Нексавар

Нексавар є медикаментом, який послаблює проліферацію клітин новоутворень.

У складі ліки міститься компонент сорафеніб, який уповільнює дію ряду ензимів з підкатегорії киназ. Серед таких кінази внутрішньоклітинного типу, а також розташовані на поверхні клітин (BRAF і c-CRAF з FLT-3, а крім того KIT з VEGFR-1, -2 і -3, а також RET з PDGFR-β). Багато кінази, дія яких сповільнюється Сорафеніб, є учасниками переміщення сигналів до клітин новоутворень, а крім цього процесів ангіогенезу і апоптозу.

Показання до застосування Нексавара

Застосовується для лікування нирково-клітинної карциноми поширеного характеру. Наприклад, ліки призначають в разі прогресуючої різновиду хвороби у лиць, кому не допомогла проводилася раніше терапія з використанням інтерферону-α або ІЛ-2.

Крім цього використовують при карциномі гепатоцелюлярного характеру (як засіб вибору при даній патології).

[1], [2],

Форма випуску

Випуск терапевтичного засоби реалізується в таблетках - 28 штук всередині чарунковій упаковки. У коробці - 4 упаковки.

Фармакодинаміка

При тестуваннях зазначалося придушення Сорафеніб новоутворень гепатоцелюлярного раку у людини, а також нирково-клітинної карциноми та деяких інших пухлинних ксенотрансплантатов людини у піддослідних мишей, яким був видалений тимус.

На моделях, що демонструють нирково-клітинну карциному і карциному печінки, спостерігається зниження ангіогенезу всередині пухлинної тканини, а також збільшення апоптозу всередині клітин новоутворень. Модель раку печінки також показала ослаблення переміщення сигналів в область клітин новоутворень в разі застосування сорафеніба.

[3], [4], [5]

Фармакокінетика

Після вживання сорафеніба всередину рівень біодоступності дорівнює приблизно 38-49%. Термін напіврозпаду - в діапазоні 25-48-ми годин.

Після багаторазового застосування сорафеніба 7-денним циклом, кумуляція ЛЗ всередині організму підвищується в 2,5-7 разів (у порівнянні з 1-разовим введенням таблетки). За тижневий період постійного застосування ліків досягається рівноважний сироватковий показник сорафеніба (пропорція Cmax до Cmin складає менше 2-х).

Після перорального введення значення Cmax сорафеніба відзначаються після закінчення 3-х годин. При вживанні разом з їжею, в складі якої міститься помірний обсяг жирів, показник біодоступності ліків майже не змінюється, а ось в разі введення з жирною їжею він знижується на 29% (в порівнянні з вживанням натщесерце).

Введення порції більше 0,4 г призводить до нелінійного збільшення сироваткового Cmax і AUC (отримані значення менше очікуються в разі лінійної кінетики).

При тестуваннях in vitro сорафеніб на 99,5% синтезировался з білком.

Окислення сорафеніба реалізується всередині печінки за допомогою елемента CYP3 A4. Разом з цим відбувається глюкуронізація за допомогою UGT1 A9. Потрібно брати до уваги, що всередині шлунково-кишкового тракту кон'югати медикаменту розщеплюються під бактеріальним глюкуронідазним впливом, в результаті чого некон'югований активний компонент реабсорбируется (введення разом з неоміцином зменшує формування некон'югованого елемента всередині шлунково-кишкового тракту, через що середній рівень біодоступності ЛЗ знижується на 54%).

Після вживання всередину розчину ліки (порція 0,1 г) за 14 діб відбувалася екскреція близько 96% речовини (на 77% через кишечник, а також на 19% через нирки у вигляді дериватів). Приблизно 51% ЛЗ виводиться незміненим - тільки через кишечник (всередині сечі незміненого компонента не спостерігається).

[6], [7], [8]

Спосіб застосування та дози

Проводити лікування препаратом можуть виключно доктора з досвідом застосування протипухлинних речовин.

За день потрібно застосовувати по 0,8 г ліки (2 таблетки об'ємом 0,2 г, 2-разово за добу). Не можна вживати медикамент разом з їжею, багатою жирами. Таблетки ковтають цілими, при цьому запиваючи великою кількістю звичайної води.

Тривалість лікувального циклу підбирає доктор, з урахуванням переносимості та чиниться медикаментозного ефекту. Якщо спостерігаються сильні токсичні ознаки, ліки скасовують; в разі слабких або помірних негативних проявів зменшують порцію ЛЗ або на час відміняють лікування.

При потребі порція за день може бути знижена до 0,4 г, які ділять на 2 вживання.

