Бульозний епідермоліз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Природжений бульозний епідермоліз (син. Спадкова пухирчатка) - гетерогенна трупа генетично обумовлених захворювань, серед яких є як домінантно, так і рецесивно успадковані форми. Так, простий бульозний епідермоліз успадковується аутосомно-домінантно, виявлені мутації генів, що кодують експресію кератинів 5 (12q) і 14 (17q), можливий аутосомно-рецесивний тип передачі; дистрофічний варіант Коккейна-Турена - аутосомно-домінантно, мутація в гені колагену VII типу, хромосома Зр21; рецесивний дистрофічний бульозний епідермоліз успадковується аутосомно-рецесивно, мутація в гені колагену VII типу, хромосома Зр; прикордонний бульозний епідермоліз - по аутосомно-рецесивним типом, передбачається мутація в одному з трьох генів, що кодують компоненти ламінін-5-протеїну; інверсний вроджений бульозний епідермоліз успадковується аугосомно-рецесивно.

Загальним для всіх форм захворювання є раннє виникнення клінічних проявів (з народження або перших днів життя) у вигляді бульбашок на місці найменшої механічної травми (тиск і тертя) шкіри. На підставі такого клінічного ознаки, як наявність або відсутність рубців на місцях дозволу бульбашок, вроджений бульозний епідермоліз ділиться на дві групи: просту і дистрофічні, або, за пропозицією R. Pearson (1962), на рубці і нерубцующейся бульозний епідермоліз.

Патоморфологія різних груп захворювання схожа. Є субепідермальной бульбашки, невелика запальна реакція в дермі. Субепідермальной розташування бульбашок можна виявити лише в свіжих (кілька годин) елементах або в біоптатах шкіри, отриманих після тертя. У старіших елементах бульбашки внаслідок регенерації епідермісу розташовуються внутріепідермально, тому гістологічна діагностика утруднена. Дослідження біоптатів в світловому мікроскопі при звичайному фарбуванні дає лише орієнтовний діагноз, вказівка на те, що дане захворювання є бульозний епідермоліз. Застосування гістохімічних методів з метою забарвлення базальної мембрани епідермісу дозволяє визначити більш точно локалізацію міхура - над базальноїмембраною або під нею. Клінічно цього поділу відповідає простий бульозний епідермоліз при надбазальном розташуванні міхура і дистрофічний - при його суббазальной локалізації. Однак і при застосуванні гістохімічних методів нерідкі діагностичні помилки. Так, в 8 випадках простого буллезного епідермоліз, описаних LH Buchbinder і співавт. (1986), гістологічна картина відповідала Дистрофічному бульозної епідермоліз.

Тільки впровадження в практику електронно-мікроскопічного дослідження дозволило уточнити механізм і місце утворення міхурів, а також більш детально вивчити морфологічні порушення при різних формах захворювання. За даними електронної мікроскопії це захворювання поділяють на три групи: епідермолітіческій, якщо утворення пухирів відбувається на рівні базальних епітеліоцитів; прикордонну, якщо бульбашки знаходяться на рівні світлої пластинки базальної мембрани, і дермолітіческую, якщо бульбашки утворюються між щільною платівкою базальної мембрани і дермою. Беручи до уваги клінічну картину і тип спадкування, в кожній групі виділяють ще по кілька форм, що значно розширює класифікацію. Імуно-флюоресцентні методи, що застосовуються для діагностики вродженого буллезного епідермоліз, засновані на селективної локалізації структурних компонентів базальної мембрани - антигену буллезного пемфігоіда (ВРА) і ламініну в світлій платівці, IV типу колагену і антигенів KF-1 в щільній платівці, AF-1 і AF -2 в кріплять фібрила, антигену LDA-1 в щільній платівці базальної мембрани і області під нею. Таким чином, при прямій реакції імунофлюоресценції в випадках простого буллезного епідермоліз, коли розщеплення відбувається над базальноїмембраною, все антигени знаходяться в підставі міхура, при прикордонних формах розщеплення відбувається в зоні світлою пластинки базальної мембрани, тому ВРА локалізується в покришці міхура, ламінін - в підставі його або покришці, IV тип колагену і LDA-1 - в підставі міхура, а при дистрофічних формі буллезного епідермоліз все антигени знаходяться в покришці міхура. З біохімічних методів діагностики буллезного епідермоліз в даний час використовується тільки визначення колагенази, оскільки встановлено, що кількість її збільшено в шкірі при прикордонної та рецессивной дистрофічних формах і не змінено при простому і домінантному дистрофическом бульозної епідермолізе.

