Золінза

Золінза є антинеопластичним препаратом.

Показання до застосування Золінза

Застосовується для терапії при шкірної лімфоми Т-клітинного характеру (прогресуюча або рецидивуюча форма). Лікування препаратом проводиться без прив'язки до паралельною загальної хіміотерапії.

[1], [2]

Форма випуску

Випуск медикаменту проводиться в капсулах, по 120 штук всередині поліетиленового флакончика. У пачці - 1 такий флакон.

Фармакодинаміка

Воріностат - речовина, ефективно уповільнює гистона-деацетілази (такі, як HDAC1, а також HDAC2 з HDAC3 (категорія I) і HDAC6 (категорія II)) (значення ПК50 становлять <86 нмоль). Дані ензими каталізують процес відщеплення ацільних елементів від лізінових білкових залишків, серед яких транскрипційні фактори і гістони.

Протипухлинний ефект воріностата розвивається шляхом придушення активності компонента HDAC і подальшої акумуляції ацетильованих білків, серед яких і гістони. Процес ацетилювання гістонів провокує Транскрипційні генну активацію (сюди входять гени, які надають супрессивное вплив на пухлини), в той час як їх експресія сприяє клітинної диференціювання або апоптозу, а також пригнічення росту пухлин. Разом з цим необхідні для накопичення ацетильованих гістонів показники воріностата допомагають зупинити клітинний цикл, а крім цього апоптоз або диференціацію видозмінити клітин.

Усередині клітинних культур речовина викликає апоптоз безлічі типів видозмінити клітин пухлин. Усередині культур клітин новоутворень медикамент показав синергічну або додатковий вплив при комбінації його з іншими типами протипухлинного лікування, серед яких сеанси променевої терапії, а також використання цитотоксичних ЛЗ, препаратів, що уповільнюють активність кіназ, і індукторів клітинної диференціації.

In vivo воріностат показує протипухлинну дію щодо широкого спектра ракових моделей у гризунів. Серед таких моделі ксенографтов новоутворень злоякісного характеру в області людських грудних залоз і простати з товстим кишечником.

[3], [4], [5]

Фармакокінетика

Всмоктування.

Фармакокінетичнівластивості медикаменту вивчалася у 23-х хворих з поширеною формою раку, що має рефрактерний або рецидивний характер.

При одноразовому застосуванні ЛЗ в порції 04 г (разом з жирними стравами) середній показник (± стандартне значення AUC) сироваткового Cmax медикаменту становить, відповідно, 5,5 ± 1,8 мкмоль / год і 1,2 ± 0,62 мкмоль , а рівень його Tmax досягає 4-х (в межах 2-10-ти) годин.

При одноразовому вживанні дозування 0,4 г натщесерце середній показник AUC і Cmax досягає 4,2 ± 1,9 мкмоль / год, а також 1,2 ± 0,35 мкмоль, а середній рівень Tmax складає 1,5 (в межах 0, 5-10) години.

Це дозволяє зробити висновок, що застосування ЛЗ разом з жирними стравами призводить до підвищення на 33% тривалості його абсорбції, а також невеликого зниження її швидкості (показник Tmax реєструється на 2,5 години пізніше) в порівнянні з використанням Золінзи натщесерце. Під час клінічних тестів у людей з шкірними лімфоми Т-клітинного типу прийом воріностата відбувався разом з їжею.

Багаторазовий прийом ліків всередину (порція 0,4 г) разом з їжею приводив до отримання середніх рівноважних показників AUC і Cmax, що досягали, відповідно, 6,0 ± 2,0 мкмоль / год, а також 1,2 ± 0,53 мкмоль, а крім цього середнього рівня Tmax, рівного 4-м (в межах 0,5-14-ти) годинах.

Розподільні процеси.

В спектрі плазмових показників 0,5-50 мкг / мл близько 71% речовини синтезується з білками всередині кров'яної плазми. Воріностат на великій швидкості проникає через плаценту (у щурів з кроликами - при використанні денних доз, рівних, відповідно, 15-ти і 150-ти мг / кг). При цьому трансплацентарне рівновагу досягається приблизно за півгодини після прийому.

