Тривожні розлади

В даний час загальновизнаною стала точка зору, що тривожні розлади - це група близьких, але разом з тим і відрізняються психопатологічних станів. Вона знайшла відображення в порівняно невеликих змінах в основний категоризації тривожних розладів, які були внесені в четвертий перегляд «Керівництва з діагностики і статистики психічних розладів» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM) no порівнянні з третім переглядом DSM. Відповідно до DSM-W, до первинних «тривожних розладів» віднесені дев'ять станів: панічний розлад з агорафобією і без агорафобії; агорафобія без панічного розладу; специфічні фобії; соціальна фобія; обсесивно-компульсивний розлад; посттравматичний стресовий розлад; гостре стресовий розлад і генералізований тривожний розлад.

[1], [2], [3]

Причини тривожних розладів

Причини розвитку тривожних розладів повністю невідомі, мають значення як психічні, так і соматичні фактори. У багатьох людей тривожні розлади розвиваються без чітких пускових факторів. Тривога може бути відповіддю на зовнішні стресори, наприклад на закінчення значущих відносин або наявність загрожує життю небезпеки. Деякі соматичні захворювання самі по собі є причиною тривоги, наприклад гіпертиреоїдизм, феохромоцитома, гіперадренокортицизм, серцева недостатність, аритмії, бронхіальна астма і хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ). До іншим фізичним причин відноситься використання ліків; ефекти глюкокортикоїдів, кокаїну, амфетамінів та навіть кофеїну можуть імітувати тривожні розлади. Скасування алкоголю, седативних препаратів і деяких заборонених психоактивних речовин також може викликати тривогу.

[4], [5]

Патогенез

Кожна людина періодично відчуває страх і тривогу. Страх є емоційний, соматичний і поведінковий відповідь на безпосередньо розпізнавану зовнішню загрозу (наприклад, напад або небезпека автомобільної аварії). Тривога є неприємне емоційний стан нервозності і занепокоєння; її причини не так очевидні, як у страху.

Тривога менш пов'язана в часі з загрозою, вона може передбачати загрозу, або зберігатися, після того як зникне небезпека, або проявлятися під час відсутності певної загрози. Тривога часто супроводжується соматичними змінами і поведінкою, аналогічним такому при страху.

Певна ступінь тривоги є адаптивної, вона дозволяє підготуватися і поліпшити рівень функціонування організму, що дозволяє людині бути більш обережним у потенційно небезпечних ситуаціях. Однак, перевищивши визначений рівень, тривога викликає порушення функціонування і виражений дистрес. У цій ситуації тривога є дезадаптивной і розглядається як розлад.

Тривога зустрічається при різних психічних і соматичних захворюваннях, але при деяких з них є домінуючим симптомом. Тривожні розлади зустрічаються частіше, ніж інші види психічної патології. Однак іноді їх не розпізнають і, як наслідок, не лікують. Що залишається без лікування хронічна дезадаптивной тривога може посилювати або перешкоджати лікуванню ряду соматичних захворювань.

У медичній літературі під терміном «тривога» розуміють страх або побоювання, які надмірними щодо конкретної життєвої ситуації. Таким чином, крайня ступінь страху або побоювань визначаються як «патологічна тривога», якщо вони неадекватні рівню розвитку людини - наприклад, страх вийти з дому у старшокласника, або особистим життєвим обставинам - наприклад, страх втратити роботу у людини, успішно справляється з нею. Клінічні дослідження останніх 30 років супроводжувалися постійним вдосконаленням уявлень про нозологічної структурі тривожних розладів. Спочатку XX століття розуміння тривожних розладів було досить розпливчастим, але з часом місце тривожних розладів в колі інших психічних порушень було визначено більш чітко, частково під впливом фармакологічних досліджень.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Симптоми тривожних розладів

Тривога може виникати раптово, як паніка, або наростати поступово протягом хвилин, годин і навіть днів. Тривога може тривати від кількох секунд до кількох років, велика тривалість більш характерна для тривожних розладів. Тривога варіює від ледь помітного занепокоєння до паніки.

Тривожні розлади можуть супроводжуватися депресією і існувати одночасно або депресія може розвинутися першої, а симптоми тривожного розладу з'явитися пізніше.

Рішення про те, чи є тривога настільки домінуючою і вираженою, що представляє собою розлад, визначається рядом факторів. Лікар оцінює, якою мірою вони визначають діагноз. В першу чергу лікаря необхідно на підставі анамнезу, фізкабінет-кального дослідження і відповідних лабораторних тестів з'ясувати, чи не є тривога результатом соматичного захворювання або вживання психоактивних речовин. Також необхідно визначити, чи не є тривога симптомом іншого психічного розладу. Якщо не виявляються інші причини тривоги, якщо тривога викликає виражений дистрес і порушує функціонування, не проходить спонтанно за кілька днів, то ймовірно наявність тривожного розладу, який потребує лікування.

[15], [16], [17]

Діагностика тривожних розладів

Діагностика специфічного тривожного розладу базується на характерних симптомах і ознаках. Наявність в сімейному анамнезі випадків тривожних розладів (виключаючи гостре і посттравматичний стресовий розлад) допомагає у встановленні діагнозу, так як у деяких пацієнтів є спадкова схильність до тих же тривожних розладів, що і у родичів, а також загальна схильність до розвитку тривожних розладів. Однак у деяких пацієнтів можуть виявлятися такі ж розлади, як і у їхніх рідних, за допомогою механізму переймання поведінкових патернів.

[18], [19],

Лікування тривожних розладів

Слід особливо підкреслити значимість діагностики коморбідних станів. Наприклад, у хворих з тривожним розладом нерідко зустрічається депресія, тільки при її розпізнаванні і корекції лікування буде успішним. Крім того, тривожні розлади часто ускладнюються формуванням залежності від психотропних препаратів, що вимагає особливого підходу до лікування. Інший приклад: при неускладненому генерализованном тривожному розладі препаратом вибору можуть бути бензодіазепіни, проте вони неефективні, якщо генералізований тривожний розлад поєднується з великою депресією, і недоцільні у хворих, що зловживають психотропними речовинами.