Епідермолітіческій (інтраепідермальних) група буллезного епідермоліз включає в себе найбільш часту форму - простий бульозний епідермоліз Кебнера, успадковані аутосомно-домінантно. Бульбашки на шкірі з'являються з народження або в перші дні життя на найбільш травмуються місцях (кисті, стопи, коліна, лікті), потім поширюються на інші ділянки. Вони однокамерні і мають різну величину. Після розтину бульбашок загоєння відбувається швидко і без рубців. Бульбашки частіше з'являються при підвищеній зовнішній температурі, тому загострення настає навесні і влітку, часто супроводжується гіпергідрозом. Нерідко в процес втягуються слизові оболонки. У період статевого дозрівання іноді спостерігається поліпшення. Описано поєднання з долонно-лодошвенной кератодермією і розвиток її після дозволу бульбашок.

При електронно-мікроскопічному дослідженні виявляють цитолиз базальних епітеліоцитів. Їх тонофіламенти в окремих випадках утворюють скупчення у вигляді грудочок, частіше навколо ядра або поблизу полудесмосом, що і призводить до неспроможності цитоскелету клітин і цитолизу при найменшій травмі. Покришка утворюється міхура представлена зруйнованими базальними епітеліоцитами, а підстава - залишками їх цитоплазми. При цьому полудесмосомами, базальнамембрана, що кріплять фібрили і колагенові волокна під нею залишаються збереженими. Дефект тонофиламентов нагадує такий при бульозної вродженої ихтиозиформной еритродермії, але відрізняється по розташуванню змінених епітеліоцитів. Гістогенез цієї форми буллезного епідермоліз недостатньо вивчений.

Найбільш легкою формою простого буллезного епідермоліз є синдром Вебера-Коккейна, успадковані аутосомно-домінантно. При цій формі бульбашки з'являються з народження або в ранньому віці, але локалізуються на кистях і стопах і з'являються переважно в теплу пору року, нерідко поєднуються з різними ектодермальних дисплазиями: частковою відсутністю зубів, дифузним облисінням, аномаліями нігтьових пластинок.

Досліджуючи ультраструктуру шкіри в осередках ураження, Е. Наneke і I. Anton-Lamprecht (I982) виявили, що цитолиз базальних епітеліоцитів відбувається без зміни тонофиламентов. Лускаті епітеліоцити великі, містять пучки тонофиламентов замість кератину, можливо, їх поява пов'язана з пошкодженням базальних епітеліоцитів, які не загинули, а розвиваються далі. При повторних травмах подібні клітини піддаються цитолизу.

Передбачається, що причиною цитолізу є генетично детермінована, залежна від температури лабільність гельного стану цитозоля, а також цитолитические ферменти, хоча лізосоми в епітеліоцитах мають нормальну структуру.

Герпетиформний простий бульозний епідермоліз Доулінг-Меари, успадковані аутосомно-домінантно, відрізняється важким перебігом, з'являється з народження або з перших днів життя. Клінічно характеризується розвитком згрупованих генералізованих бульбашок герпетиформного типу з вираженою запальною реакцією. Загоєння вогнищ відбувається від центру до периферії, на їх місці залишаються пігментація і міліуми. Часті ураження нігтів, слизових оболонок рота і стравоходу, аномалії зубів, долонно-підошовні кератози. У деяких хворих повторне утворення пухирів призводить до згинальні контрактура.

При гістологічному дослідженні шкіри при герпетиформному простому бульозної епідермолізе Доулінг-Меари в дермальном инфильтрате і порожнини міхура знаходять велику кількість еозинофілів, що надає цьому захворюванню подібність з герпетиформним дерматитом. Вирішальне значення в діагностиці мають иммуноморфологических і електронно-мікроскопічне дослідження. Дані електронної мікроскопії при цій формі буллезного епідермоліз мало відрізняються від вже описаних при простому бульозної епідермолізе Кебнера.

Описані випадки рецесивного успадкування простого буллезного епідермоліз. М.А.М. Salih і співавт. (1985) називають рецесивний простий бульозний епідермоліз летальним через тяжкого перебігу, часто зі смертельними наслідками. Клінічна картина у описаних ними хворих мало відрізняється від такої при простому бульозної епідермолізе Кебнера. Захворювання ускладнюється анемією; летальний результат наступає, ймовірно, від асфіксії відокремилася слизової оболонки з уражених ділянок глотки і стравоходу і септицемії. У випадку, описаному К.М. Niemi і співавт. (1988), на місцях висипань виникли атрофічні рубці, спостерігалися анодонтія, аноніхія, м'язова дистрофія. У всіх випадках рецесивного успадкування простого буллезного епідермоліз електронно-мікроскопічно виявлено цитоліз базальних епітеліоцитів.

