Первинний гіперпаратиреоз

Первинний гіперпаратиреоз може зустрічатися в будь-якому віці, але діти хворіють рідко. Спадкові форми хвороби, як правило, проявляються в дитячому, юнацькому та молодому віці.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Епідеміологія

Подання про поширеність хвороби кардинальним чином змінилося на початку 70-х років минулого століття, коли в США, а потім і в Західній Європі в загальну медичну практику були впроваджені автоматичні біохімічні аналізатори крові, а до числа обов'язкових компонентів регулярного лабораторного обстеження всіх амбулаторних і госпіталізованих пацієнтів системою охорони здоров'я цих країн був віднесений і рівень загального кальцію крові. Такий інноваційний лабораторно-діагностичних підхід привів до несподіваного виявлення величезного числа на перший погляд «безсимптомних» хворих з первинним гіперпаратиреоз, які навряд чи були б діагностовані звичайним клінічним шляхом. Захворюваність за кілька років виросла в 5 разів, а уявлення про хвороби, традиційно супроводжується важкими руйнівними змінами в кістках, каменями в нирках, психічними і шлунково-кишковими ускладненнями, кардинально змінилося. Стало зрозумілим, що захворювання має тривалий період прихованого малосимптомного течії, а в структурі патології переважають стерті субклінічні форми.

Щорічно в розвинених країнах світу стали виявлятися десятки тисяч (в США - 100 000) нових хворих гиперпаратиреозом, більшість з яких піддавалися хірургічному лікуванню.

Така висока захворюваність пояснювалася ефектом «захоплення» раніше накопичуються в популяції малосимптомних випадків хвороби. До 90-х років цифри захворюваності стали знижуватися, проте в країнах, де система скринінгу кальцію крові впроваджувалася пізніше, ситуація з епідемічно зростаючої захворюваністю повторювалася (наприклад в Пекіні, КНР). Сучасний рівень захворюваності, оцінюваний по масштабному епідеміологічному дослідженню в Рочестері (штат Міннесота, США), демонструє зниження захворюваності з 75 до 21 випадків на 100 000 населення, що пояснюється «вимиванням» накопичених раніше випадків хвороби.

Однак недавнє точне дослідження захворюваності первинним гіперпаратиреоз серед жінок у віці 55-75 років в Європі виявило як і раніше високий показник захворюваності - 21 на 1000, що в перерахунку на загальну популяцію становить 3 випадки на 1000 населення.

Не менш цікавими є дані аутопсійного досліджень околощитовідних залоз у людей, які померли від різних причин. Частота морфологічних змін, що відповідають різним формам гиперпаратиреоза, становить 5-10% від всіх розтинів.

Обговорюються кілька факторів, здатних вплинути на зміну захворюваності первинним гіперпаратиреоз. Серед них несподівано високий рівень людей, особливо похилого віку, з дефіцитом вітаміну D (причому навіть в країнах Південної Європи), який згладжує гиперкальциемію (збільшує число так званих нормокальціеміческіх випадків первинного гіперпаратиреозу), але призводить до більш тяжких симптомів хвороби хвороби.

До числа інших причин відносять можливий вплив іонізуючого випромінювання, яке може викликати стрибок захворюваності через 30-40 років латентного періоду (наприклад, у зв'язку з техногенними аваріями, в т.ч. Наслідками Чорнобильської катастрофи, випробуванням ядерної зброї, лікувальним опроміненням в дитячому віці) .

Соціальні чинники включають нерозвинену систему лабораторного скринінгу гіперкальціємії в країнах з неефективною економікою і відсталою системою охорони здоров'я, а також скорочення витрат на охорону здоров'я в розвинених країнах. Так, в Західній Європі спостерігається поступовий відхід від тотального біохімічного скринінгу кальцію в крові, а досліджують його при підозрах на порушення метаболізму. З іншого боку, все більша увага приділяється скринінгу остеопорозу у людей старшого віку, що неминуче призводить до виявлення великої кількості нових пацієнтів в цій поширеною групі ризику.

Цікавим підтвердженням того, що справжня частота захворюваності мало змінюється з плином часу, є недавня робота південнокорейських вчених, які виявили аденому околощітовідной залози як випадкову знахідку (паратиреоїдного інціденталома) у 0,4% серед 6469 пацієнтів, обстежених за допомогою соіографіі і пункційної біопсії в зв'язку з наявністю вузлів у щитовидній залозі.