Підбір лікування тривожних расстроств вимагає також обліку соматичного статусу хворого. Всі хворі з нещодавно виникла тривогою повинні піддаватися ретельному фізикальному огляду з метою виявлення ознак соматичних або неврологічних захворювань, здатних викликати симптоми тривожних розладів. Важливе значення для вибору терапії має також ретельно зібраний анамнез про препарати, які хворий приймає в даний час і які він приймав у минулому. При підозрі на зловживання психотропними засобами необхідно лабораторне дослідження. Зазвичай в консультації невролога немає необхідності, але при виявленні симптомів неврологічного захворювання необхідно ретельне неврологічне обстеження.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну - унікальний клас препаратів. До їх створення в 80-х роках XX століття пошук нових препаратів для лікування тривоги, як і більшості інших психічних розладів, здійснювався емпірично - на основі випадкових клінічних спостережень. Психотропні препарати, розроблені до СИОЗС, діяли на багато нейромедіаторні системи. Навпаки, СИОЗС були створені таким чином, щоб вибірково діяти тільки на зону пресинаптического зворотного захоплення серотоніну в закінченнях серотонінергічних нейронів. Цей вибір був зумовлений спостереженнями, які свідчили про те, що загальною властивістю препаратів, ефективних при тривозі і депресії, є здатність гальмувати зворотне захоплення серотоніну в мозку.

Ефективність СИОЗС в терапії тривоги і депресії вказала на важливу роль серотоніну в патогенезі цих станів. Це призвело до створення на лабораторних тваринах нових моделей психічних розладів і дало новий напрямок генетичним дослідженням у людини. Ефективність СИОЗС при широкому спектрі психічних порушень також стимулювала пошуки подібності та відмінності в нейрохимической основі тривожних і депресивних розладів. У клінічній практиці СИОЗС набули широкої популярності, оскільки поєднують високу ефективність при цілому ряді психічних розладів з добре переноситься і безпекою.

В даний час застосовують п'ять препаратів, що відносяться до СИОЗС: флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, циталопрам. Шостий препарат - зімелідін - був відкликаний, оскільки на тлі його прийому було відзначено кілька випадків синдрому Гієна-Барре. У цьому розділі дається загальна характеристика всіх п'яти препаратів як єдиної групи, індивідуальні відмінності препаратів підкреслюються тільки в тому випадку, коли вони мають клінічне значення.

Кілька великих рандомізованих контрольованих клінічних випробувань продемонстрували ефективність СИОЗС в терапії гострих епізодів різних типів тривожних розладів. Якщо не розглядати обсесивно-компульсивний розлад, то найбільший досвід застосування СИОЗС накопичений при панічному розладі. При цьому стані відзначена ефективність флувоксаміну, пароксетину, сертраліну, циталопрама. Хоча дані про порівняльну ефективність різних препаратів СІЗЗС практично відсутні, можна вважати, що всі вони однаково ефективні при панічному розладі. Відмінності між препаратами стосуються, головним чином, тривалості періоду полуелімінаціі і здатності взаємодіяти з іншими препаратами. Остання особливість переважно залежить від відмінностей у впливі на печінкові ферменти, які здійснюють метаболізм препаратів.

Є лише поодинокі публікації, присвячені ефективності СИОЗС при інших тривожних розладах (крім панічного розладу). Два з трьох невеликих досліджень продемонстрували ефективність флувоксаміну і сертраліну при соціальної фобії, тоді як дослідження пароксетину дало менш певні результати. В одному дослідженні показана ефективність флуоксетину при ПТСР, причому він виявився дієвим при наслідках травм цивільного населення, але не у ветеранів воєн. Немає публікацій про ефективність СИОЗС при ізольованому генерализованном тривожному розладі. Хоча накопичені дані про ефективність більшості СІЗЗС при панічному розладі, тільки для пароксетину це показання схвалено FDA.

СИОЗС виявилися ефективними і в лікуванні великої депресії і дистимии, які часто поєднуються з панічним розладом. Більш того, контрольовані клінічні дослідження СИОЗС при тривожних розладах не завжди виключали пацієнтів з коморбідних афективними симптомами. Тому залишається незрозумілим, в якій з груп тривожних хворих СИОЗС більш ефективні: у хворих з коморбидной депресією або без неї. Відомо, що СИОЗС здатні запобігати рецидив великої депресії, однак лише в небагатьох дослідженнях це властивість вивчалося в додатку до тривожних розладів. Проте СИОЗС призначаються для профілактики рецидивів тривожних розладів на місяці і роки в тих випадках, коли вони виявилися ефективними в лікуванні гострих епізодів.

Проведено мало прямих порівняльних досліджень ефективності СИОЗС і інших препаратів, ефективних при тривожних розладах. Клініцисти часто вважають за краще СИОЗС трициклічних антидепресантів, інгібіторів МАО і бензодіазепінами, оскільки у них більш сприятливий профіль побічних ефектів, вони практично не викликають лікарської залежності, не створюють серйозну небезпеку при передозуванні.

СИОЗС гальмують зворотне захоплення серотоніну в пресинаптическом закінчення. Численні наукові дослідження підтверджують, що з цим механізмом пов'язаний їх антидепресивний ефект. Зокрема, показано, що препарати, які гальмують зворотне захоплення серотоніну, ефективні на моделях депресії у тварин. Результати досліджень на моделях тривоги у тварин виявилися більш варіабельні, проте це можна віднести за рахунок неадекватності самої моделі. Наприклад, залишається незрозумілим, чи може експеримент зі створенням конфліктної ситуації «наближення-уникнення» служити моделлю панічного розладу.

