остеолізу, завдяки чому змінюються кістковомозкові мікросередовища, послаблюючи сприйнятливість щодо клітин пухлин. Також розвивається анальгезирующий і антиангіогенний ефект;
• in vitro: уповільнення розмноження остеобластів, а крім цього пряме проапоптотического і цитостатичну вплив щодо клітин новоутворень, синергічний цитостатичний ефект разом з іншими протипухлинними засобами і інвазивне / антіадгезірующее вплив.

[4],

Фармакокінетика

Після застосування одноразових і багаторазових 5-ти, а також 15-хвилинних інфузійних процедур з введенням 2-х, 4-х, 8-ми і 16-ти мг препарату 64-м хворим з кістковими метастазами, вдалося отримати описані нижче фармакокінетичніпараметри ( незалежні від розміру порції).

З початком процедури рівень медикаменту всередині кров'яної плазми швидко підвищувався, досягаючи свого максимуму до кінця інфузії. Далі відбувалося швидке падіння показників до <10% від Cmax (після закінчення 4-х годин) і <1% (після закінчення 24-х годин). Після цього спостерігався тривалий проміжок з вкрай низькими показниками, які не перевищували 0,1% від Cmax, що тривав до застосування 2-ий інфузії ЛЗ на 28-ий день.

Після внутрішньовенної інфузії речовина виводиться в 3 фази: спочатку швидка 2-етапна екскреція з великого кола кровообігу з терміном напіврозпаду-α, що становить 0,24 години, а крім того терміном напіврозпаду-β, рівним 1,87 годинах; після цього здійснюється тривалий етап елімінації з завершальним терміном напіврозпаду-γ, що досягає 146-ти годин.

Медикамент не акумулюється всередині кров'яної плазми при багаторазовому використанні з проміжками, становлять 28 днів.

Золедронова кислота не піддається обмінним процесам, екскретіруясь через нирки в незміненому стані. Протягом перших 24-х годин приблизно 39 ± 16% використаної порції реєструється всередині сечі, а велика частина залишку речовини синтезується з кістковими тканинами, з яких медикамент на дуже низькій швидкості вивільняється знову всередину системи кровообігу і виводиться через нирки.

Загальні величини кліренсу ЛС - 5,04 ± 2,5 л / год, без прив'язки до розміру дозування. Також на цей показник не впливають вага, стать, раса і вік. Продовження терміну інфузії з 5-ти до 15-ти хвилин на 30% зменшує рівень речовини до моменту закінчення процедури, але при цьому ніяк не впливає на показники AUC.

Варіабельність фармакокінетичних характеристик ліки у різних хворих була досить висока, що відповідає властивостям інших бісфосфонатів.

Рівень кліренсу всередині нирок корелює з показниками КК. У нирках він досягає 75 ± 33% від рівня КК, що демонструє середнє значення 84 ± 29 мл / хвилина (в межах 22-143-х мл / хвилина) у 64-х людей з карциномою, які брали участь в тесті.

Популяційний аналіз продемонстрував, що у хворих з рівнем КК, рівним 20-ти мл / хвилина (важка ступінь розлади ниркової діяльності), або 50-ти мл / хвилина (помірна ступінь хвороби), прогнозований показник кліренсу ЛС дорівнює, відповідно, 37% або 72%.

Для людей з важкою стадією недостатності нирок (рівень КК нижче 30-ти мл / хвилина) існують лише обмежені відомості.

У золедронової кислоти немає спорідненості до клітинних кров'яним елементам, а спорідненість до білків кров'яної плазми - досить низька (близько 56%) і не має прив'язки до показників речовини.

[5], [6],

Спосіб застосування та дози

Медикамент вводиться внутрішньовенно - у вигляді 1-кратної інфузії, для якої використовують окрему інфузійну в / в систему.

Терапія при гіперкальціємії, спровокованої дією пухлини злоякісного типу.

Дорослим і літнім людям потрібно вводити по 4 мг медикаментозного засоби. За рекомендацією лікаря дозволяється повторення процедури, але виключно якщо сироваткові показники кальцію залишилися колишніми або не нормалізувалися після первинної терапії. Перед початком інфузії необхідно провести оцінку водного балансу хворого, переконавшись, що у нього немає симптомів дегідратації.