Таким чином, Україна, де Виявлення первинного гіперпаратиреозу все ще не перевищує 150-200 випадків на рік на 46 мільйонів населення, стоїть перед необхідністю докорінно змінити ставлення до проблеми, впроваджувати широкомасштабний скринінг випадків гіперкальціємії, підвищувати рівень знань лікарів усіх галузей медицини про первинному гиперпаратиреозе .

[8], [9], [10], [11], [12], [13],

Причини первинного гіперпаратиреозу

Джерелом підвищеної синтезу і секреції паратгормона при первинному гиперпаратиреозе є одна або кілька патологічно змінених  прищитоподібних залоз . У 80% випадків така патологія є одиночну спорадично виникла доброякісну пухлину - аденому околощітовідной залози. Гіперплазія прищитоподібних залоз, що охоплює, як правило, все залози (проте не завжди одночасно), зустрічається в 15-20% випадків. В 3-10% випадків (за даними різних клінічних серій) причиною первинного гіперпаратиреозу можуть бути множинні аденоми (у 99% - подвійні), які, поряд з гіперплазією прищитоподібних залоз, формують групу так званої мультігляндулярной форми хвороби. Багато авторів в даний час ставлять під сумнів таку високу частоту або навіть саму ймовірність виникнення множинних аденом паращитовидних залоз, стверджуючи, що достовірно відрізнити аденому від гіперплазії практично неможливо.

Навіть використання генетичних маркерів, принципу моноклональності аденом, комплексу диференціальних макроскопічних і гістологічних критеріїв не дозволяє розрізнити аденому і гіперплазію, якщо одночасно в препараті не присутній ділянку нормальної, незміненій околощітовідной залози. У більшості випадків мультігляндулярное ураження околощитовідних залоз є спадкову сімейну патологію, вкладається в один з відомих генетичних синдромів або не має чіткої синдромной бази.

Рідко (<1% або 2-5% при клінічній діагностиці хвороби, як це переважно відбувається в країнах, де відсутня скринінг гіперкальціємії) причиною гиперпаратиреоза стає рак околощітовідной залози.

Патоморфологическая класифікація пухлин і пухлиноподібних утворень околощитовідних залоз заснована на Міжнародній гістологічної класифікації ендокринних пухлин, рекомендованої Всесвітньою організацією охорони здоров'я і виділяє наступні варіанти патології цих залоз:

1. аденома:
   • аденома з головних клітин (главноклеточная аденома);
   • онкоцитома;
   • аденома з вакуолізірована клітинами;
   • ліпоаденома.
2. Атипова аденома.
3. Карцинома (рак) околощітовідной залози.
4. Пухлиноподібні ураження:
   • первинна главноклеточная гіперплазія;
   • первинна гіперплазія з вакуолізірованние клітин;
   • гіперплазія, пов'язана з третинним гиперпаратиреозом.
5. Кісти.
6. Паратиреоматоз.
7. Вторинні пухлини.
8. Неклассіфіціруемие пухлини.

Типові варіанти патоморфологической картини уражень околощитовідних залоз при первинному гиперпаратиреозе представлені на малюнках 6.1-6.6 з коротким описом гістологічної будови.

Рідкісної причиною первинного гіперпаратиреозу буває кіста околощітовідной залози. Як правило, клінічно і лабораторно така патологія відповідає асимптомного або легкому гіперпаратиреозу, при сонографії відзначається анехогенні утворення, що прилягає до щитовидній залозі. При проведенні диференційно-діагностичної біопсії пункції лікаря повинна насторожити абсолютно прозора (кристально-водяний - clear water) аспіраційна рідина, чого не буває при пункції тиреоїдних вузлів, де кістозна рідина має жовтувато-коричневий, кров'янистий або колоїдний характер. У постановці діагнозу може допомогти аналіз аспирата на утримання паратгормону, який в разі паратиреоїдних кіст буде різко підвищений навіть у порівнянні з кров'ю пацієнта.