Загальновизнано, що блокада зворотного захоплення серотоніну лежить в основі терапевтичної дії СИОЗС, однак залишається неясним, яким чином цей нейрохімічний механізм призводить до клінічного поліпшення. Тому терапевтичний ефект СИОЗС, як у піддослідних тварин, так і у людей, проявляється лише через багато днів. Мабуть, він не може бути пояснений безпосередньо блокадою зворотного захоплення, яка розвивається відразу. Припускають, що при тривалому прийомі препарату посилюється вплив серотонінергічних нейронів ядер шва на префронтальну кору і лимбические структури. Але як це співвідноситься зі зменшенням тривожних і депресивних розладів у людини, залишається невідомим.

Основна перевага СИОЗС над іншими препаратами полягає в більш сприятливому профілі побічних ефектів. Особливо важливо, що СИОЗС надають мінімальний вплив на серцево-судинну систему. На противагу цьому трициклічніантидепресанти можуть викликати порушення серцевої провідності і падіння артеріального тиску. До найбільш частих побічних ефектів СИОЗС відносяться дратівливість і тривога, які можуть порушувати сон (особливо якщо лікування починають з високих доз), а також головний біль. Нерідко спостерігаються і шлунково-кишкові порушення: нудота, запор, пронос, анорексія. Один з найбільш неприємних аспектів застосування СИОЗС полягає в тому, що вони часто викликають сексуальну дисфункцію у обох статей, зокрема - зниження лібідо і аноргазмию. До більш рідкісним побічних ефектів належать затримка сечі, пітливість, порушення зору, акатизія, запаморочення, підвищена стомлюваність, рухові порушення. Як і інші антидепресанти, СИОЗС здатні провокувати манію. Оскільки прямі порівняльні дослідження ризику розвитку манії при застосуванні антидепресантів різних груп практично не проводилися, залишається неясним, більш безпечні СИОЗС в цьому відношенні чи ні.

Абсолютних протипоказань до застосування СИОЗС практично немає. Проте їх слід з обережністю комбінувати з іншими препаратами. СИОЗС гальмують активність різних ізоферментів цитохрому Р450 - сімейства печінкових ферментів, які здійснюють метаболізм багатьох лікарських препаратів. В результаті концентрація в крові деяких препаратів, якщо їх призначають разом з СИОЗС, може досягати токсичного рівня. Наприклад, це відбувається при комбінації трициклічнихантидепресантів з флуоксетином або сертраліном, теофіліну або галоперидолу - з флувоксаміном, фенітоїну - з флуоксетином. Проте СИОЗС можна комбінувати з трициклическим антидепресантом, але за умови ретельного контролю за концентрацією трициклічного препарату в крові. У той же час комбінації СИОЗС з інгібіторами МАО слід уникати через небезпеку серйозних побічних ефектів, таких як серотоніновий синдром. У будь-якому випадку, перш ніж призначати СІЗЗС, варто дізнатися у відповідних виданнях про можливість їх взаємодії з іншими препаратам, які приймає хворий.

СИОЗС не викликають серйозних ускладнень, навіть якщо їх доза в п'ять або десять разів перевищує терапевтичну. Хоча при цьому у дорослих можливі порушення, блювота, зрідка - епілептичні припадки, жодного летального результату при передозуванні тільки одного СІЗЗС не з'являлися. У той же час описані два летальні випадки, що сталися після прийому високих доз флуоксетина (не менше 1800 мг) в комбінації з іншими препаратами.

Азапірони

Азапірони - клас лікарських препаратів з високою спорідненістю до серотоніновим 5-НТ1А-рецепторам, розташованим на тілі і в закінченнях серотонінергічних нейронів, а також в дендритах постсинаптических нейронів, з якими контактують серотонинергические закінченнями. Ця група включає три препарати: буспирон, гепірон, іпсапірон. На лабораторних моделях тривоги у тварин азапірони діють подібно бензодіазепінами, хоча їх ефект менш виражений. Мабуть, цей ефект пояснюється тим, що вони є парціальними агоністами пресинаптических 5-НТ1А-рецепторів. Ефективність азапіронов показана і на моделях депресії у тварин.

Буспірон зареєстрований як препарат для лікування генералізованого тривожного розладу. Як і в разі СИОЗС, ефект буспірону при генералізованому тривожному розладі проявляється лише після декількох днів постійного прийому. Буспірон не поступається за ефективністю бензодиазепинам при цьому захворюванні, хоча діє не так швидко, як вони (Rickels et al., 1988). Рандомізоване клінічне випробування продемонструвало ефективність буспірону і при великій депресії, особливо якщо та супроводжувалася вираженою тривогою; однак валідність цих результатів була поставлена під сумнів через великої кількості вибулих з дослідження. У рандомізованому дослідженні показано також, що буспирон зменшує тривогу хворих на алкоголізм, які страждають коморбидность генералізованим тривожним розладом, після детоксикації.

У той же час, на відміну від СИОЗС, азапірони, за результатами декількох досліджень, виявилися неефективними при панічному розладі. Хоча існують дані про можливу ефективність азапіронов при соціальної фобії, в контрольованому дослідженні довести це не вдалося. Таким чином, існуючі дані свідчать про ефективність азапіронов лише при генералізованому тривожному розладі. При цьому азапірони вигідно відрізняються від бензодіазепінів - основного терапевтичного засобу при цьому захворюванні - відсутністю толерантності і ризику розвитку лікарської залежності.

Хоча точка докладання азапіронов відома, залишається неясним, як цей механізм призводить до терапевтичного ефекту. Азапірони можуть діяти як парціальні агоністи на постсинаптичні серотонінові 5-НТ1А-рецептори вгіппокампе і префронтальної корі, а також на пресінапті-етичні ауторецептори на тілах серотонінергічних нейронів. Оскільки ефект азапіронов розвивається протягом декількох днів, мабуть, він не пов'язаний з їх безпосередньою дією на рецептори. Дослідження на тваринах дозволяють припустити, що анксиолитический ефект цих препаратів пов'язаний з їх дією на пресинаптичні рецептори, а антидепресивний ефект - з дією на постсинаптичні рецептори.

