Золінза

Золінза – протипухлинний препарат.

Показання до застосування Золінза

Застосовується для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми (прогресуючої або рецидивуючої форми). Лікування препаратом проводиться без прив’язки до паралельної загальної хіміотерапії.

[ 1 ], [ 2 ]

Форма випуску

Ліки випускаються в капсулах, по 120 штук у поліетиленовому флаконі. В упаковці є 1 такий флакон.

Фармакодинаміка

Вориностат – це речовина, яка ефективно інгібує гістондеацетилази (такі як HDAC1, а також HDAC2 з HDAC3 (категорія I) та HDAC6 (категорія II)) (значення PC50 <86 нмоль). Ці ферменти каталізують процес розщеплення ацильних елементів від залишків лізину білків, включаючи транскрипційні фактори та гістони.

Протипухлинний ефект вориностату розвивається шляхом пригнічення активності компонента HDAC та подальшого накопичення ацетильованих білків, включаючи гістони. Процес ацетилювання гістонів провокує транскрипційну активацію генів (сюди входять гени, що мають супресивний вплив на пухлини), тоді як їх експресія сприяє клітинній диференціації або апоптозу, а також пригніченню росту пухлини. Водночас, індикатори вориностату, необхідні для накопичення ацетильованих гістонів, допомагають зупинити клітинний цикл, а також апоптоз або диференціацію модифікованих клітин.

У клітинних культурах речовина викликає апоптоз багатьох типів модифікованих пухлинних клітин. У культурах пухлинних клітин препарат продемонстрував синергетичний або адитивний ефект у поєднанні з іншими видами протипухлинного лікування, включаючи сеанси променевої терапії, а також використання цитотоксичних препаратів, препаратів, що уповільнюють активність кіназ, та індукторів клітинної диференціації.

In vivo вориностат проявляє протипухлинну активність у відносно широкому діапазоні моделей раку гризунів. До них належать ксенотрансплантатні моделі злоякісних новоутворень у молочних залозах людини та передміхуровій залозі з товстою кишкою.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокінетика

Всмоктування.

Фармакокінетичні властивості препарату вивчали у 23 пацієнтів з поширеною формою раку, яка була рефрактерною або рецидивуючою.

При одноразовому застосуванні препарату в порції 0,4 г (разом з жирною їжею) середнє значення (± стандартне значення AUC) сироваткової Cmax препарату становить відповідно 5,5±1,8 мкмоль/год та 1,2±0,62 мкмоль, а його рівень Tmax досягає 4 (протягом 2-10) годин.

При одноразовому прийомі 0,4 г натщесерце середні значення AUC та Cmax досягають 4,2±1,9 мкмоль/год, а також 1,2±0,35 мкмоль, а середній рівень Tmax становить 1,5 (в межах 0,5-10) годин.

Це дозволяє зробити висновок, що вживання препарату разом із жирною їжею призводить до 33% збільшення тривалості його всмоктування, а також незначного зниження його швидкості (показник Tmax реєструється через 2,5 години) порівняно із застосуванням Золінзи натщесерце. Під час клінічних випробувань у людей зі шкірними Т-клітинними лімфомами вориностат приймали під час їжі.

Багаторазове пероральне застосування препарату (доза 0,4 г) з їжею призвело до середніх значень AUC та Cmax у стаціонарному стані 6,0±2,0 мкмоль/год та 1,2±0,53 мкмоль відповідно, а також до середнього рівня Tmax 4 (діапазон 0,5-14) годин.

Процеси розподілу.

У спектрі плазмових показників 0,5-50 мкг/мл близько 71% речовини синтезується з білками всередині плазми крові. Вориностат проникає через плаценту з високою швидкістю (у щурів та кроликів – при застосуванні добових доз, що дорівнюють 15 та 150 мг/кг відповідно). У цьому випадку трансплацентарна рівновага досягається приблизно через півгодини після введення.

Процеси обміну.