Надлишкова, неадекватна рівню позаклітинного кальцію секреція паратгормону околощітовіднимі залозами, що лежить в основі первинного гіперпаратиреозу, обумовлена або порушенням (зниженням) чутливості паратіреоцітов до нормального рівня кальцію в крові, або абсолютним збільшенням маси і кількості секретирующих клітин. Другий механізм характерний для гіперплазії паращитовидних залоз, перший - значно універсальніше і пояснює гиперпродукцию паратгормону як аденомами, так і частиною випадків гіперплазії залоз. Це відкриття було зроблено трохи більше десяти років тому, коли Kifor і співавтори в 1996 р показали, що специфічний G-протеїн мембрани паратіреоціта, пов'язаний з кальцій-чутливим рецептором, експресується в 2 рази менше в клітинах аденоми в порівнянні з нормальною околощітовідной залозою. Це в свою чергу призводить до набагато більшої концентрації позаклітинного Са ++, необхідної для пригнічення вироблення паратгормона. Причини такої аномалії носять переважно генетичний характер.

Однак, незважаючи на очевидні успіхи медичної генетики, етіологія більшості випадків первинного гіперпаратиреозу залишається невідомою. Відкрито кілька груп генетичних порушень, що призводять до первинного гіперпаратиреозу або тісно пов'язаних з його розвитком.

Найбільш вивчені генетичні основи спадкових синдромних варіантів первинного гіперпаратиреозу: синдроми множинної ендокринної неоплазії - МЕН 1 (MEN 1) або МЕН 2а (MEN 2a), гіперпаратиреоз-пухлина нижньої щелепи синдром - hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT).

Генетичну зумовленість мають сімейний ізольований гиперпаратиреоз (FIHPT), а також особлива форма ізольованого сімейного гиперпаратиреоза - аутосомно-домінантний легкий гіперпаратиреоз або сімейна гиперкальциемия з гіперкальціурією (ADMH).

Сімейна гіпокальціуріческая гіперкальціємія (FHH) і важкий гиперпаратиреоз новонароджених (neonatal severe hyperparathyroidism - NSHPT) також відносяться до категорії спадкових синдромів, пов'язаних з мутацією гена, що кодує кальцій чутливий рецептор (CASR) в 3-й хромосомі. При гомозиготному стані пацієнта виникає важкий гиперпаратиреоз новонароджених, що веде до смерті від гіперкальціємії в перші тижні життя, якщо не вжити екстрену тотальну паратиреоїдектомії. Гетерозиготне стан проявляється сімейної доброякісної гіпокальціуріческой гіпрекальціеміі, яку необхідно диференціювати з первинним гіперпаратиреоз. Вона, як правило, не представляє небезпеки для життя і мало впливає на самопочуття пацієнтів. Операція при цьому варіанті спадкової хвороби не відображено.

Синдром МЕН 1, відомий як синдром Вермера, є генетично опосередкованим спадковим пухлинами декількох ендокринних органів (перш за все околощитовідних залоз, гіпофіза, ендокринних панкреатичних клітин), причиною якого є інактивує мутація геіа MEN 1. Цей ген локалізується в хромосомі llql3, містить 10 Ексон і кодує білок menin, що є супрессором пухлин нейро-ектодермального походження. У той же час доведена велика роль аналогічної мутації в соматичних клітинах при виникненні спорадичних (неспадкових) випадків ендокринних неоплазій (21% аденом паращитовидних залоз, 33% гастрином, 17% інсуліном, 36% карціноід бронхів), що може говорити про досить високу універсальності цього генетичного механізму.

Синдром MEN 2a, званий також синдромом Сіппла, залучає в пухлинний процес щитовидну залозу (медулярний рак з С-клітин), мозкову речовину надниркових залоз (феохромоцитома) та околощітовідние залози (в основному гіперплазія або аденома 1-2 залоз). Синдром викликається активує зародкової мутацією Ret протоонкогена в 10-й хромосомі.

Зародкова мутація гена HRPT2, локалізованого на хромосомному плечі lq відповідальна за НРТ- JT-синдром, тоді як сімейний ізольований гиперпаратиреоз (FIHPT) є генетично неоднорідним захворюванням.