Азапірони рідко викликають побічні ефекти. Що особливо важливо, при їх застосуванні не виникають толерантність, лікарська залежність, психомоторні і когнітивні побічні ефекти, характерні для бензодіазепінів, а при припиненні прийому - синдром відміни. На відміну від трициклічних антидепресантів, азапірони не роблять несприятливого впливу на серцево-судинну систему. Проте при їх прийомі можливі шлунково-кишкові порушення, головний біль, іноді занепокоєння, дратівливість і порушення сну. Ці побічні ефекти рідко бувають настільки вираженими, що вимагають відміни препарату. Є кілька повідомлень про розвиток екстрапірамідних розладів при прийомі азапіронов, однак вони носять казуїстичний характер.

Азапірони слід з обережністю комбінувати з інгібіторами МАО через небезпеку підвищення артеріального тиску.

[20], [21], [22], [23], [24],

Трициклічніантидепресанти

Як і у випадку більшості інших препаратів, що застосовуються вже тривалий час, терапевтична дія трициклічнихантидепресантів при депресії і тривожних розладах було виявлено випадково. Здатність цих препаратів зменшувати депресію була помічена в ході клінічних випробувань при психозах, а їх сприятливу дію при тривожних розладах - в результаті емпіричного перебору різних лікарських засобів в спробі допомогти таким хворим (Carlsson, 1987).

Термін «трициклічніантидепресанти» вказує на загальну хімічну структуру препаратів. Всі вони складаються з двох бензольних кілець, з'єднаних се-мічленним кільцем. Залежно від хімічної структури трициклічніантидепресанти поділяють на кілька груп. Так, одна з груп включає третинні аміни (іміпрамін, амітриптилін, кломипрамин і доксепин), інша - вторинні аміни (дезипрамін, нортриптилін, протріптіліна іамоксапін). Два вторинних аміну (дезипрамін і нортриптилін) представляють собою деметильовані похідні теоретичних амінів (відповідно имипрамина і амітриптиліну). Оскільки третинні аміни частково метаболізуються шляхом деметилювання, у хворих, які приймають амітриптилін і іміпрамін, в крові циркулюють як третинні, так і вторинні аміни. Трициклічніантидепресанти в минулому вважалися препаратом вибору при цілому ряді тривожних розладів, але в даний час їх використовують рідше. Зниження їх популярності пояснюється не тим, що вони менш ефективні, ніж нові препарати, а, скоріше, тим, що останні перевершують їх по безпеці. Трициклічніантидепресанти як і раніше вважаються високоефективним засобом лікування різних тривожних розладів.

При панічному розладі трициклічніантидепресанти застосовуються особливо часто. Історіяіхпрімененія почалася з клінічного спостереження - у хворих, які приймали трициклічні сполуки, був відзначений регрес панічних атак. В подальшому ряд дослідників відзначили ефективність цих препаратів при панічному розладі з агорафобією і без неї. Спочатку для лікування панічних атак переважно застосовувався имипрамин, але наступні контрольовані дослідження продемонстрували також ефективність кломіпраміна, нортриптиліну і інших препаратів цієї групи. Вивчення ефективності інгібіторів зворотного захоплення серотоніну дозволяє припустити, що терапевтична дія залежить від впливу на серотонінергічну систему, яка - з трициклічнихантидепресантів - є особливо актуальним у кломіпраміна. Однак це, ймовірно, занадто спрощене припущення. СИОЗС можуть побічно впливати і на норадренергічну систему. Дійсно, той факт, що дезипрамін, переважно впливає на норадренергічну передачу, ефективний при панічному розладі, підтверджує, що терапевтичний ефект при цьому стані можна отримати шляхом впливу як на серотонінергічну, так і на норадренергічну системи.

У початкових дослідженнях Klein підкреслив фармакологічні відмінності між панічним розладом, що реагує на трициклічніантидепресанти, але не на бензодіазепіни, і генералізованим тривожним розладом, при якому ефективні бензодіазепіни, але не трициклічніантидепресанти. Однак недавно справедливість цього висновку була поставлена під сумнів, оскільки в контрольованому дослідженні була продемонстрована ефективність трициклічних антидепресантів і при генералізованому тривожному розладі. Таким чином, трициклічні антидепресанти можуть застосовуватися і в терапії генералізованого тривожного розладу, особливо при наявності побоювань про можливість розвитку лікарської залежності від бензодіазепінів.

Хоча проведено відносно мало контрольованих досліджень ефективності лікарських засобів при ПТСР, опубліковані результати принаймні чотирьох досліджень, які оцінювали ефективність трициклічних антидепресантів при ПТСР, проте їх результати варіабельні. В одному з досліджень відзначена деяка ефективність амітриптиліну, в іншому имипрамин був визнаний неефективним, в третьому виявилося, що имипрамин поступається за ефективністю фенелзин. Зважаючи на відсутність переконливих клінічних досліджень в даний час неможливо остаточно визначити роль трициклічнихантидепресантів в лікуванні ПТСР. Оскільки СИОЗС більш безпечні і краще переносяться і, крім того, є деякі дані про їх ефективність при ПТСР, трициклічніантидепресанти рекомендують призначати цій категорії хворих тільки при неефективності СІЗЗС. Крім того, трициклічніантидепресанти не зважають препаратами вибору і в терапії соціальної фобії, як специфічної, так і генералізованої її форм, оскільки є переконливі дані про ефективність інгібіторів МАО і СИОЗС при даному захворюванні.