Серед основних шляхів метаболічних перетворень препарату є процеси глюкуронізації, а також гідроліз з подальшим β-окисленням. У сироватці крові людини вимірювали показники двох продуктів розпаду: О-глюкуроніду вориностату з 4-аналіно-4-оксобутановою кислотою. Обидва елементи не мають лікарської активності.

Порівняно з вориностатиновим елементом, рівноважна експозиція 2 продуктів метаболізму препарату вища за аналогічний показник вориностату відповідно у 4 (вориностат О-глюкуронід) та 13 (4-аналіно-4-оксобутанова кислота) рази.

Тести in vitro на мікросомах печінки людини показують, що препарат погано біотрансформується ферментами системи гемопротеїну P450 (CYP).

Екскреція.

Вориностат виводиться переважно в процесі метаболізму, і лише менше 1% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Це дозволяє визначити, що ниркова екскреція майже не відіграє ролі в процесах виведення препарату з організму.

Рівноважні значення в сечі мають 2 терапевтично неактивні продукти метаболізму препарату - вориностату проглюкуронід (16±5,8% порції) та 4-аналіно-4-оксобутанову кислоту (36±8,6% порції). Загальне виведення активного компонента та його 2 продуктів розпаду в середньому дорівнює 52±13,3% дози Золінзи.

Період напіввиведення активного інгредієнта препарату та метаболіту О-глюкуроніду становить близько 2 годин, а період напіввиведення 4-аналіно-4-оксобутанової кислоти – приблизно 11 годин.

[ 6 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат приймають перорально, під час їжі. Рекомендований розмір порції становить 0,4 г (еквівалентно 4 капсулам), приймати один раз на день. За необхідності дозування можна зменшити до 3 капсул (0,3 г речовини), які також приймають один раз на день. Режим дозування можна скоротити до 5 днів поспіль на тиждень.

Терапію проводять до повного зникнення всіх симптомів прогресування патології або появи ознак токсичності.

[ 8 ]

Використання Золінза під час вагітності

Адекватних та належним чином контрольованих досліджень щодо застосування препарату Золінза під час вагітності не проводилося. Жінкам репродуктивного віку рекомендується утримуватися від планування вагітності протягом періоду терапії. Якщо є необхідність приймати препарат під час вагітності або якщо вагітність настає під час терапії, пацієнтку слід поінформувати, що лікування може потенційно негативно впливати на плід.

Немає даних щодо того, чи препарат може проникати в грудне молоко. Оскільки багато препаратів виводяться з грудним молоком і існує ризик серйозних побічних ефектів у немовляти, рекомендується припинити грудне вигодовування під час терапії.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• сильна гіперчутливість до будь-якого компонента препарату;
• порушення функціонування печінки, що має важку форму прояву.

[ 7 ]

Побічна дія Золінза

Одноразове вживання 0,4 г речовини на добу призводить до появи таких побічних ефектів:

• порушення функції шлунково-кишкового тракту: нудота, запор, втрата ваги, діарея, втрата апетиту, блювота та анорексія;
• Загальні симптоми: озноб і відчуття слабкості;
• порушення кровотворення: анемія або тромбоцитопенія;
• порушення смаку: сухість слизової оболонки рота або дисгевзія.

Крім вищеописаних порушень, досить поширеними є також такі негативні симптоми (після одноразового вживання 0,4 г препарату на добу):

• ураження епідермісу: розвиток алопеції;
• розлади, що впливають на опорно-рухову систему: м’язові спазми;
• результати лабораторних аналізів: підвищення рівня креатиніну в крові.