До групи простого буллезного епідермоліз відносяться також бульозний епідермоліз ОДПА, при якому, крім міхурових висипань, відзначаються множинні геморагії і оніхогріфоза, і бульозний епідермоліз з крапчато пігментацією. Пігментація існує з народження, в 2-3-річному віці з'являються вогнищева долонно-підошовна кератодермія і бородавчастий кератоз на шкірі колін, у дорослих відзначається дозвіл всіх проявів кератозу, на місцях якого залишаються не різко виражений еластоз і атрофія шкіри.

Основу прикордонної групи вродженого буллезного епідермоліз становить найбільш важка форма - летальний генералізований бульозний епідермоліз Герлітц, успадковані за аутосомно-рецесивним типом. Дитина народжується з численними бульбашками, що утворилися в результаті тертя при проходженні через родові шляхи. Вони, крім того, можуть з'явитися в перші години життя дитини. Улюблена локалізація вогнищ ураження - кінчики пальців, тулуб, гомілки, сідниці, слизова оболонка порожнини рота, де спостерігаються численні ерозії. Нерідко уражається кишечник. Міхуреві висипання швидко поширюються. Загоєння ерозій на місці виявило бульбашок відбувається повільно, при цьому не розвиваються рубці, але з'являється поверхнева атрофія шкіри. Більшість хворих гинуть в перші місяці життя. Найбільш часта причина смерті - гострий сепсис. У тих, що вижили спостерігаються велике ураження шкіри, слизових оболонок порожнини рота, травного тракту, грануляції навколо рота, дистрофічні зміни нігтьових пластинок, включаючи онихолизис з околоногтевую ерозіями, покритими корками, після загоєння яких розвивається аноніхія. Відзначаються зміни зубів: збільшення їх розмірів, зміна кольору, ранній карієс, на постійних зубах часто відсутня емаль. Від дистрофічного буллезного епідермоліз летальний відрізняється ураженням кистей тільки в області кінцевих фаланг, відсутністю первинного утворення рубців (крім випадків вторинної інфекції), виразкових поразок, існуючих з народження, зрощень пальців і утворення синехий, рідкістю міліуми.

Для гістологічного дослідження слід брати биоптат краю міхура, але відшарований епідерміс свіжих бульбашок також може бути використаний, що особливо важливо при проведенні морфологічного дослідження шкіри новонароджених. Відділення епідермісу від дерми в цьому випадку відбувається на рівні світлої пластинки базальної мембрани епідермісу, розташованої між базальними епітеліоцита-ми і щільною платівкою базальної мембрани. У цьому місці пошкоджуються кріплять тонофіламенти, полудесмосомами, до яких вони прикріплюються, в зоні міхура відсутні. В інших ділянках відзначаються їх розрідженість і гіпоплазія; диски прикріплення в цитоплазмі базальних епітеліоцитів збережені, а щільні диски, розташовані внеклеточно, відсутні. Покришкою міхура служать незмінені клітинні оболонки базальних епітеліоцитів, а дном - щільна пластинка базальної мембрани епідермісу. У дермі відзначаються набряк і незначні дистрофічні зміни колагенових волокон сосочкового шару. Гіпоплазія десмосом - універсальний структурний дефект, що розвивається не тільки в зоні утворення міхурів, а й в незміненій шкірі, що робить можливою антенатальную діагностику цього захворювання.

У групі прикордонного буллезного епідермоліз виділяють також доброякісний генералізований атрофічний бульозний епідермоліз, локалізований атрсмріческій, інверсний і прогресуючий бульозний епідермоліз, що відрізняються від летального характером перебігу і розташуванням висипань. При всіх видах прикордонного буллезного епідермоліз гістологічні зміни однакові. При електронно-мікроскопічному дослідженні виявлено, що при нелетальних формах щільні диски полудесмосом частково збережені, полудесмосомами розріджені.

Дермолітіческая група включає в себе домінантні і рецесивні різновиди дистрофічного буллезного епідермоліз.