Попередження появи ознак, викликаних ушкодженням кісткових тканин у людей з пухлинами злоякісного характеру.

Призначається введення 4-х мг лікарського речовини, з частотою 1-кратно за 3-4 тижні.

Потрібно також щодня вживати всередину кальцієві ліки в порції 0,5 г, а крім цього полівітаміни, що містять кальциферол (по 400 МО).

Попередження втрати кісткової маси і переломів у жінок з карциномою грудей в ранній фазі (під час постменопаузи), з використанням інгібіторів ароматази.

Літнім і дорослим пацієнткам вводять по 4 мг ліки з частотою одноразово за 0,5 року.

Крім цього потрібно щодня приймати перорально кальцієві медикаменти (0,5 г) і полівітаміни, що містять кальциферол (400 МО).

Метод застосування.

Концентрат речовини потрібно розчинити в стерильному 0,9% розчині NaCl або 5% -ному глюкозні розчині (0,1 л). Далі його вводять 1-кратної інфузією, що триває мінімум 15 хвилин.

Люди з недостатністю ниркової діяльності.

У людей з таким захворюванням відзначається висока ймовірність появи токсичних симптомів, які зачіпають ниркову функцію.

Лицям з показниками сироватковогокреатиніну, складовими <4,5 мг / дл, дозволяється користуватися ліками при гіперкальціємії, спровокованої онкологічною хворобою, виключно в ситуаціях, коли користь від проведення терапії більш імовірна, ніж можливість появи токсичних ознак в області нирок; при цьому не потрібно коригувати лікарську дозування.

Використання золедронової кислоти забороняється людям з мієломою множинного характеру або метастазами солідних новоутворень всередині кісток (при цьому рівень сироватковогокреатиніну всередині цих пухлин досягає> 3-х мг / дл або показник КК становить <30-ти мл / хвилина).

При використанні золедронат для терапії вищевказаних хвороб у людей з недостатністю ниркової функції, що має помірну або легку форму (рівень КК становить в межах 30-60-ти мл / хвилина), потрібно виробляти таке коригування доз:

• початковий показник КК> 60-ти мл / хвилина - 4 мг речовини (5 мл). При цьому немає потреби в коригуванні порції, хворому потрібно лише забезпечити оптимальну гидратацию;
• рівень КК у межах 50-60-ти мл / хвилина - 3,5 мг (4,4 мл);
• значення КК в межах 40-49-ти мл / хвилина - 3,3 мг (4,1 мл);
• рівень КК у межах 30-39-ти мл / хвилина - 3 мг (3,8 мл);
• показник КК <30-ти мл / хвилина - препарат не використовується.

Необхідна кількість ліки розчиняють стерильному 0,9% розчині NaCl або 5% -ному глюкозні розчині (0,1 л), а потім вводять 1-разової інфузії протягом мінімум 15-ти хвилин.

Зберігався в холодильнику медикаментозний розчин слід нагріти до кімнатних показників перед проведенням інфузійної процедури.

[14], [15], [16], [17],

Використання Золедрон під час вагітності

Вплив ліків на організм вагітних раніше не вивчалася, через що використовувати його в даний період не можна.

Інформації щодо здатності активного речовини до проникнення в материнське молоко немає. Тому, якщо пацієнтка застосовує золедронат при лактації, їй потрібно відмовитися від грудного вигодовування на час терапії.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• присутність непереносимості по відношенню до золедронової кислоти або іншим бісфосфонатів, або до додаткових елементів ЛС;
• недостатність ниркової функції в важкого ступеня;
• БА або непереносимість аспірину;
• серцеві патології.