Механізм дії трициклічнихантидепресантів не ясний до кінця. Більшість препаратів мають прямий вплив на кілька нейромедіаторних систем, втом числі катехоламінергіческіх, індоламінергіческіе і холінергічні. У доклінічних дослідженнях було показано їх вплив на зворотне захоплення серотоніну і норадреналіну в мозку. Препарати цієї групи в різного ступеня блокують переносники, які здійснюють зворотне захоплення різних нейромедіаторів. Наприклад, дезипрамін щодо вибірково діє на зворотне захоплення норадреналіну, а кломипрамин - на зворотне захоплення серотоніну; інші представники в більшій чи меншій мірі впливають на обидва типи переносників. Як і в разі СИОЗС, безпосереднє дію трициклічних антидепресантів на зворотне захоплення нейромедіаторів не може повністю пояснити терапевтичний ефект препаратів, який розвивається протягом декількох днів або тижнів. Відставлений характер терапевтичного ефекту свідчить про те, що він пов'язаний з повільними процесами в головному мозку. Можна припустити, що позитивний вплив трициклічнихантидепресантів на сполох пояснюється поступовими змінами серотонинергической і катехоламінергіческіх передачі, змінами в системі другого посередника і змінами в активності генетичного апарату.

Застосування трициклічних антидепресантів обмежують їх побічні ефекти. Найбільш значимий з них пов'язаний з впливом на внутрішньосерцеву провідність, що мають дозозалежний характер і призводить до змін на ЕКГ. При застосуванні цих препаратів можливі тахікардія, збільшення інтервалу QT, блокада ніжок пучка Гіса, зміни інтервалу ST і зубця Т За деякими даними, ці зміни частіше зустрічаються у дітей, ніж у дорослих. Тому при призначенні трициклічних антидепресантів дітям потрібна особлива обережність. Трициклічніантидепресанти здатні також викликати ортостатичну гіпотензію, блокуючи постсинаптичні альфа1-адренорецептори. Ці побічні ефекти ускладнюють застосування трициклічних антидепресантів і роблять їх набагато небезпечнішими в разі передозування, ніж СИОЗС.

Інші побічні ефекти трициклічних антидепресантів не такі небезпечні, але можуть бути причиною відмови хворого від прийому препарату. До них відносяться холинолитические ефекти: сонливість, затримка сечі, сухість у роті, запор та інші шлунково-кишкові розлади, порушення акомодації; особливо часто вони виникають при прийомі теоретичних амінів. Крім того, можуть виникати порушення когнітивних функцій, пов'язане з блокадою гістамінових рецепторів, розлади сексуальної функції (аноргазмія, уповільнена еякуляція, зниження лібідо). Як і СИОЗС, трициклічніантидепресанти здатні провокувати маніакальні епізоди - залишається невідомим, чи всім препаратам ця властивість властива в однаковій мірі. Однак є дані, що свідчать про те, що здатність провокувати маніакальні епізоди властива всім препаратам даного класу.

Найбільш важливими протипоказаннями до призначення трициклічнихантидепресантів є захворювання серця або серйозний ризик передозування. Закритокутова глаукома - менш часте, але не менш серйозне протипоказання. Холінолітичну дію призводить до мідріазом, що сприяє підвищенню внутрішньоочного тиску у цих хворих. Хоча при відкритокутовій глаукомі трициклічніантидепресанти використовувати можна, попередньо рекомендується проконсультувати хворого у офтальмолога. З особливою обережністю трициклічніантидепресанти слід призначати літнім людям, навіть якщо у них немає супутніх захворювань, - у них великий ризик падінь, викликаних ортостатичну гіпотензію. З обережністю призначають ці препарати і дітям, враховуючи можливий кардіотоксичного ефекту, а також підліткам у зв'язку з відносно високим ризиком передозування в цій віковій групі.

При використанні трициклічнихантидепресантів слід враховувати можливість лікарської взаємодії. При їх комбінації з препаратами, що гальмують активність цитохрому Р450 (наприклад, СИОЗС), концентрація трициклічнихантидепресантів може досягати токсичного рівня навіть при призначенні низьких доз. Комбінація з іншими препаратами, що мають холинолитическим дією, може викликати делірій і затримку сечі. При поєднанні з препаратами, які мають седативну і снодійну дію (наприклад, бензодіазепінами або антигістамінними засобами), можливе пригнічення функції ЦНС, а при комбінації з нейролептиками або бета-адреноблокаторами - кардіотоксичність (навіть при використанні малих доз).

При інтоксикації трициклічнимиантидепресантами найбільша небезпека пов'язана з порушенням серцевої провідності і розвитком загрожує життю аритмії. Різниця між терапевтичною і токсичною дозами досить мала (вузьке терапевтичне вікно), і при прийомі 1 г можливий летальний результат. Ця доза менше, ніж та кількість препарату, яке хворий зазвичай приймає за тиждень. При інтоксикації можуть також виникати ортостатична гіпотензія, прояви холинолитического і антигістамінної дії. Ризик токсичного ефекту збільшується при комбінації трициклічнихантидепресантів з препаратами, що знижують артеріальний тиск, що блокують холінергічну передачу і викликають седативний ефект.

Інгібітори моноамінооксидази

Терапевтичний ефект інгібіторів моноамінооксидази (ІМАО) був відкритий випадково в 1950 році у протитуберкульозного препарату іпроніазіда. З тих пір ИМАО успішно застосовуються в терапії депресивних і тривожних розладів. Завдяки високій ефективності, навіть у хворих, стійких до дії інших груп препаратів, вони міцно увійшли в арсенал засобів для лікування тривожних розладів. Проте їх застосування обмежене хоча і відносно рідкісними, але потенційно фатальними побічними ефектами.