Дистрофічний бульозний епідермоліз Коккейна-Турена успадковується аутосомно-домінантно, бульбашки з'являються з народження або в ранньому дитячому віці, рідко пізніше, локалізуються переважно на шкірі кінцівок і чола. На місцях бульбашок розвиваються атрофічні рубці, міліуми. У хворих спостерігається ураження слизової оболонки порожнини рота, стравоходу, глотки, гортані, можливі кератоз долонь і підошов, фолікулярний кератоз, дистрофії зубів, нігтів (аж до анокіхіі), порідіння волосся, генералізований гіпертрихоз. Від рецессивной форми відрізняється менш важким ураженням внутрішніх органів, очей і переважно відсутністю грубих рубців, що призводять до мутіляціі.

Дистрофічний белопапулоідний бульозний епідермоліз Пазіні також успадковується аутосомно-домінантно, характеризується наявністю невеликих білих папул, плотноватих, кольору слонової кістки, округлих або овальних, трохи піднятих із злегка гофрованої поверхнею, підкресленим фолікулярним малюнком, добре відмежованих від навколишньої тканини. Папули локалізуються частіше на тулубі, в поперекової області і на плечах, незалежно від міхурових висипань, з'являються зазвичай в юнацькому віці.

Патоморфологія. При дистрофическом бульозної епідермолізе Коккейна-Турена міхур розташовується під епідермісом, покришкою його служить кілька стоншений епідерміс з явищами гіперкератозу без особливих змін в мальпигиевом шарі. У дермі в області міхура відзначаються невеликі периваскулярні інфільтрати лимфоцитарного характеру з домішкою гістіоцитів і еозинофілів. Характерно відсутність еластичних волокон в сосочковом і деяких ділянках сітчастого шару дерми. При електронно-мікроскопічному дослідженні виявляють в області бульбашок і в незміненій шкірі поблизу бульбашок при обох формах домінантного буллезного епідермоліз розрідженість і зміни в будові кріплять фібрил, що виражається в їх истончении, вкороченні і втрати поперечної смугастість (рудиментарні форми). При белопапулоідном епідермолізе Пазіні аналогічні зміни знаходили в клінічно здоровій шкірі, в ділянках, де бульбашки ніколи не з'являлися, а при дистрофическом бульозної епідермолізе Коккейна-Турена в цих місцях кріплять фібрили були нормальними або тонкою, їх кількість не відрізнялося від норми або було зменшеним. Однак в одному випадку описано їх відсутність. При обох формах явищ коллагеноліза в дермі виявлено не було.

Рецесивні форми дистрофічного буллезного епідермоліз відносяться до найбільш важким генодерматоз. Вони характеризуються великим утворенням бульбашок з подальшим появою на їх місці глибоких, погано гояться ерозій і утворенням рубців.

Дистрофічний бульозний епідермоліз Аллопо-Сіменса - найбільш важка форма в цій групі. Клінічна картина проявляється з народження, характеризується генералізованими висипаннями бульбашок, нерідко з геморагічним вмістом, які можуть розташовуватися на будь-якій ділянці шкірного покриву, але найбільш часто в області кистей і стоп, ліктьових і колінних суглобів. Бульбашки виникають при найменшій механічній травмі, при їх загоєнні утворюються міліуми і великі рубці. Рубцеві зміни можуть спостерігатися в ранньому дитячому віці на слизових оболонках травного і сечостатевого тракту. У убий з рубцюванням утворюються контрактури, зрощення пальців, мутіляціі кінцевих фаланг з їх повною фіксацією. Після їх хірургічної корекції часто виникають рецидиви. Ураження слизової оболонки порожнини рота супроводжується розвитком мікростомія, укороченням вуздечки язика, зрощенням слизової оболонки язика і щік. Ураження стравоходу ускладнюється стриктура і стенозами, що викликають непрохідність. Дуже важким ускладненням є розвиток ракових пухлин на рубцях, іноді множинних. Зустрічаються ураження кісток (акроостеоліз, остеопороз, дистрофія кісток кистей і стоп), затримка розвитку хрящів. Часто спостерігаються аномалії зубів, аноніхія, облисіння, ураження очей (кератит, кон'юнктивіт, сінблефарон, ектропіон), уповільнення росту, анемія, шкірні інфекції.

Патоморфологія. Основними морфологічними ознаками рецесивного дистрофічного буллезного епідермоліз є зміни кріплять фібрил і колагенових волокон верхній частині дерми. Базальна мембрана при цьому залишається інтактною і становить покришку міхура. Відсутність крепяшіх фібрил в осередку ураження і в зовнішньо незміненій шкірі відзначено RA Briggaman і РЄ. Wheeler (1975), їх рудиментарність в непораженной шкірі - I. Hashimoto і співавт. (1976). Колагенові волокна в зоні міхура мають нечіткі контури або відсутні (коллагеноліз). При утворенні міхура виникає осередкове розчинення колагену. Одночасно в дермі посилюється фагоцитарна активність, відзначений фагоцитоз окремих колагенових волокон великого діаметра, які знаходяться в складі пучків серед волокон звичайного діаметру.