З урахуванням вираженості показника токсичності дозування змінюють за такими схемами:

• 1-ша ступінь епідермальній токсичності - терапія триває без коригування порції медикаменту; виконується додаткове призначення симптоматичних речовин;
• 2-й ступінь (1-ий епізод) - денну порцію ЛЗ зменшують до 0,4 г, а крім цього призначають симптоматичні заходи. При зникненні токсичних ознак або зниженні до 1-го ступеня токсичності після закінчення 28-ми діб, порцію підвищують до 0,8 м При відсутності ефекту терапію припиняють, поки симптоми не зникнуть або НЕ ослабнуть до 1-го ступеня. Далі лікування відновлюють з денною дозуванням 0,4 г (28-денний цикл). При відсутності токсичності або її 1-го ступеня, порцію підвищують до 0,8 г;
• 2-ий степінь (2/3-ий епізод) - порцію змінюють за схемою, яка застосовується в разі 1-ого епізоду, але під час відновлення курсу застосовувати дозування 0,4 г потрібно протягом невизначеного терміну;
• 2-й ступінь (4-ий епізод) - з урахуванням стану хворого і персонального відповіді на лікування слід скасувати прийом сорафеніба;
• 3-й ступінь (1-ий епізод) - відразу ж проводяться симптоматичні дії, а введення сорафеніба припиняють на 7 + доби (поки ознаки токсичності не ослабляться до 1-го ступеня або не зникнуть повністю). Після цього лікування відновлюють в порції 04 г (28-добовий прийом), а пізніше, якщо токсичність не розвивається сильніше 1-го ступеня або не виникає зовсім, дозування підвищують до 0,8 г;
• 3-й ступінь (2-ий епізод) - порцію змінюють в режимі, використовуваному при 1-му епізоді, але під час відновлення лікувального циклу денну порцію 0,4 г приймають в межах невизначеного терміну;
• 3-й ступінь (3-ий епізод) - потрібна повна відміна лікування з використанням Нексавара.

Лицям з нирковими розладами або присутністю факторів ризику недостатності функції нирок, під час лікування цим медикаментом потрібно відстежувати показники ВЕБ.

[13], [14], [15]

Використання Нексавара під час вагітності

Сорафеніб послаблював репродуктивну активність у тварин (незалежно від їх статі) під час тестувань.

Адекватного тестування медикаменту при вагітності не виконувалося. Інформація, яка була отримана при тестах з участю тварин, показала суттєву репродуктивну токсичність ЛЗ - наприклад, Нексавар при введенні вагітним може викликати появу вроджених аномалій у плода або його внутрішньоутробну загибель.

Тестування за участю щурів показали, що сорафеніб долає плаценту. Є ймовірність, що ліки пригнічує процес ангіогенезу у плода.

Під час використання сорафеніба потрібно застосовувати надійну контрацепцію. З урахуванням можливого ризику, планувати вагітність під час терапії не можна (жінки, які перебувають в дітородному віці, повинні бути повідомлені про токсичний вплив ЛЗ). Надійну контрацепцію потрібно застосовувати і протягом мінімум 14-ти діб з моменту скасування прийому ЛЗ.

При вагітності медикамент призначається виключно при дотриманні суворих показань; рішення про це приймає лікуючий лікар.

Немає відомостей щодо виділення медикаменту разом з людським материнським молоком. При тестах за участю тварин виявилося, що незмінений сорафеніб і його деривати секретируются з молоком.

Потрібно скасовувати грудне вигодовування при використанні ліків Нексавар.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• сильна чутливість, пов'язана з Сорафеніб або допоміжними елементами зі складу ліки;
• прийом лицям з легеневою карциномою плоскоклітинного характеру, які отримують лікування з введенням карбоплатину і паклітакселу.

Обережність потрібна в разі таких порушень:

• коронарний синдром в активній фазі або наявний в недавньому анамнезі інфаркт міокарда (у подібних груп лікуються безпеку медикаменту не вивчалась; у добровольців спостерігалося збільшення ризику розвитку ішемії міокарда);
• пролонгація показників QT-проміжку, має різну природу (наприклад, використання ЛЗ, що впливають на цей показник, вроджене порушення або патології, при яких відзначаються такі зміни показань на ЕКГ);
• розлади гепатобіліарної функції, мають виражений характер (тому що екскреція сорафеніба в основному реалізується через печінку; тестування у людей з подібними порушеннями не виконувалися).

[9], [10]

Побічна дія Нексавара

Серед найбільш важких побічних ознак сорафеніба: інфаркт або ішемія міокарда, гіпертонічний криз, перфорація в області шлунково-кишкового тракту, а також лікарський гепатит і геморагії.

Найчастіше застосування медикаменту призводило до появи таких ознак, як розлади стільця, алопеція, епідермальні висипання і ЛПС.

