Золедронат

Золедронат – це препарат групи бісфосфонатів, який впливає на мінералізацію та структуру кісток.

Показання до застосування Золедронату

Застосовується при гіперкальціємії, спричиненій впливом пухлини злоякісного характеру.

Також його призначають для запобігання розвитку ознак, спричинених пошкодженням кісткової тканини у людей зі злоякісними пухлинами (патологічні переломи, компресія хребта, гіперкальціємія у людей зі злоякісними пухлинами та ускладнення, що виникають після хірургічних втручань) на пізніх стадіях.

Його використовують для запобігання втраті кісткової маси та переломам у жінок з раком молочної залози (рання фаза) у постменопаузі в поєднанні з інгібіторами ароматази.

[ 1 ]

Форма випуску

Ліки випускають у вигляді інфузійного розчину, у флаконах по 5 мл. Упаковка містить 1 такий флакон.

[ 2 ], [ 3 ]

Фармакодинаміка

Золедронова кислота – це бісфосфонат, який діє переважно на кістки. Речовина уповільнює процес остеолізу.

Вибіркова дія речовини на кістки ґрунтується на високому ступені спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, але точно визначити молекулярний ефект, який викликає уповільнення остеокластичних процесів, поки що не вдалося. У тривалих випробуваннях на тваринах було зазначено, що компонент уповільнює остеоліз, при цьому не надаючи негативного впливу на процеси мінералізації та формування кісток або їх механічні параметри.

Окрім уповільнення остеолізу, препарат має прямий протипухлинний вплив на культивовані клітини раку молочної залози та мієломи – уповільнюючи проліферацію клітин та індукуючи апоптоз. З цього можна зробити висновок, що активний компонент препарату може мати антиметастатичні властивості.

Доклінічні випробування продемонстрували наявність наступних характеристик:

• in vivo: уповільнення процесів остеолізу, завдяки чому змінюється мікрооточення кісткового мозку, послаблюючи сприйнятливість до пухлинних клітин. Також розвивається знеболювальний та антиангіогенний ефект;
• in vitro: пригнічення проліферації остеобластів, а також прямий проапоптотичний та цитостатичний вплив на неопластичні клітини, синергетичний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними засобами та інвазивний/антиадгезивний вплив.

[ 4 ]

Фармакокінетика

Після застосування одноразових та багаторазових 5- та 15-хвилинних інфузійних процедур із введенням 2, 4, 8 та 16 мг препарату у 64 пацієнтів з метастазами в кістках вдалося отримати фармакокінетичні параметри, описані нижче (незалежно від розміру порції).

На початку процедури рівень препарату в плазмі крові швидко зростав, досягнувши максимуму до кінця інфузії. Потім спостерігалося швидке падіння показників до <10% від Cmax (через 4 години) та <1% (через 24 години). Після цього спостерігався тривалий період з надзвичайно низькими показниками, що не перевищували 0,1% від Cmax, який тривав до використання 2-ї інфузії препарату на 28-й день.

Після внутрішньовенного введення речовина виводиться у 3 фази: спочатку відбувається швидке двоетапне виведення із системного кровообігу з α-періодом напіввиведення 0,24 години та β-періодом напіввиведення 1,87 години; потім настає тривала фаза елімінації з кінцевим γ-періодом напіввиведення 146 годин.

Препарат не накопичується в плазмі крові при багаторазовому застосуванні з інтервалом у 28 днів.

Золедронова кислота не підлягає метаболічним процесам, виводячись у незміненому вигляді через нирки. Протягом перших 24 годин приблизно 39±16% використаної частини реєструється в сечі, а більша частина решти речовини синтезується кістковою тканиною, з якої препарат знову вивільняється з дуже низькою швидкістю в кровоносну систему та виводиться через нирки.

Загальні значення кліренсу препарату становлять 5,04±2,5 л/год, незалежно від розміру дози. На цей показник також не впливають вага, стать, раса та вік. Збільшення періоду інфузії з 5 до 15 хвилин знижує рівень речовини на 30% до кінця процедури, але не впливає на значення AUC.

Варіабельність фармакокінетичних характеристик препарату у різних пацієнтів була досить високою, що узгоджується з властивостями інших бісфосфонатів.

Швидкість кліренсу всередині нирок корелює зі значеннями КК. У нирках вона досягає 75±33% від рівня КК, що демонструє середнє значення 84±29 мл/хв (в діапазоні 22-143 мл/хв) у 64 осіб з карциномою, які брали участь у тестуванні.