Для ряду аденом паращитовидних залоз причиною їх розвитку стає надлишковий синтез регулятора клітинного ділення - цикліну D1 (cyclin D1). В основі патології лежить клональная хромосомная інверсія, при якій 6'-регуляторний регіон гена паратгормону (в нормі він розташований в хромосомної позиції lip 15) переміщається на місце кодує регіону онкогена паратиреоїдного аденоми 1 (PRADl / cyclin D1), розташованого в позиції llql3. Така реаранжіровка викликає оверекспрессію гена і циклін D1, відповідального за порушення клітинного циклу і розвиток паратиреоїдних аденом, а також деяких інших пухлин. Надлишкова експресія PRAD1 онкогена виявляється в 18-39% паратиреоїдних аденом.

Для більш, ніж чверті всіх аденом паращитовидних залоз характерною причиною вважається втрата деяких генів-супресорів пухлин, пов'язана з втратою гетерозиготности на хромосомних плечах lp, 6q, lip, llq і 15q, проте залучення до процесу добре відомого р53-гена-супресора пухлин відзначено лише для небагатьох паратиреоїдних карцином.

Для раку околощітовідной залози характерним, але не 100% -ним генетичною ознакою є делеція або інактивація гена ретинобластоми (RB-ген), визнана зараз важливим диференціальним і прогностичним критерієм діагностики. Також високий ризик розвитку паратиреоїдного карциноми - 15% - зазначається при синдромі «гиперпаратиреоз-пухлина нижньої щелепи» (HPT-JT).

Гіпотеза про те, що основною причиною розвитку паратиреоїдних аденом є мутація гена кальцієвого рецептора (CASR-ген), залишається суперечливою, так як підтверджують її менш, ніж 10% пухлин. У той же час мутації, що зачіпають в основному хвостову, цитоплазматическую частина цього рецепторного білка, відповідальні за ADMH, FHH і NSHPT-синдроми, останній з яких протікає найбільш важко і стає летальним для новонароджених.

Суттєве значення в етіології первинного гіперпаратиреозу має, мабуть, поліморфізм або мутації гена-рецептора вітаміну D (VDR-ген). Аномалії концентрації рецептора вітаміну D виявлені в аденомах в порівнянні з нормальною паратіреоідіой тканиною. У 60% жінок постменопаузального віку, що мають первинний гіперпаратиреоз, експресія гена ослаблена в порівнянні з контролем.

Жоден з генетичних маркерів гиперпаратиреоза не здатний допомогти відрізнити аденому від гіперплазії околощітовідной залози, оскільки схожі генетичні зміни виявляються як в першому, так і в другому варіантах хвороби.

Крім того, не було виявлено досить чіткої кореляції між масою аденоми і вагою гиперпаратиреоза.

Певне значення в етіології первинного гіперпаратиреозу має іонізуюче опромінення. Вперше це було відзначено при вивченні радіаційно-індукованого раку щитовидної залози у осіб, які отримували терапевтичне опромінення в дитинстві. Латентний період перевищує такий у порівнянні з тиреоїдних раком і становить 20-45 років. Не менш 15-20% пацієнтів з первинним гіперпаратиреоз мають анамнез попереднього опромінення. Аналіз великої кількості таких хворих (2555 осіб) з тривалим періодом спостереження (36 років) дозволив встановити дозозалежну взаємозв'язок з опроміненням, зі значним збільшенням відносного ризику захворювання (починаючи з 0,11 сГр) і відсутністю впливу статі або віку на момент захворювання.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Симптоми первинного гіперпаратиреозу

Протягом першого десятиліття свідомого дослідження клінічних випадків первинного гіперпаратиреозу практично у всіх пацієнтів спостерігалося фіброзно-кістозний остеит, який вважався основним і, можливо, єдиним специфічним проявом хвороби. Як вже зазначалося в історичному нарисі про первинному гиперпаратиреозе, на початку XX століття дослідники вважали, що руйнування кісток є первинним і лише потім призводить до вторинної компенсаторною гіперплазії паращитовидних залоз. Тільки в 1934 році F. Albright зазначив, що 80% пацієнтів з фіброзно-кістозний остеіту мають ураження нирок у вигляді сечокам'яної хвороби або нефрокальциноза. З подачі цього авторитетного вченого, в наступні 20-30 років сечокам'яна хвороба стала визначальним симптомом первинного гіперпаратиреозу. Пізніше, в 1946 році, була простежується взаємозв'язок первинного гіперпаратиреозу та пептичних виразок шлунка і дванадцятипалої кишки. Було також встановлено часте поєднання хвороби з подагрою (внаслідок підвищення концентрації сечової кислоти в крові) і псевдоподагра (внаслідок відкладення кристалів фосфату кальцію).

