Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз - це група захворювань, що розвиваються з ординарних макрофагів, що характеризуються стрімким, фатальним перебігом; основними клінічними симптомами яких є лихоманка, масивна спленомегалія, бі- або панцитопенія, гіпофібриногенемія, гіпертригліцеридемія, симптоми ураження ЦНС. Виділяється дві групи лімфогістіоцитоз - первинні (сімейні і спорадичні) з аутосомно-рецесивним типом успадкування і вторинні, асоційовані з різними інфекціями, імунодефіцитами, аутоімунними і ін. Захворюваннями. Міжнародне товариство з вивчення гістіоцитарних хвороб (Histiocyte Society) відносить первинні гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз до групи Гістіоцитоз з макрофагальні клітин.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Епідеміологія

Первинний (сімейний і спорадичний) гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз зустрічається в різних етнічних групах і поширений по всьому світу. Захворюваність первинним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, за даними J.Henter, становить приблизно 1,2 на 1000000 дітей до 15 років або 1 на 50000 новонароджених. Ці показники можна порівняти з поширеністю у новонароджених фенілкетонурії або галактоземии.

Співвідношення хворих хлопчиків і дівчаток, які страждають первинним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, приблизно дорівнює. У 56-80% дітей захворювання розвивається на першому році життя, а у окремих з них діагностується при народженні, приблизно у 20% дітей перші клінічні ознаки захворювання з'являються після 3-х років життя. Є дані про дебют захворювання в більш пізньому віці: 6, 8, 12, 25 років. Важливо відзначити, що вік хворих сибсов дуже часто збігається. Приблизно в половині випадків є позитивний сімейний анамнез - хворі сібси або близькоспоріднених шлюб.

[8], [9], [10], [11]

Причини гемофагоцітарного лімфогіоцитозу

Вперше симптомокомплекс ліфогістіоцітоза був описаний в 1952 JWFarquhar and AEClaireaux. Автори повідомили про стрімко прогресуючому, фатальному захворюванні у двох новонароджених сибсов. У клінічній картині обох хворих, при відсутності інфекції, домінували лихоманка, блювота, діарея, підвищена збудливість і виражена спленомегалія, лабораторні зміни були представлені нормохромной анемією, гранулоцитопенією і тромбоцитопенією. В обох випадках захворювання закінчилося летально. На аутопсії була виявлена значна гістіоцитарна проліферація в лімфовузлах, печінці та нирках (кістковий мозок не був досліджений) з активним фагоцитозу переважно еритроцитів, а також лімфоцитів і гранулоцитів. В подальшому подібне захворювання було діагностовано у четверту дитину даної сім'ї. Автори віднесли даний синдром в групу Гістіоцитоз під назвою «сімейний гемофагоцитарний ретикульоз, підкресливши його відміну від хвороби Letterer-Siwe у декількох аспектах: сімейний характер, відсутність кісткових дефектів і наявність гемофагоцітоза в уражених тканинах. Наступний етапами вивчення клініко-діагностичних проявів лімфогістіоцитоз у дітей були огляд G. Janka, опублікований в 1983 році, (123 випадки захворювання) і створення в 1996 році Міжнародного регістра по гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз у дітей, куди спочатку було включено 122 дитини. Детальне вивчення захворювання на великій групі пацієнтів дозволило сформулювати діагностичні критерії і запропонувати протокол лікування цього синдрому. До теперішнього часу частково розшифрована генетична природа гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, однак деякі моменти патогенезу недостатньо вивчені і сьогодні.

[12], [13], [14], [15]

Патогенез

Спадкова природа первинного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз була постульовано вже в ранніх дослідженнях. Висока частота споріднених шлюбів в сім'ях з гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, множинні випадки захворювання водному поколінні при здорових батьків, укази вал і на аутосомно-рецесивний характер успадкування, однак лише в міру розвитку сучасних методів генетичного аналізу вдалося частково розшифрувати генез сімейного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (СГЛГ).

Перші спроби локалізації генетичного дефекту були зроблені на початку 90-х на підставі аналізу зчеплення поліморфних маркерів, асоційованих з генами, які беруть участь в регуляції активації Т-лімфоцитів і макрофагів. Дані цих робіт дозволили виключити зі списку кандидатів такі гени, як СТLА-4, інтерлейкіну (IL) -10, CD80 / 86. У 1999 в результаті аналізу зчеплення сотень поліморфних маркерів в більш ніж двадцяти сім'ях з сімейним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, вдалося ідентифікувати два значущих локусу: 9q21.3-22 і 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 був картирован при аналізі чотирьох пакистанських сімей, однак при дослідженні пацієнтів іншої етнічної приналежності, залучення цього локусу зареєстровано не було, що вказує на можливий «ефект засновника»; гени-кандидати, розташовані в цій галузі, до теперішнього моменту не ідентифіковані.