[7], [8], [9]

Побічна дія Золедрон

Застосування інфузій може спровокувати розвиток деяких побічних симптомів:

• проблеми, що зачіпають кровообіг: часто розвивається анемія. Іноді з'являється лейко- або тромбоцитопенія. Зрідка - панцитопенія;
• порушення в області НС: часто відзначаються головні болі. Іноді розвиваються смакові розлади, тремор, гіперестезія або гіпестезія, а крім того парестезії, тремор і запаморочення;
• ушкодження психіки: іноді з'являється безсоння або почуття збудження. Зрідка виникають конвульсії;
• розлади функції зорових органів: часто з'являються кон'юнктивіти. Іноді спостерігається зорове помутніння. Одинично розвиваються епісклеріти або увеїти;
• проблеми, що зачіпають травну діяльність: часто з'являється нудота, анорексія або блювота. Іноді спостерігаються запори, стоматити, біль у животі, пронос, сухість ротової слизової і симптоми диспепсії;
• ознаки з боку респіраторної системи: іноді виникає кашель або задишка;
• ушкодження епідермісу: іноді з'являється свербіж, висипання і гіпергідроз;
• порушення функції сполучних тканин і кістково-м'язової структури: часто відзначаються больові відчуття в області мускулатури, кісток і суглобів, остеонекроз і біль генералізованого характеру. Іноді з'являються судоми в області м'язів;
• розлади в роботі серцево-судинної системи: іноді спостерігається підвищення або зниження артеріального тиску. Зрідка розвивається брадикардія;
• проблеми, що зачіпають сечовипускального і ниркову функцію: часто з'являються порушення в роботі нирок. Іноді розвивається гематурія, недостатність ниркової діяльності в гострій стадії і протеїнурія;
• імунні розлади: іноді виникають симптоми непереносимості; зрідка - набряк Квінке;
• системні ознаки і прояви на ділянці інфузії: найчастіше розвивається грипоподібний (що включає диспное, озноб, відчуття нездужання і втоми) або гарячковий стан. Іноді з'являються периферичні набряклості, астенія та ознаки в зоні ін'єкції (серед них роздратування, біль і припухлість), а крім того підвищення ваги і болю в грудині;
• дані лабораторних тестів: вкрай часто повідомляється про розвиток гипофосфатемии. Також досить часто відзначають гипокальциемию і збільшення кров'яних значень сечовини з креатинином. Іноді виникає гіпокаліємія або -магніемія. Зрідка розвивається гіпернатріємія або -каліемія;
• інші симптоми: прогресування онкологічної хвороби, алопеція і збільшення новоутворення злоякісного характеру.

[10], [11], [12], [13]

Передозування

Випадки з інтоксикацією медикаментом до теперішнього моменту не реєструвалися.

За людьми, які отримали дозу, за розміром перевищує стандартну, слід встановити постійне спостереження, а при сильних симптомах гипокальциемии вводити їм через інфузію глюконат кальцію.

[18], [19]

Взаємодія з іншими препаратами

Золедронат призначався для лікування в поєднанні з протипухлинними і сечогінними ЛЗ, а також з анальгетиками і антибіотиками. При цьому ніякого терапевтичного взаємодії якої реакції зареєстровано не було.

Тому як у золедронової кислоти немає інтенсивно вираженою здатності щодо синтезу з плазмовим білком, і вона не пригнічує систему гемопротеинов Р450, потрібно вкрай обережно застосовувати ліки при паралельному використанні хворим аміноглікозидів. Це пов'язано з ризиком розвитку адитивного ефекту щодо сироваткових значень кальцію, через що вони можуть залишатися зниженими довше, ніж цього потрібно.

Крім того обережність потрібна при комбінуванні медикаменту з речовинами, здатними потенційно провокувати нефротоксичний вплив.

У людей з мієломою ймовірність розлади ниркової діяльності може зростати при одночасному використанні внутрішньовенних бісфосфонатів і талідоміду.

[20]

Умови зберігання

Золедронат потрібно утримувати в закритому від проникнення дітей місці. Температурні значення - не вище позначки 30 ° С.

[21]

Термін придатності

Золедронат може застосовуватися в межах 24-х місяців з моменту випуску медикаментозного засоби. Розведена інфузія може зберігатися при температурних показниках 2-8 ° С (в холодильнику) протягом максимум 24-х годин. Після виконання асептичного розчинення слід відразу ж починати введення готового препарату.

[22], [23], [24]

Застосування для дітей

Немає даних про безпеку та медикаментозної ефективності ЛЗ у дітей, тому його не використовують в педіатрії.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Аналоги

Аналогами ліки є медикаменти Акласта, Резорба і Резокластін з Зометою.

[32], [33], [34], [35], [36]