У 1957 році, підсумовуючи відомі клінічні симптоми первинного гіперпаратиреозу, WS Goer першим запропонував ємну мнемонічну характеристику проявів хвороби у вигляді тріади «stones, bones, and abdominal groans» (кістки, камені, абдомінальні скарги), пізніше доповненої ще одним компонентом - психічними порушеннями, що в оригіналі отримало римується звучання: «stones, bones, abdominal groans and psychical moans».

Симптоми первинного гіперпаратиреозу сьогодні рідко укладаються в таку схему. Переважаючими стають стерті клінічні форми, хоча сечокам'яна хвороба продовжує зустрічатися приблизно у 30-50% пацієнтів. Досить часто (близько 5-10% випадків) в якості супутнього захворювання присутній жовчокам'яна хвороба. Так, за даними американських авторів, в 1981 році з 197 обстежених пацієнтів з первинним гіперпаратиреоз в 51% випадків була присутня сечокам'яна хвороба і в 24% - рентгенологічні ознаки ураження кісток. В кінці 90-х років минулого століття вже тільки 20% мали нефролітіаз, залучення кісток стало дуже рідкісним.

Навіть в країнах, де скринінг гіперкальціємії і первинного гіперпаратиреозу знаходиться на низькому рівні (в тому числі і в Україні), пацієнти все рідше демонструють яскраву симптоматику з тяжким ураженням кісток скелета, сечокам'яною хворобою, шлунково-кишковими проявами, нервово-м'язовими і психічними розладами.

Різке збільшення частоти виявлення захворювання з початком широкого застосування в розвинених країнах біохімічного дослідження крові на автоматичних аналізаторах призвело до «вимивання» клінічно виражених випадків первинного гіперпаратиреозу, що, в свою чергу, змінило структуру клініки нових пацієнтів в сторону величезного переважання безсимптомних або малосимптомних форм (від 10-20% до впровадження скринінгу гіперкальціємії до 80-95% таких хворих в останні два десятиліття). У зв'язку з цим інтерес до опису клінічної картини хвороби в сучасній літературі значно ослаб. Масштабні монографії, присвячені первинного гіперпаратиреозу, і ті лише побіжно стосуються питання клінічної симптоматики. Упор в них робиться на необхідність не вибіркового (при підозрі на хворобу), а суцільного обстеження населення шляхом періодичного визначення рівня кальцію в крові.

У той же час, можна припускати, що в умовах обмеженого фінансування медичних проектів в країнах, що розвиваються ще довгий час будуть актуальні клінічно-орієнтовані підходи до діагностики первинного гіперпаратиреозу. Тому знання можливих проявів хвороби принесе безсумнівну користь як з точки зору діагностики та диференціальної діагностики, так і з точки зору прогнозування розвитку тих чи інших патологічних станів, пов'язаних з первинним гіперпаратиреоз.

Безпосереднє відношення до патологічного дії надлишку паратгормону мають лише зміни кісткової системи - системний остеопороз і субперіостальних резорбція довгих кісток, які супроводжуються зниженням міцності скелета, підвищеною схильністю до переломів, болями в кістках. Дія паратгормону на ниркові канальці може призводити до зниження ниркової функції навіть при відсутності сечокам'яної хвороби. Обговорюється також можливість прямої дії паратгормону на м'яз серця, що обумовлює гіпертензію, левожелудочковую гіпертрофію і недостатність. Обидва останніх синдрому (нирковий і серцевий) зараз пильно вивчаються в контексті оборотності даних змін після лікування гіперпаратиреозу, однак контрольованих рандомізованих досліджень ще не було проведено.

Інші симптоми мають переважно опосередковане (через гіперкальціємію) походження. До них відносяться процеси формування кальцієвих відкладень (кальциноз паренхіматозних органів, судин, рогівки, м'яких тканин) і каменів в нирках, жовчних і панкреатичних протоках, дія підвищених концентрацій позаклітинного кальцію на нервово-м'язову провідність, скоротність м'язів, секрецію травних залоз і багато інших фізіологічні процеси (див. Розділи «Фізіологія кальцієвого обміну», «Етіологія і патогенез первинного гіперпаратиреозу»).