Популяційний аналіз показав, що у пацієнтів з рівнем креатиніну креатиніну 20 мл/хвилину (тяжке порушення функції нирок) або 50 мл/хвилину (захворювання середнього ступеня) прогнозований рівень кліренсу препарату становив 37% або 72% відповідно.

Для людей з тяжкою нирковою недостатністю (рівень кліренсу креатиніну нижче 30 мл/хв) інформація обмежена.

Золедронова кислота не має спорідненості до клітинних елементів крові, а її спорідненість до білків плазми крові досить низька (близько 56%) і не пов'язана з дією препарату.

[ 5 ], [ 6 ]

Спосіб застосування та дози

Ліки вводять внутрішньовенно – у вигляді одноразової інфузії, для чого використовується окрема система для внутрішньовенного введення.

Терапія гіперкальціємії, спричиненої злоякісними пухлинами.

Дорослим та людям похилого віку слід вводити 4 мг препарату. Процедуру можна повторити за рекомендацією лікаря, але лише якщо рівень кальцію в сироватці крові залишається незмінним або не повернувся до норми після початкової терапії. Перед початком інфузії необхідно оцінити водний баланс пацієнта, переконавшись у відсутності у нього симптомів зневоднення.

Профілактика появи ознак, спричинених пошкодженням кісткової тканини, у людей зі злоякісними пухлинами.

Призначена доза становить 4 мг препарату, один раз на 3-4 тижні.

Також необхідно щодня приймати перорально препарати кальцію по 0,5 г, а крім цього – полівітаміни, що містять кальциферол (400 МО).

Профілактика втрати кісткової маси та переломів у жінок з раком молочної залози на ранній стадії (постменопаузі) за допомогою інгібіторів ароматази.

Літнім та дорослим пацієнтам призначають 4 мг препарату один раз на 0,5 року.

Крім того, потрібно щодня приймати перорально препарати кальцію (0,5 г) та полівітаміни, що містять кальциферол (400 МО).

Спосіб застосування.

Концентрат речовини необхідно розчинити у стерильному 0,9% розчині NaCl або 5% розчині глюкози (0,1 л). Потім його вводять у вигляді одноразової інфузії тривалістю не менше 15 хвилин.

Люди з нирковою недостатністю.

Люди з цим станом мають високий ризик розвитку токсичних симптомів, що впливають на функцію нирок.

Пацієнти з рівнем креатиніну в сироватці крові <4,5 мг/дл можуть використовувати препарат для лікування гіперкальціємії, спричиненої раком, лише тоді, коли користь від терапії ймовірно переважає ризик ниркової токсичності; корекція дози не потрібна.

Застосування золедронової кислоти протипоказане пацієнтам з множинною мієломою або метастатичними солідними пухлинами в кістках (при рівні креатиніну сироватки крові в цих пухлинах >3 мг/дл або кліренсі креатиніну <30 мл/хв).

При застосуванні золедронату для лікування вищезазначених захворювань у людей з помірною або легкою нирковою недостатністю (рівень кліренсу креатиніну в межах 30-60 мл/хвилину) слід провести наступне коригування дози:

• початкове значення КК >60 мл/хвилину – 4 мг речовини (5 мл). У цьому випадку немає потреби коригувати дозу, пацієнту потрібно лише забезпечити оптимальну гідратацію;
• Рівень креатиніну в межах 50-60 мл/хвилину – 3,5 мг (4,4 мл);
• значення КК в межах 40-49 мл/хвилину – 3,3 мг (4,1 мл);
• Рівень креатиніну в межах 30-39 мл/хвилину – 3 мг (3,8 мл);
• Індекс КК <30 мл/хвилину – препарат не застосовується.

Необхідну кількість препарату розчиняють у стерильному 0,9% розчині NaCl або 5% розчині глюкози (0,1 л), а потім вводять у вигляді одноразової інфузії протягом щонайменше 15 хвилин.

Лікарський розчин, що зберігається в холодильнику, перед процедурою інфузії слід підігріти до кімнатної температури.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Використання Золедронату під час вагітності

Вплив препарату на організм вагітних жінок раніше не вивчався, тому його не можна використовувати в цей період.

