Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази: причини, симптоми, діагностика, лікування

Найпоширенішою ферментопатією є дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази - виявлено приблизно у 300 млн чоловік; на другому місці дефіцит активності піруваткінази, виявлений у кількох тисяч пацієнтів в популяції; інші типи ферментних дефектів еритроцитів зустрічаються рідко.

поширеність

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази нерівномірно розподілений серед населення різних країн: найчастіше зустрічається у жителів європейських держав, розташованих на узбережжі Середземного моря (Італія, Греція), у євреїв-сефардів, а також в Африці і Латинській Америці. Недолік глюкозо-6-фосфатдегідрогенази широко реєструється в колишніх малярійних районах Середньої Азії і Закавказзя, особливо в Азербайджані. Відомо, що хворі на тропічну малярію, що мають дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, рідше гинули, оскільки еритроцити з недостатністю ферменту містили менше малярійних плазмодіїв, ніж нормальні еритроцити. Серед російського населення дефіцит активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази зустрічається приблизно у 2% людей.

Хоча недостатність даного ферменту зустрічається повсюдно, ступінь вираженості дефіциту варіює у різних етнічних груп. Встановлено такі варіанти недостатності ферменту в еритроцитах: А ⁺, А ", В ⁺, В" і варіант Canton.

• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази В ⁺ - нормальний (100% активність Г-б-ФД), найбільш поширений у європейців.
• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази В "- середземноморський; активність еритроцитів, що містять цей фермент, вкрай низька, часто менше 1% від норми.
• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази А ⁺ - активність ферментів в еритроцитах майже нормальна (90% активності варіанту В ⁺ )
• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогеназиД А "- африканський, активність ферменту в еритроцитах становить 10-15% від норми.
• Варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази Canton - у жителів Південно-східної Азії; активність ферменту в еритроцитах знижена значно.

Цікаво відзначити, що «патологічний» фермент варіанта А "по електофоретіческой рухливості і деяким кінетичним властивостями дуже близький з нормальними варіантами глюкозо-6-фосфатдегідрогенази В ⁺ і А ⁺. Відмінності між ними полягають в стабільності. Виявилося, що в юних еритроцитах активність ферменту варіанти А майже не відрізняється від такої варіанта В. Однак у зрілих еритроцитах картина різко міняється. Це пов'язано з тим, що період напіввиведення в еритроцитах ферменту варіанту А приблизно в 5 разів (13 днів) менше, ніж ферменти в Ріанта В (62 дня). Тобто недостатня активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази варіанту А "є результатом значно швидшою, ніж в нормі, денатурації ферменту в еритроцитах.

Частота різних типів недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази коливається в різних країнах. Тому частота осіб, «які відповідають» гемолизом на дію провокуючих чинників, варіює від 0 до 15%, а в деяких місцевостях досягає 30 %.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази успадковується рецесивно, зчеплена з Х-хромосомою. Жінки можуть бути як гомозиготними (активність ферменту в еритроцитах відсутній), так і гетерозиготними (активність ферменту становить 50%) носіями дефекту. У чоловіків активність ферменту зазвичай нижче 10 / о, що обумовлює виражені клінічні прояви хвороби.

Патогенез глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Глюкозо-6-фосфатдегідрогенази - перший фермент пентозофосфатного гліколізу. Основна функція ферменту полягає у відновленні НАДФ до НАДФН, необхідного для переходу окисленого глутатіону (GSSG) в відновлену форму. Відновлений глутатіон (GSH) потрібно для зв'язування активних форм кисню (перекисів). Пентозофосфатний гліколіз забезпечує клітину енергією.

Недостатність активності ферменту знижує енергетичні запаси клітини і призводить до розвитку гемолізу, тяжкість якого залежить від кількості і варіанти глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Залежно від тяжкості дефіциту виділяють 3 класу варіантів Г-6-ФД. Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази зчеплений з Х-хромосомою, успадковується рецесивно. Хворі чоловічої статі завжди гемізиготність, жіночого - гомозиготні.