патогенез лімфогістіоцитоз

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Симптоми гемофагоцітарного лімфогіоцитозу

Ініціальні симптоми лімфогістіоцитоз численні і неспецифічні: лихоманка, що супроводжується симптомами гастроинтестинальной патології або вірусної інфекції, прогресуюча гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, неспецифічна висип, жовтяниця, набряки, симптоми ураження ЦНС, рідко геморагічний синдром.

Таким чином, практично обов'язковими є такі симптоми, як: тривала гектическая лихоманка зі спонтанною регресією у частини хворих, рефрактерна до антибактеріальної терапії; швидко збільшує в розмірах селезінка, нерідко в поєднанні зі збільшеними розмірами печінки. Всі інші прояви виявляються значно рідше, в середньому у третини хворих. Серед них: транзиторна макулопапульозний висип, поширена лімфоацінопатія середньої інтенсивності, при відсутності конгломератів і спаяності лімфовузлів між собою і оточуючими тканинами; неврологічна симптоматика у вигляді підвищеної збудливості, блювоти, судом, ознак внутрічерпной гіпертензії і затримки психомоторного розвитку.

симптоми лімфогістіоцитоз

[22], [23], [24]

Діагностика гемофагоцітарного лімфогіоцитозу

З лабораторних показників лімфогістіоцитоз найбільш важливими є: зміни картини периферичної крові, деяких біохімічних показників і помірний плеоцитоз ліквору лимфоцитарно-моноцитарного характеру. Найбільш часто виявляються анемія і тромбоцитопенія. Анемія зазвичай нормоцитарна, з неадекватним ретікулоцитозом, обумовлена интрамедуллярной деструкцією червоних клітин і інгібуючу дію TNF. Тромбоцитопенія є діагностично більш значущим елементом, що дозволяє оцінювати ступінь активності синдрому і активність лікування. Кількість лейкоцитів може бути різним, але частіше виявляється лейкопенія з рівнем нейтрофілів менше 1 тис в мкл., В лейкоцитарній формулі часто виявляються атипові лімфоцити з гіпербазофільной цитоплазмою.

Цитопения периферичної крові зазвичай не асоціюється з гіпоклеточностью або дисплазією кісткового мозку. Навпаки, кістковий мозок багатий клітинки елементами, виключаючи пізні стадії захворювання. За даними G.Janka, 2/3 з 65 хворих не виявляється змін в кістковому мозку або є специфічні зміни без порушення дозрівання і гіпоклеточності. Феномен гемофагоцітоза виявляється не у всіх хворих, і часто тільки повторні дослідження кісткового мозку та інших уражених органів дозволяють виявити гемофагоцітірующіе клітини.

діагностика лімфогістіоцитоз

[25], [26]

Лікування гемофагоцітарного лімфогіоцитозу

У переважній більшості випадків захворювання є фатальним, В одному з перших оглядах, присвячених гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, повідомлялося, що середня тривалість життя від моменту появи перших ознак хвороби становить приблизно 6-8 тижнів. До впровадження сучасних протоколів хіміо- та імуносупресивної терапії і ТКМ / ТГСК, середня тривалість життя становила 2-3 місяці.

За даними G. Janka, представленим в літературному огляді в 1983 році, 40 з 101 пацієнта, померли протягом першого місяця захворювання, ще 20 на другому місяці хвороби, лише 12% пацієнтів прожили більше, ніж півроку, вижило лише 3 дитини.

Першою реальною терапевтичної удачею при гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз було застосування епіподофіллотоксіна VP16-213 (VP-16) у 2-х дітей, що дозволило отримати повну ремісію (1980). Однак в подальшому у обох дітей розвинувся рецидив з ураженням ЦНС, що завершився летальним результатом через 6 місяців і 2 роки після постановки діагнозу. Виходячи з того, що VP-16 не проникає через гемато-знцефаліческій бар'єр. А. Fischeretal. В 1985 році провели комбіноване лікування чотирьох дітей VP-16, стероїдами в поєднанні з інтратекального введення метотрексату, або краніальним опроміненням. Всі четверо дітей до моменту публікації перебували в ремісії при катамнезе 13-27 місяців.

лікування лімфогістіоцитоз