Немає інформації щодо здатності активної речовини проникати в грудне молоко. Тому, якщо пацієнтка застосовує Золедронат під час лактації, їй слід припинити грудне вигодовування на час терапії.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• наявність непереносимості золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, або до додаткових компонентів препарату;
• тяжка ниркова недостатність;
• астма або непереносимість аспірину;
• серцеві патології.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Побічна дія Золедронату

Застосування інфузій може спровокувати розвиток деяких побічних ефектів:

• проблеми, що впливають на кровообіг: часто розвивається анемія. Іноді з'являється лейкопенія або тромбоцитопенія. Рідко – панцитопенія;
• розлади в нервовій системі: часто спостерігаються головні болі. Іноді розвиваються розлади смаку, тремор, гіперестезія або гіпестезія, а також парестезії, тремор та запаморочення;
• Психічні розлади: іноді з'являється безсоння або відчуття збудження. Зрідка виникають судоми;
• порушення функції органів зору: часто з'являється кон'юнктивіт. Іноді спостерігається помутніння зору. Спорадично розвивається епісклерит або увеїт;
• проблеми, що впливають на травну діяльність: часто виникають нудота, анорексія або блювота. Іноді спостерігаються запор, стоматит, біль у животі, діарея, сухість у роті та диспепсичні явища;
• ознаки з боку дихальної системи: іноді виникає кашель або задишка;
• ураження епідермісу: іноді з'являється свербіж, висипання та гіпергідроз;
• порушення функції сполучних тканин та опорно-рухового апарату: часто спостерігається біль у ділянці м’язів, кісток та суглобів, остеонекроз та генералізований біль. Іноді з’являються судоми в області м’язів;
• порушення у функціонуванні серцево-судинної системи: іноді спостерігається підвищення або зниження артеріального тиску. Рідко розвивається брадикардія;
• проблеми, що впливають на функцію сечовивідної та ниркової систем: часто виникає дисфункція нирок. Іноді розвивається гематурія, гостра ниркова недостатність та протеїнурія;
• імунні порушення: іноді виникають симптоми непереносимості; рідко – набряк Квінке;
• Системні ознаки та прояви у місці інфузії: часто розвивається грипоподібний (включаючи задишку, озноб, нездужання та втому) або гарячковий стан. Зрідка з'являються периферичні набряки, астенія та ознаки у місці ін'єкції (включаючи подразнення, біль та набряк), а також збільшення ваги та біль у грудях;
• Дані лабораторних аналізів: дуже часто повідомляється про гіпофосфатемію. Гіпокальціємія та підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові також є досить поширеними. Іноді виникає гіпокаліємія або -магніємія. Рідко розвивається гіпернатріємія або -каліємія;
• інші симптоми: прогресування раку, алопеція та збільшення злоякісних новоутворень.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Передозування

Випадків наркотичного сп'яніння на сьогоднішній день не зареєстровано.

Пацієнтам, які отримали дозу, більшу за стандартну, слід ретельно спостерігати та вводити глюконат кальцію шляхом інфузії, якщо симптоми гіпокальціємії є важкими.

[ 18 ], [ 19 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Золедронат застосовували в комбінації з протипухлинними та сечогінними препаратами, а також з анальгетиками та антибіотиками. Про терапевтичні взаємодії чи реакції не повідомлялося.

Оскільки золедронова кислота не має сильної здатності до синтезу білків плазми та не пригнічує систему гемопротеїнів P450, потрібна надзвичайна обережність при одночасному застосуванні препарату з аміноглікозидами. Це пов'язано з ризиком розвитку адитивного ефекту на рівень кальцію в сироватці крові, що може призвести до його зниження на триваліший термін, ніж необхідно.

Крім того, потрібна обережність при поєднанні препарату з речовинами, які потенційно можуть спровокувати нефротоксичну дію.

У людей з мієломою ризик проблем з нирками може бути підвищений при комбінованому застосуванні внутрішньовенних бісфосфонатів та талідоміду.

[ 20 ]

Умови зберігання

Золедронат слід зберігати в недоступному для дітей місці. Температурні значення – не вище 30°C.

[ 21 ]

Термін придатності

Золедронат можна використовувати протягом 24 місяців з дати виробництва лікарського засобу. Розведений розчин для настою можна зберігати при температурі 2-8°C (у холодильнику) максимум 24 години. Після асептичного розведення готовий препарат слід ввести негайно.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Застосування для дітей

Даних про безпеку та лікарську ефективність препарату у дітей немає, тому він не застосовується в педіатрії.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Аналоги

Аналогами препарату є ліки Акласта, Ресорба та Резокластин із Зометою.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]