Моноамінооксидази - один з основних ферментів, що беруть участь в метаболічної деградації катехоламінів і індоламін. Одна з ізоформ - МАО-А, що міститься в шлунково-кишковому тракті, мозку і печінки, - переважно метаболізує норадреналін і серотонін. Інша ізоформа - МАО-В, що міститься в мозку, печінки і тромбоцитах (але не в шлунково-кишковому тракті), - переважно метаболізує дофамін, фенілзтіламін і бензиламінів. Фенелзин і транілціпромін відносяться до неселективних інгібіторів МАО, які гальмують активність як МАО-А, так і МАО-В. Вважається, що гальмування МАО-А має важливе значення в терапії тривожних і депресивних розладів, тоді як гальмування МАО-В застосовується в лікуванні хвороби Паркінсона. Селегилин в малих дозах вибірково гальмує активність МАО-В, у великих - пригнічує обидві форми ферменту. Тому він зазвичай використовується для лікування хвороби Паркінсона, а не тривоги або депресії. Оскільки зазначені препарати необоротно зв'язуються з МАО, відновлення активності ферменту після припинення лікування можливо лише шляхом синтезу його нових молекул - на це зазвичай йде 1-2 місяці. Новий препарат моклобемид є оборотним селективним інгібітором МАО-А. Оскільки після відміни препарату немає необхідності чекати, поки синтезуються нові молекули ферменту, цей препарат надає велику ступінь свободи при виборі лікування в резистентних випадках. Хоча більшість досліджень було присвячено оцінці ефективності при тривожних і депресивних розладах «старих», неселективних ІМАО, більш пізні роботи зосереджені на вивченні клінічних можливостей нових, оборотних ІМАО.

ИМАО ефективні потяг панічного розладу, соціальної фобії, ПТСР. У ряді випадків ИМАО особливо ефективні, наприклад, при деяких варіантах депресії, ускладнених панічними атаками, в тому числі при атипової депресії. Крім того, ИМАО ефективні при соціальної фобії. Принаймні в чотирьох великих дослідженнях показано, що вони особливо корисні при генералізованої формі цього розладу.

Оскільки МАО в мозку здійснює катаболізм біогенних амінів, інгібітори МАО гальмують метаболізм нейромедіаторів-моноамінів, збільшуючи їх біодоступність і пролонгуючи іхдействіе. Взаємини між безпосереднім ефектом і лікувальну дію при тривожних розладах залишаються неясними. Як і у випадку з СИОЗС або трициклічнимиантидепресантами, клінічний ефект ИМАО проявляється через кілька днів або тижнів, в той час як фермент блокується вже першою дозою препарату. Існує кілька теорій, що пояснюють терапевтичний ефект ІМАО. Основна суть їх зводиться до того, що негайно наступаючі зміни доступності нейротрансмітера призводять до адаптивним змінам в експресії генів. У свою чергу це викликає зміна кількості або чутливості рецепторів, стану пострецепторних систем передачі сигналів.

Найбільш серйозний побічний ефект при застосуванні ІМАО - артеріальна гіпертензія, що виникає в результаті споживання тірамінсодержащіх продуктів або напоїв ( «сирна» реакція). У нормі МАО в шлунково-кишковому тракті здійснює метаболічну деградацію тираміну, який здатний спровокувати підвищення артеріального тиску, сприяючи вивільненню ендогенних катехоламінів. Тирамін присутня в багатьох продуктах і напоях, включаючи м'ясо, сир і вино. Надходження тираміну на тлі блокади МАО провокує важкий гіпертонічний криз з ознаками симпатичної гіперактивності: лихоманкою, тремтінням, профузним потовиділенням і можливою загрозою для життя. Під час кризу може виникнути небезпечне для життя порушення серцевого ритму. Пацієнти, які приймають ИМАО, при появі ознак гіпертонічної кризи повинні бути негайно госпіталізовані до відділення інтенсивної терапії.

Крім цього рідкісного, але небезпечного побічного ефекту, ИМАО здатні викликати і інші ускладнення, що обмежують їх застосування, в тому числі орто-статичну гіпотензію, збудження, сонливість, збільшення ваги, пригнічення сексуальних функцій. Як і інші антидепресанти, ИМАО здатні спровокувати маніакальний епізод у хворого, який має відповідну схильність.

ИМАО слід призначати тільки тим пацієнтам, які будуть строго дотримуватися рекомендацій лікаря щодо дієтичних обмежень, що є запорукою безпеки лікування. Наприклад, ці препарати зазвичай не рекомендують призначати хворим, які мають виражений когнітивний дефект і погано контролюючим свою поведінку. Спровокувати гіпертонічний криз у хворих, які приймають ИМАО, можуть не тільки тірамінсодержащіе продукти, а й будь-які препарати з активністю. Небезпечні наслідки можуть виникати в результаті лікарського взаємодії ИМАО з наркотичними анальгетиками, пероральними гіпоглікемічними засобами, леводопою. Як і трициклічніантидепресанти, ИМАО слід з обережністю призначати пацієнтам літнього віку через небезпеку ортостатичноїгіпотензії.

ИМАО надзвичайно токсичні при передозуванні, причому симптоми інтоксикації не обов'язково проявляються негайно. До них відносяться епілептичні припадки, порушення серцевого ритму, рабдоміоліз і коагулопатії.

Бензодіазепіни

Поява бензодіазепінів в 60-х роках XX століття зробило революцію в психофармакологии. Своєю назвою цей клас препаратів зобов'язаний загальної для всіх хімічною структурою, що включає бензольне кільце, поєднане ссемічленним діазепіновим кільцем. Індивідуальні фармакологічні властивості бензодіазепінів залежать від заміщень в кільцях. До появи бензодіазепінів в якості седативних і снодійних засобів найчастіше використовували барбітурати. Але бензодіазепіни швидко витіснили барбітурати, оскільки останні могли викликати важке пригнічення дихання, а після тривалого застосування - небезпечний синдром відміни. Оскільки бензодіазепіни більш безпечні, в даний час барбітурати рідко бувають задіяні в повсякденній практиці лікування тривоги і инсомнии.