Гістогенез. Існують дві точки зору на гистогенез змін при рецессивном бульозної епідермолізе: згідно з однією з них, в основі процесу лежить первинний дефект кріплять фібрил, інший - розвиток коллагеноліза первинно. На користь першого припущення свідчить наявність патології кріплять фібрил в зовнішньо незміненій шкірі, де коллагеноліза немає. На користь другого говорять дані про виникнення вогнищ коллагеноліза при збережених кріплять фібрила в початковій стадії формування міхура при терті, а також дані про збереження їх в експлантати шкіри, культивованому з екстрактом дерми хворого рецесивним бульозним епідермолізом. Припущення R. Pearson (1962) про наявність коллагеноліза при цій формі буллезного епідермоліз було підтверджено виявленням підвищеної активності колагенази, а потім даними про надмірну вироблення фібробластами біохімічно і імунологічно зміненої колагенази. Деякі автори вважають, що підвищення активності колагенази вдруге. Слід зазначити, що утворення пухирів при рецессивном бульозної епідермолізе пов'язано не тільки з процесами коллагеноліза, але і з дією інших ферментів. Так, вмістміхура хворого індукує утворення субепідермальной бульбашок в нормальній шкірі здорової людини. Очевидно, міхур містить речовини, що призводять до відокремлення епідермісу від дерми .. У шкірі і міхурово рідини збільшена активність колагенази і нейтральної протеази. Утворення бульбашок індукується також фібробластичних фактором, виділеним видозміненими фибробластами.

Інверсна форма рецесивного дистрофічного буллезного епідермоліз Гедді-Дайла - друга за частотою. Утворення бульбашок починається в грудному віці. На відміну від попередньої форми переважає ураження складок шиї, нижньої частини живота і спини, відзначаються формування атрофічних рубців, поліпшення стану з віком. Рубцювання бульбашок в порожнині рота призводить до обмеження рухливості язика, в стравоході - до стриктурам. Відсутні зміни нігтів на руках (на ногах нігті зазвичай дистрофічні), ураження зубів, міліуми, зрощення пальців. Часто розвиваються ерозії рогівки, рецидивний травматичний кератит, які можуть в ранньому дитинстві бути єдиним або основним проявом захворювання. Ураження очей протікає менш важко, ніж при дистрофическом бульозної епідермолізе Аллопо-Сіменса. Інверсна форма по клінічній картині нагадує прикордонний летальний бульозний епідермоліз Герлітц, проте результати електронно-мікроскопічного дослідження відповідають спостережуваним при рецессивном бульозної епідермолізе Аллопо-Сіменса.

Крім зазначених вище форм, описані менш важка генералізована форма, при якій клінічні прояви аналогічні таким при формі Аллопо-Сіменса, але менш виражені, і локалізована форма, при якій висипання обмежені місцями найбільшого травмування (кисті, стопи, коліна та лікті). Методом електронної мікроскопії виявлено зниження числа кріплять фібрил і зміна їх структури в осередках ураження, а також в різних місцях незміненій шкіри, що нагадує електронно-мікроскопічну картину при дистрофическом белопапулоідном бульозної епідермолізе Пазіні.

Таким чином, всі форми дистрофічного буллезного епідермоліз гістогенетіческі пов'язані між собою.

Набутий бульозний епідермоліз - це аутоімунне захворювання шкіри і слизових оболонок, яке характеризується утворенням пухирів і призводить до підвищеної вразливості шкіри.

Набутий бульозний епідермоліз зазвичай розвивається у дорослих. Бульозні висипання раптово виникають на здоровій шкірі або можуть бути викликані будь-якої незначною травмою. Ураження супроводжуються больовими відчуттями і призводять до утворення рубців. Часто уражаються долоні і стопи, що призводить до непрацездатності. Іноді можуть дивуватися слизові оболонки очей, рота або геніталій, також уражаються гортань і стравохід. Для діагностики необхідна біопсія шкіри. Висипання погано піддаються лікуванню глюкокортикоїдами. Помірну форму захворювання можна лікувати за допомогою колхіцину, але важчі форми вимагають застосування циклоспорину або імуноглобуліну.

[1], [2]