Найбільш важлива функція пентозного циклу полягає в забезпеченні достатньої утворення відновленого НАДФ (НАДФ) для перетворення окисленої форми глутаміну в відновлену. Цей процес необхідний для фізіологічної дезактивації сполук окислювачів, таких як перекис водню, що накопичуються в еритроциті. При зниженні рівня відновленого глутатіону або активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, необхідного для підтримки його у відновленій формі, під впливом перекису водню відбувається окисне денатурація гемоглобіну і білків мембрани. Денатурований і преципітувати гемоглобін знаходиться в еритроциті у вигляді включень - тілець Гейнца-Ерліха. Еритроцит з включеннями швидко видаляється з циркулюючої крові або шляхом внутрішньосудинного гемолізу, або тільця Гейнца з частиною мембрани і гемоглобіну фагоцитируются клітинами ретикулоендотеліальної системи і еритроцит набуває вигляду «надкушеною» (дегмаціт).

Симптоми глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Захворювання може виявлятися у дитини будь-якого віку. Виявляють п'ять клінічних форм прояву недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах.

1. Гемолітична хвороба новонароджених, не пов'язана з серологічним конфліктом (груповий або Rh-несумісністю).

Асоціюється з варіантами глюкозо-6-фосфатдегідрогенази В (середземноморський) і Canton.

Найбільш часто зустрічається у новонароджених італійців, греків, євреїв, китайців, таджиків, узбеків. Можливими провокуючими факторами захворювання є прийом матір'ю і дитиною вітаміну К; використання при обробці пупкової ранки антисептиків або барвників; використання пелюшок, оброблених нафталіном.

У новонароджених з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах спостерігається гіпербілірубінемія з ознаками гемолітичної анемії, але докази серологічного конфлікту між матір'ю і дитиною зазвичай відсутні. Виразність гііербілірубінеміі може бути різною, можливий розвиток білірубінової енцефалопатії.

2. Хронічна несфероцітарние гемолітична анемія

Зустрічається переважно у жителів Північної Європи.

Спостерігається у дітей більш старшого віку PI дорослих; посилення гемолізу відзначається під впливом інтеркурентних інфекцій і після прийому ліків. Клінічно відзначається постійна помірна блідість шкіри, легка иктеричность, незначна спленомегалія.

3. Гострий внутрішньосудинний гемоліз.

Виникає у зовні здорових дітей після прийому ліків, рідше в зв'язку з вакцинацією, вірусною інфекцією, діабетичним ацидозом.

В даний час встановлено 59 потенційних гемолітико при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. До групи лікарських засобів, обов'язково викликають гемоліз, відносяться: протималярійні препарати, сульфаніламідні препарати, нітрофурани.

Гострий внутрішньосудинний гемоліз розвивається, як правило, через 48-96 год після прийому хворим лікарського препарату, що володіє окислювальними властивостями.

Лікарські препарати, що викликають гемоліз у осіб з недостатністю активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах

Препарати, що викликають клінічно виражений гемоліз	Препарати, в деяких випадках володіють гемолітичним дією, але не викликають клінічно вираженого гемолізу в «нормальних» умовах (наприклад, при відсутності інфекції)
Анальгетики та антипіретики
Ацетанілід	Фенацетин, ацетилсаліцилова кислота (великі дози), антипірин, амінопірину, парааминосалициловая кислота
протималярійні препарати
Пентахин, мамаин, пергамін, гіноцид	Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин
сульфаніламідні препарати
Сульфаніламід, сульфапіридин, сульфацетамід, Салазі-сульфапіридин, сульфаметоксіпірідазін (сульфапірідазін), сульфацил-натрій, сульфаметоксазол (бактрим)	Сульфадіазин (сульфазин), сульфатіазол, сульфамеразін, сульфазоксазол
Нітрофані
Фуразилін, фуразолідон, фурадонін, фурагін, фуразолін, нітрофурантоїн
Сульфони
Діамінодифенилсульфон, тіазол (Промізол)	Sulfcone
антибіотики
	Левоміцетин (хлорамфенікол), новобиоцин натрієва сіль, амфотерицин В
туберкулостатічеськие препарати
	Натрію параамоносаліцілат (ПАСК-натрій), гідразид ізонікотиновоїкислоти, його похідні і аналоги (ізоніазид, ріміфон, фтивазид, тубазид)
Інші лікарські препарати
Нафтоли (нафталін), фенілгідразин, толуїдиновий синій, тринітротолуол, неосальварсан, налідоксовая кислота (невиграмон)	Аскорбінова кислота, метиленовий синій, димеркапрол, вітамін К, колхіцин, нітрити
рослинні продукти
	Кінські боби (Vicia fava), вербена гібридна, горошок польовий, папороть чоловічий, лохина, чорниця

Виразність гемолізу варіює залежно від ступеня недостатності ферменту і дози прийнятого препарату.