Лікарі найчастіше призначають бензодіазепіни для отримання анксиолитического ефекту, який виявляється при відносно низьких дозах, а також в якості снодійного. За силою анксиолитического ефекту бензодіазегшни часто поділяють на високопотенціальні (клоназепам і алпразолам) і низько потенційного (хлордіазепоксид, діазепам і більшість інших препаратів для прийому всередину). Показники сили анксиолитического ефекту не слід плутати з показниками розподілу препаратів або періодом полуелімінаціі. Сила препарату визначається дозою, необхідної для отримання певного ефекту; період полуелімінаціі характеризує час, необхідний для здійснення метаболізму та елімінації препарату. Період напіврозподілу визначається часом, необхідним для розподілу в багатих ліпідами тканинах, таких як головний мозок, а період полуелімінаціі - часом, необхідним для здійснення метаболізму. Слід зазначити, що багато бензодіазегшни утворюють клінічно активні метаболіти. Як правило, для високопотенційне бензодіазепінів характерний відносно короткий період напіврозподілу і полуелімінаціі, хоча ця особливість властива і деяким низькопотенційну бензодиазепинам. Сила препаратів має важливе клінічне значення. Наприклад, в лікуванні панічного розладу найчастіше застосовують високопотенціальні бензодіазепіни. Від періоду полуелімінаціі залежить ймовірність розвитку толерантності, залежності і синдрому відміни: при прийомі препаратів з більш швидким розподілом і елімінацією частіше виникає залежність від ліків.

У ряді рандомізованих контрольованих клінічних випробувань показана ефективність низькопотенційних бензодіазепінів при генералізованому тривожному розладі. Однак багато хто з цих публікацій складно інтерпретувати, оскільки вони були зроблені до введення DSM-IV. Оскільки визначення генералізованого тривожного розладу зазнало істотних змін, неясно, якою мірою результати попередніх клінічних досліджень застосовні до того стану, межі якого окреслені сучасними критеріями. Проте бензодіазепіни вважаються ефективними при генералізованому тривожному розладі, незалежно від того, на підставі яких критеріїв воно діагностовано. Що стосується лікування панічного розладу, то найбільш повні дані є про застосування двох високопотенційне бензодіазепінів алпразолама і клоназепама. Проведено три контрольованих клінічних випробування високопотенційне бензодіазепінів при соціальної фобії. В одному з них клоназепам мав перевагу перед плацебо, в інших ефективність довести не вдалося, в тому числі з-за методологічних вад, що перешкодили прийти до певного висновку. У контрольованому дослідженні алпразолама при ПТСР ефективність препарату довести не вдалося.

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) - найважливіший гальмівний медіатор в мозку. Існує принаймні два класи рецепторів: ГАМКА і ГАМКВ. Бензодіазепіни діють тільки на ГАМКА-рецептори. ГАМКА-рецептор - це макромолекулярний комплекс, який включає ділянку зв'язування бензодіазепінів (бензодіазепінових рецептор) і ліганд-залежний хлорний канал. З'єднання ГАМК з рецептором призводить до відкриття каналу, і іони хлору спрямовуються всередину клітини, що призводить до її гіперполяризації і підвищенню порога клітинного збудження. Через активацію ГАМК-рецепторів діють багато речовин, в тому числі барбітурати, алкоголь, бензодіазепіни. Бензодіазепіни та інші препарати діють на різні ділянки ГАМКА-комплексу. Тому при одночасному прийомі, наприклад, алкоголю і бензодіазепінів їх ефект підсумовується, що може привести до летального результату. На відміну оттріцікліческіх антидепресантів і СИОЗС, терапевтичний ефект бензодіазепінів проявляється після прийому першої дози. Отже, саме взаємодія бензодіазепінів з ГАМКА-рецепторами визначає клінічний ефект. Оскільки бензодіазепінових рецепторів розташовуються по всьому мозку, спеціальні нейрональні системи, що забезпечують анксиолитический ефект, виявити не вдалося. Останні дослідження показують, що вироблення умовно-рефлекторного страху забезпечується лимбическими структурами, включаючи сепТ-гіпокампальний комплекс і мигдалину.

На відміну від трициклічних антидепресантів та інгібіторів МАО, бензодіазепіни не роблять скільки-небудь серйозного впливу на серцево-судинну систему, що робить їх незамінними при широкому спектрі соматичних захворювань, які супроводжуються тривогою. Хоча бензодіазепіни в середніх дозах здатні викликати пригнічення дихання, цей їхній ефект не настільки драматичним, як у інших седативних та снодійних засобів. Найбільш поширені побічні ефекти бензодіазепінів пов'язані з гнітючою дією на центральну нервову систему. До них відносяться швидка стомлюваність, сонливість, порушення концентрації уваги, особливо при прийомі високих доз. Бензодіазепіни також погіршують когнітивні функції (в тому числі пам'ять, здатність до навчання) і можуть викликати атаксію. Хоча бензодіазепіни можуть посилити депресію, високопотенціальні представники цієї групи здатні зменшувати вираженість депресивних симптомів. У дітей і хворих з органічними ураженнями мозку бензодіазепіни можуть викликати розгальмування, що характеризується спалахами люті, збудженням, імпульсивністю. Але головним обмежувачем застосування бензодіазепінів, мабуть, є ризик виникнення фізичної залежності і синдрому відміни. Як і інші препарати, що пригнічують ЦНС, бензодіазепіни можуть викликати залежність.

Слід уникати призначення бензодіазепінів хворим, у яких в анамнезі відзначалися наркоманія або лікарська залежність. Якщо ж потреба в них все ж виникає, то у цій категорії хворих їх потрібно використовувати вкрай обережно. Органічні ураження мозку з когнітивними порушеннями також є відносним протипоказанням до призначення бензодіазепінів, оскільки вони можуть викликати розгальмована поведінка і посилити когнітивний дефект. Оскільки у хворих з порушенням функції печінки активні метаболіти бензодіазепінів можуть накопичуватися, ці препарати слід з обережністю використовувати у літніх, навіть якщо у них немає когнітивних порушень. Аналогічні заходи повинні дотримуватися і щодо осіб, які страждають легеневими захворюваннями, - враховувати здатність бензодіазепінів пригнічувати дихання. Небезпечно комбінувати бензодіазепіни з іншими засобами, що пригнічують ЦНС, наприклад, алкоголем або барбітуратами, - це може привести до важкого пригнічення дихання з летальним результатом, навіть якщо кожне з цих засобів вводиться в малій дозі.