Обмінні процеси.

Серед основних шляхів метаболічних трансформацій ліки - процеси глюкуронізації, а також гідролізу з подальшим β-окислення. Усередині людської кров'яної сироватки були виміряні показники 2-х продуктів розпаду: О-глюкуроніду воріностата з 4-аналіно-4-оксобутановой кислотою. У обох елементів немає лікарської активності.

У порівнянні з елементом воріностатін, рівноважна експозиція 2-х продуктів метаболізму препарату вище, ніж аналогічний показник воріностата, відповідно, в 4 (О-глюкуронід воріностата) і 13 (4-аналіно-4-оксобутановая кислота) раз.

Проведені на печінкових мікросомах людини тести in vitro показують, що ліки слабо метаболізується під впливом ензимів системи гемопротеинов P450 (CYP).

Екскреція.

Воріностат в основному виводиться під час метаболізму, і лише менше 1% дози виводиться в незміненому стані разом із сечею. Це дозволяє визначити, що екскреція через нирки не грає майже ніякої ролі в процесах виведення ЛЗ з організму.

Рівноважні значення всередині сечі мають 2 терапевтично неактивних продукту метаболізму ЛЗ - проглюкуронід воріностата (16 ± 5,8% порції) і 4-аналіно-4-оксобутановая кислота (36 ± 8,6% порції). Загальна екскреція активного компонента і його 2-х продуктів розпаду в середньому дорівнює 52 ± 13,3% дозування Золінзи.

Термін напіврозпаду активної елемента ЛЗ і О-глюкуронідного метаболіти - близько 2-х годин, а термін напіврозпаду 4-аналіно-4-оксобутановой кислоти - приблизно 11 годин.

[6]

Спосіб застосування та дози

Медикамент вживають перорально, разом з їжею. Розмір рекомендованої порції - 0,4 г (відповідає 4-м капсул), з 1-кратним прийомом за день. Якщо буде потрібно, дозування може бути знижена до 3-х капсул (0,3 г речовини), які також вживають 1-разово за день. Дозувальний режим при цьому може бути скорочений до 5-ти послідовних діб за тиждень.

Терапія проводиться до моменту, коли повністю зникнуть всі симптоми прогресування патології або виникнуть ознаки токсичності.

[8]

Використання Золінза під час вагітності

Адекватні і правильно контрольовані тести щодо використання Золінзи при вагітності не виконувалися. Жінкам репродуктивного віку рекомендується відмовитися від планування зачаття на період терапії. При потребі в прийомі ЛЗ при вагітності або при її настанні по ходу терапії, пацієнтці потрібно повідомити, що лікування потенційно може мати негативний вплив на плід.

Немає даних щодо того, чи здатний медикамент проходити в материнське молоко. Тому як багато ліків виводяться з грудним молоком, а також існує ризик появи серйозних побічних ознак у немовляти, рекомендується відмовитися від грудного вигодовування під час терапії.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• сильна чутливість щодо будь-якого елементу ліки;
• розлад в роботі печінки, має важку форму виразності.

[7]

Побічна дія Золінза

Одноразове використання 0,4 г речовини за день призводить до появи таких побічних симптомів:

• порушення функції шлунково-кишкового тракту: нудота, запор, зменшення ваги, пронос, ослаблення апетиту, блювота і анорексія;
• загальні прояви: озноб і відчуття слабкості;
• розлади кровотворної діяльності: анемія або тромбоцитопенія;
• смакові порушення: сухість ротової слизової або дисгевзія.

Крім вищеописаних порушень досить часто зустрічаються також такі негативні ознаки (після 1-разового вживання 0,4 г лікарської речовини за день):

• ушкодження епідермісу: розвиток алопеції;
• розлади, що зачіпають кістково-м'язову систему: спазми мускулатури;
• дані лабораторних тестів: збільшення кров'яних значень креатиніну.