Клінічно під час гострого гемолітичного кризу загальний стан дитини важкий, відзначаються сильний головний біль, фебрильна лихоманка. Шкірні покриви і склери блідо-іктеричні. Печінка найчастіше збільшена і болюча; селезінка не збільшена. Спостерігаються повторна блювота з домішкою жовчі, інтенсивно забарвлений стілець. Типовий симптом гострого внутрішньосудинного гемолізу - поява сечі кольору чорного пива або міцного розчину перманганату калію. При дуже інтенсивному гемолізі можливий розвиток гострої ниркової недостатності та ДВС-синдрому, які можуть привести до летального результату. Після відміни препаратів, що викликають криз, гемоліз поступово припиняється.

4. Фавізм.

Пов'язаний з вживанням в їжу кінських бобів (Vicia fava) або вдиханням квіткового пилку деяких бобових. Фавізм може виникати при першому контакті з бобами або спостерігатися у осіб, які раніше вживали ці боби, але проявів хвороби не мали. Серед хворих переважають хлопчики. Фавізм частіше хворіють діти у віці від 1 до 5 років, у дітей раннього віку процес протікає особливо важко. Рецидиви захворювання можливі в будь-якому віці. Проміжок часу між вживанням кінських бобів і розвитком гемолітичного кризу становить від декількох годин до декількох днів. Розвитку кризу можуть передувати продромальний ознаки: слабкість, озноб, головний біль, сонливість, болі в попереку, животі, нудота, блювота. Гострий гемолітичний криз характеризується блідістю, жовтяницею, гемоглобинурией, що зберігається до декількох днів.

5. Безсимптомна форма.

лабораторні дані

В гемограмі хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази виявляють нормохромного гіперрегенераторним анемію різної тяжкості. Ретикулоцитоз може бути значним, в деяких випадках досягаючи 600-800%, з'являються нормоцити. Відзначається анізопойкілоцітоз, базофильная пунктация еритроцитів, поліхромазія, іноді можуть бути видні уламки еритроцитів (шізоціти). На самому початку гемолітичного кризу, а також в періоді компенсації гемолізу після спеціального фарбування мазка крові, в еритроцитах можна виявити тільця Гейнца-Ерліха. У період кризи, крім того, відзначається лейкоцитоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво.

Біохімічно спостерігається підвищення концентрації білірубіну за рахунок непрямого, різке збільшення рівня вільного гемоглобіну плазми, гіпогаптоглобінемія.

У костномозговом пунктате виявляється різка гіперплазія еритроїдного паростка, кількість еритроїдних клітин може досягати 50-75% від загального числа миелокариоцитов, виявляються явища ерітрофагоцітоза.

Для верифікації недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах використовують методи прямого визначення активності ферменту в еритроциті. Дослідження проводять в періоді компенсації гемолізу.

Для підтвердження спадкової природи захворювання активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази необхідно визначити і у родичів хворого.

Диференціальний діагноз

Проводиться з вірусним гепатитом, іншими ферментопатий, аутоімунноїгемолітичної анемією.

Лікування глюкозо-6-фосфатдегідрогеназ

Необхідно виключити прийом лікарських препаратів, що провокують гемоліз. Рекомендують прийом фолієвої кислоти.

При зниженні концентрації гемоглобіну менше 60 г / л проводять замісну терапію еритроцитарної масою (вимоги до якості і розрахунок обсягу еритроцитарної маси представлені нижче).

Спленектомію застосовують тільки при розвитку вторинного гиперспленизма, так як операція не призводить до припинення гемолізу.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]