Під час клінічних тестів відзначали розвиток таких негативних симптомів:

• ушкодження, Що мають інфекційну або инвазионную форму: фолікуліт або ускладнення, викликані інфекцією;
• порушення кров'яної функції: нейтро-, лейко-, тромбоціто- або лімфопенія, а також анемія;
• проблеми з роботою центральної нервової системи: депресивні епізоди, вушної дзвін, сенсорна поліневропатія, а також виліковна лейкоенцефалопатія постеріорного характеру;
• розлади, що зачіпають ССС: ЗСН, гіпертензивний криз, ішемія або ж інфаркт міокарда, пролонгація QT-інтервалу і кровотечі (вражаючі зону ШКТ або церебральні);
• симптоми, пов'язані з респіраторною системою: пневмоніт або пневмонія (також інтерстиціальна), ринорея, захриплість або дихальний дистрес;
• порушення роботи шлунково-кишкового тракту: блювання, стоматит, розлади стільця, ГЕРБ, ознаки диспепсії і нудота, а крім цього перфорації в зоні шлунково-кишкового тракту, гастрит, дисфагія або панкреатит;
• проблеми з гепатобіліарною функцією: жовтяниця, лікарський гепатит, гіпербілірубінемія, холангіт або холецистит;
• ушкодження, Що зачіпають систему ОДА: міалгія, рабдоміоліз або артралгія;
• розлади, пов'язані з урогенітальною системою: гінекомастія, недостатність ниркової функції або розлади ерекції;
• метаболічні порушення: анорексія, гіпокальціємія або -натріемія, гіпо- або гіпертиреоїдизм, зневоднення, підвищення показників АЛТ або АСТ, а також ліпази з амілазою і ЛФ, а крім цього зменшення сироваткових значень фосфору, зміна рівня МНО або протромбіну;
• інші негативні ознаки: грипоподібні симптоми, зміна ваги, посилена стомлюваність, біль у різних місцях і слабкість;
• симптоми алергії: анафілаксія, кропив'янка, набряк Квінке та епідермальні прояви (серед них свербіж, екзема, алопеція, ЛПС, ССД, акне, плоскоклеточная епідермальна карцинома, еритема, ТЕН, дерматит променевого характеру і васкуліт лейкоцитів-кластіческіе різновиди).

У разі стійкого до лікування підвищення значень АТ під час прийому ЛЗ, може знадобитися його скасування. Крім цього припинення застосування Нексавара може знадобитися при появі сильних кровотеч.

[11], [12]

Передозування

Тестування проводилися із застосуванням ліки в порції 08 г, з 2-разовим прийомом за день. У таких випадках у окремих пацієнтів відзначалися епідермальні симптоми і пронос. Дослідження з введенням більш високих дозувань не виконувалися. Якщо у пацієнта підозрюється передозування, потрібно призупинити терапію і провести курс з використанням симптоматичних речовин.

До існуючого моменту інформації щодо специфічного лікування в разі отруєння Сорафеніб немає.

[16], [17]

Взаємодія з іншими препаратами

Потрібно дуже обережно вводити медикамент разом з доцетакселом або іринотеканом.

Речовини, що індукують дію CYP3 A4, при комбінації з Сорафеніб підсилюють його обмінні процеси і зменшують сироваткові показники незміненого елемента. Слід дуже обережно комбінувати Нексавар з дексаметазоном, фенітоїном і рифампіцином, а крім цього з ліками звіробою, фенобарбіталом і карбамазепіном.

При тестуваннях кетоконазол не чинив впливу на рівень AUC сорафеніба в разі їх комбінування. При введенні разом з ліками, що сповільнюють діяльність CYP3 A4, ймовірність розвитку змін в фармакокінетіе ЛЗ вкрай низька.

Під час тестів медикамент майже не впливав на рівень МНО у людей, що використовують варфарин, але їх спільне введення вимагає уважного контролю за показниками ПТВ і МНО.

Комбінування ліки і карбоплатин з паклітакселом викликає підвищення значень експозиції цих речовин. У разі 3-добової перерви у введенні сорафеніба в період застосування карбоплатину з паклітакселом, не спостерігалось суттєвих змін у фармакокінетиці цих ЛЗ. Потрібно на 3 дні переривати застосування Нексавара в разі потреби у введенні паклітакселу з карбоплатином.

Ліки на 15-50% підвищує рівень експозиції капецитабіну (але інформації щодо клінічного значення подібної активності немає).

Комбінація з неоміцином викликає зменшення показників біодоступності сорафеніба (через вплив щодо обмінних процесів ЛЗ всередині печінки з кишечником, а також мікрофлори шлунково-кишкового тракту).

[18], [19]

Умови зберігання

Нексавар потрібно зберігати при стандартних температурних показниках, в закритому від маленьких дітей місці.

[20]

Термін придатності

Нексавар може використовуватися в межах 36-місячного терміну з дати реалізації лікарського препарату.

Застосування для дітей

Заборонено використання ЛЗ в педіатрії.

[21], [22], [23]

Аналоги

Аналогами ЛЗ є речовини Тайверб, Вотріент, Сутент з Гіотріфом, Спрайсел і Ібранс з Тафінларом, а крім цього Іматеро, Тасигна і Іматиніб.

[24], [25], [26], [27]