У людей, що приймали ліки в інших працях, профіль негативних симптомів був в цілому схожим:

• інфекційні або інвазійні ознаки: зрідка розвивалася бактериемия стрептококкового походження;
• розлади поживних і метаболічних процесів: часто зазначалося зневоднення;
• порушення функції судинної системи: іноді знижувалися показники артеріального тиску або розвивався тромбоз в області глибоких вен;
• проблеми з респіраторної діяльністю: найчастіше відзначалася емболія в області легеневих судин;
• ознаки, що зачіпають роботу шлунково-кишкового тракту: іноді зазначалося кровотеча всередині шлунково-кишкового тракту;
• розлади функціонування гепатобіліарного тракту: зрідка спостерігалася ішемія в області печінки;
• проблеми з роботою НС: іноді реєструвалися непритомність або інсульт ішемічного характеру;
• системні прояви: іноді виникали больові відчуття всередині грудини або збільшення температури, а також, з невідомої причини, наступала смерть.

Передозування

Немає специфічних даних щодо терапії при інтоксикації Золінзой.

При проведенні клінічних тестів випробовувалися такі добові дози: 0,6 г (одноразово за день), 0,8 г (2-кратно за день по 0,4 г) і 0,9 г (3-кратно за день по 0,3 г). У 4-х чоловік, які вживали дозування, що перевищує рекомендовану (але не найвищий досліджувану), негативних реакцій не відмічено.

Терапевтичний вплив ЛЗ може розвиватися і після того, як лікарський елемент перестане визначатися всередині кров'яної сироватки. Немає даних про ступінь екскреції речовини при діалізі.

При передозуванні потрібно провести звичайні підтримуючі заходи: вивести неабсорбованими ліки з шлунково-кишкового тракту, а потім стежити за роботою важливих органів і систем, і призначити (якщо буде потрібно) підтримують процедури.

[9], [10]

Взаємодія з іншими препаратами

Деривати кумарину разом з антикоагулянтами.

Комбінування кумаринових форм антикоагулянтів з ліками призводить до підвищення значень ПТВ, а також зростанню рівня МНО. Якщо буде потрібно терапія з одночасним використанням Золінзи і кумаринових дериватів, потрібно регулярно відслідковувати показники МНО і ПТВ під час всього періоду терапії.

Інші медикаменти, що уповільнюють активність гистона-деацетілаз.

Забороняється поєднувати лікарський препарат з іншими засобами з аналогічним впливом (наприклад, з вальпроєвої кислотою), тому як це може потенціювати вираженість негативних симптомів, характерних даній категорії ліків.

Комбіноване застосування Золінзи і вальпроєвоїкислоти призводило до появи у хворих тромбоцитопенії, що має виражений характер (4-ий степінь), а також анемії і кровотеч всередині шлунково-кишкового тракту.

Решта медикаментозні препарати.

Воріностат пригнічує ізоензими мікросом всередині системи гемопротеинов CYP, які беруть участь в обмінних процесах інших ЛЗ, лише при використанні у великих концентраціях (рівень ПК50> 75-ти мкмоль). Під час вивчення генної експресії всередині людських гепатоцитів була виявлена потенційна можливість гноблення воріностатом активності ізоензимів CYP2C9, а також CYP3A4, але при значних ≥10-ти мкмоль - перевищують терапевтично значущі.

Тому при клінічній практиці вплив ЛЗ на фармакокінетичні характеристики інших медикаментів не передбачається. Тому як ізоензими системи гемопротеинов CYP не є учасниками метаболічних трансформацій ЛЗ, що не передбачається і розвитку взаємодії з іншими препаратами при комбінованому прийомі Золінзи з речовинами, що пригнічують або індукують ензими системи гемопротеинов CYP.

Але потрібно враховувати, що відповідні клінічні тести з вивченням взаємодій інших ЛЗ і воріностата не виконувалися.

[11], [12]

Умови зберігання

Золінза повинна міститися в закритому від доступу маленьких дітей місці. Температурні показники - не вище позначки, що становить 30 ° С.

[13]

Термін придатності

Золінза може використовуватися в межах 24-х місяців з моменту випуску терапевтичного препарату.

[14]

Застосування для дітей

Немає інформації з приводу можливої ефективності і безпеки ліки у дітей, через що його не використовують в педіатрії.

[15], [16]

Аналоги

Аналогом медикаменту є засіб Воріностат.

[17], [18], [19], [20]