Люди, які приймали препарат у різних дозах, мали загалом подібні профілі побічних симптомів:

• інфекційні або інвазивні ознаки: зрідка розвивалася бактеріємія стрептококового походження;
• порушення процесів живлення та обміну речовин: часто відзначалося зневоднення;
• судинна дисфункція: іноді знижуються показники артеріального тиску або розвивається тромбоз глибоких вен;
• проблеми з дихальною діяльністю: часто відзначалася емболія в легеневих судинах;
• ознаки, що впливають на шлунково-кишковий тракт: іноді відзначалася кровотеча всередині шлунково-кишкового тракту;
• розлади гепатобіліарного тракту: зрідка спостерігалася ішемія в ділянці печінки;
• проблеми з функціонуванням нервової системи: іноді фіксувалися непритомність або ішемічний інсульт;
• системні прояви: іноді виникав біль усередині грудини або підвищення температури, а також, з невідомої причини, наставала смерть.

Передозування

Немає специфічних даних щодо терапії інтоксикації препаратом Золінза.

У клінічних випробуваннях було протестовано такі добові дози: 0,6 г (один раз на день), 0,8 г (2 рази на день по 0,4 г) та 0,9 г (3 рази на день по 0,3 г). У 4 осіб, які приймали дозу, вищу за рекомендовану (але не найвищу протестовану дозу), побічних реакцій не спостерігалося.

Терапевтичний ефект препарату може розвиватися навіть після того, як лікарський елемент перестане визначатися в сироватці крові. Дані щодо ступеня виведення речовини під час діалізу відсутні.

У разі передозування необхідно провести звичайні підтримуючі заходи: видалити неабсорбовані ліки зі шлунково-кишкового тракту, а потім контролювати функціонування важливих органів і систем, і призначити (за необхідності) підтримуючі процедури.

[ 9 ], [ 10 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Похідні кумарину разом з антикоагулянтами.

Поєднання кумаринових форм антикоагулянтів з препаратом призводить до підвищення значень ПЧ, а також підвищення рівня МНО. Якщо потрібна терапія з одночасним застосуванням Золінзи та похідних кумарину, значення МНО та ПЧ слід регулярно контролювати протягом усього періоду терапії.

Інші препарати, що пригнічують активність гістондеацетилаз.

Заборонено поєднувати препарат з іншими препаратами з подібною дією (наприклад, з вальпроєвою кислотою), оскільки це може посилити вираженість негативних симптомів, характерних для цієї категорії препаратів.

Спільне застосування препарату Золінза та вальпроєвої кислоти призвело до розвитку у пацієнтів тяжкої тромбоцитопенії (4 ступеня), а також анемії та кровотечі у шлунково-кишковому тракті.

Інші ліки.

Вориностат пригнічує мікросомальні ізоферменти в системі гемопротеїнів CYP, які беруть участь у метаболічних процесах інших препаратів, лише при застосуванні у високих концентраціях (рівень PC50 >75 мкмоль). Під час дослідження експресії генів у гепатоцитах людини було виявлено потенціал вориностату пригнічувати активність ізоферментів CYP2C9, а також CYP3A4, але при значеннях ≥10 мкмоль, що перевищують терапевтично значущі.

Тому в клінічній практиці вплив препарату на фармакокінетичні характеристики інших ліків не очікується. Оскільки ізоферменти системи CYP гемопротеїнів не є учасниками метаболічних перетворень ліків, розвиток взаємодії з іншими препаратами не очікується при застосуванні Золінзи в поєднанні з речовинами, що пригнічують або індукують ферменти системи CYP гемопротеїнів.

Однак слід враховувати, що відповідні клінічні випробування, що вивчають взаємодію інших препаратів та вориностату, не проводилися.

[ 11 ], [ 12 ]

Умови зберігання

Золінзу слід зберігати в недоступному для маленьких дітей місці. Температурні показники не повинні перевищувати 30°C.

[ 13 ]

Термін придатності

Золінзу можна використовувати протягом 24 місяців з дати випуску терапевтичного препарату.

[ 14 ]

Застосування для дітей

Немає інформації про можливу ефективність та безпеку препарату у дітей, тому він не застосовується в педіатрії.

[ 15 ], [ 16 ]

Аналоги

Аналогом препарату є Вориностат.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]