У порівнянні з трициклічнимиантидепресантами і інгібіторами МАО бензодіазепіни відносно безпечні при передозуванні (якщо приймаються без інших препаратів), але при комбінації з іншими засобами, що пригнічують ЦНС, може виникати небезпека для життя.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Інші препарати

Описані вище препарати є основними засобами лікування при тривожних розладів, але при цих станах іноді використовуються і інші засоби.

Бета-адреноблокатори

Хоча бета-адреноблокатори застосовуються при різних психічних розладах, їх ефективність при таких станах не доведена. Препарати цієї групи малоефективні як при панічному, так і при генералізованому тривожному розладах. Певний інтерес представляють дані про використання бета-блокаторів при ПТСР, але і в цьому випадку переконливих даних, що підтверджують їх ефективність, немає. Можливо, єдине встановлене показання для бета-блокаторів - «тривога виконання» (performance anxiety), що виникає, наприклад, під час іспиту або публічного виступу і є специфічною формою соціальної фобії. Основна перевага цих препаратів перед бензодиазепинами полягає в мінімальному впливі на когнітивні функції. При «тривозі виконання» бета-адреноблокатори призначаються одноразово, але при необхідності можливий повторний прийом. Найчастіше використовують пропранолол в дозі від 10 до 40 мг - його слід прийняти за годину до виступу. Слід зауважити, що ці препарати неефективні при генералізованої формі соціальної фобії.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Агоністи альфа-алренергіческіх рецепторів

Згідно з однією з теорій, в патогенезі панічного розладу і близьких до нього тривожних станів важливу роль відіграє гіперактивність нейронів блакитної плями. Оскільки агонист альфа 2-адренорецепторів клонідин знижує збудливість нейронів блакитної плями, він може бути ефективний при цих розладах. Це припущення було підтверджено при дослідженні абстинентного синдрому у наркоманів, який супроводжується тривогою і підвищенням активності нейронів блакитної плями. Виявилося, що клонідин при цьому стані надає позитивний ефект і може застосовуватися як допоміжний засіб. Контрольовані клінічні випробування свідчать, що клонідин може надавати помірний ефект і при панічному розладі, проте побічні ефекти обмежують його застосування.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Антиконвульсанти

Зростає інтерес до застосування антиконвульсантів при різних психічних захворюваннях. Найкраще вивчений ефект карбамазепіну і вальпроєвої кислоти при біполярному розладі. До застосування антиконвульсантів у хворих з біполярним розладом підштовхнули експериментальні дані. Вивчення лабораторної моделі епілепсії на тварин виявило нейробиологические феномени, характерні для біполярного розладу. Попередні дані показують, що вальпроєва кислота може бути ефективна при панічному розладі, але цей результат повинен бути підтверджений в рандомізованих клінічних випробуваннях. Є також дані про успішне застосування вальпроєвої кислоти при ПТСР. В даний час вальпроєва кислота вважається препаратом третього ряду в терапії тривожних розладів. Вона показана в разі неефективності інших засобів при наявності можливих ознак біполярного розладу.

Інші антидепресанти, які впливають на серотонінергічну н норадренергнческую передачу. Тразодон - антидепресант, який активує серотонінергічну систему, можливо, за допомогою свого метаболіти - мета-хлорфенілпіперазіна. Хоча тразодон не є препаратом першого ряду при більшості тривожних розладів, в рандомізованому клінічному дослідженні показана його ефективність при генералізованому тривожному розладі. Тразодон не робить істотного впливу на серцеву провідність, але може викликати ортостатичну гіпотензію. Приапизм - рідкісний, але істотний побічний ефект препарату.

В даний час з'явився цілий ряд нових препаратів, які мають деякі властивості традиційних засобів, що застосовуються в терапії тривожних розладів. До них відноситься венлафаксин, блокуючий зворотне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну. Він може бути ефективний при панічному розладі, але досвід його застосування невеликий. Нефазодон, структурно близький до Тразодон і, як і він, метаболізуються з утворенням хлорофенілпіперазіна, теж може надавати позитивну дію при деяких тривожних розладах. Попередні дані показують, що рітансерін, антагоніст 5-НТ 2-рецепторів, не ефективний при тривожних розладах. З інших серотонінергічних препаратів, які можуть надавати позитивну дію при тривожних розладах, слід назвати одансетрон, антагоніст 5-НТ3-рецепторів. За попередніми даними, він ефективний при генералізованому тривожному розладі.

[47], [48], [49], [50]

Експериментальні методи лікування

Фундаментальні дослідження панічного розладу дозволяють шукати нові засоби лікування цього стану і інших тривожних розладів. Грунтуючись на гіпотезі про можливу роль кальцій-залежних механізмів в системі другого посередника при психічних розладах, вчені досліджували ефективність инозитола при панічному розладі, обсессивно-компульсивном розладі і великої депресії. Хоча в одному з невеликих контрольованих клінічних випробувань були отримані позитивні результати при лікуванні панічного розладу, дана терапія досі вважається експериментальною. Грунтуючись на даних про взаємозв'язок між гипервентиляцией і мозковим кровотоком при панічному розладі, було зроблено дослідження антагоністів кальцію, яке показало деякий позитивний ефект. З огляду на, що інфузія холецистокініну здатна провокувати панічні атаки у осіб зі схильністю до них, в даний час розробляються антагоністи холецістокінінового рецепторів в якості потенційних антипанічне і анксіолітичних засобів.

[51], [52]