Симптоми і скарги, які можуть зустрічатися у хворих з первинним гіперпаратиреоз

Моделі людини

• Поліурія, біль в попереку, ниркова колька, гематурія

Скелетно-м'язова

• Біль в кістках, особливо в довгих трубчастих, біль в суглобах, їх припухлість, схильність до переломів, патологічні переломи кісток (промінь, шийка стегна, ключиця. Плечова кістка і ін.

Травна

• Анорексія, нудота (у важких випадках - блювота), диспепсія, запори, біль в животі

Психоневрологічна

• Депресія, слабкість, стомлюваність, апатія, летаргія, сплутаність свідомості різного ступеня вираженості, психози

Серцево-судинна

• Артеріальна гіпертензія, брадикардія, аритмія

Багато з пацієнтів зараз можуть не пред'являти конкретних скарг, навіть при націленому расспросе. Деякі з хворих оцінюють свій стан лише ретроспективно, після успішного хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, відзначаючи, що придбали «нове, кращу якість життя», що складається з багатьох компонентів: велика життєва активність, більш висока фізична працездатність, позитивне ставлення до життя, поліпшення пам'яті, зникнення скутості суглобів і слабкості м'язів і т.д. Показовими є роботи, засновані на принципах доказової медицини, в яких застосовувалися тонкі інструменти оцінки психологічного та емоційного стану пацієнтів (найбільш популярний опитувальник психосоціального благополуччя - SF-36 і деталізована шкала оцінки психосоматичних симптомів - SCL-90R.

Вони переконливо показали, що після хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу протягом певного часу (від 6 місяців до 2 років) наступають суттєві позитивні зміни якості життя, зменшення больових відчуттів, підвищення життєвого тонусу і інші позитивні зрушення, які пацієнт рідко може описати самостійно. У контрольних же групах хворих, які перебували під наглядом, подібних змін не відбувалося.

Роботи, де досліджувалася динаміка стану пацієнтів, які не отримували лікування, відзначають поступове прогресування скарг або їх поява протягом 10 років спостереження. В одному з досліджень зареєстровані чіткі показання до хірургічного лікування у 26% хворих і смерть від різних причин у 24%. В іншому тривалому проспективному дослідженні течії легких форм гиперпаратиреоза встановлено прогресування захворювання у 24%, поява нових конкрементів в сечових шляхах, гіперкальціеміческого криза, необхідність в екстрених паратиреоїдектомії. Велика кількість робіт демонструє неухильне прогресування зниження мінеральної щільності кісток зі збільшенням тривалості хвороби, незалежно від вихідного стану, статі і віку.

Накопичення подібних даних привело до розуміння необхідності розробки консенсусу щодо показань до хірургічного лікування асимптомних клінічних форм первинного гіперпаратиреозу. Такі консенсуси під егідою Національного Інституту Здоров'я США (NIH) приймалися і виправлялися тричі з 1991 року (останній перегляд - в 2009 р). Суть цих рекомендацій зводиться до спроб об'єктивізувати показання до операції при стертих формах хвороби, ґрунтуючись на таких критеріях, як тяжкість гіперкальціємії, вираженість остеопорозу, порушень функції нирок, наявність сечокам'яної хвороби, віку хворих (менше або більше 50 років) і їх прихильності до ретельному лікарському спостереженню. Про це йтиметься в розділі, що стосується хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу. Крім того, ретельне дослідження психоневрологічного стану пацієнтів показує присутність таких «малих» симптомів практично у всіх хворих, що робить не зовсім правомірним поняття асимптомного варіанту захворювання.

Ниркові прояви хвороби залишаються одними з найбільш повторюваних клінічних симптомів, хоча вираженість і частота їх знижується. Нез'ясовним залишається, чому не утворюються ниркові конкременти у ряду хворих з тривалим анамнезом гиперпаратиреоза, так само, як і відсутність кореляції між тяжкістю гіперіаратіреоза, виразністю гиперкальциурии і наявністю сечокам'яної хвороби. Утворення каменів в нирках сприяє тубулярний ацидоз, який виникає внаслідок підвищеної екскреції бікарбонату під впливом паратгормону. Крім анатомічних змін в нирках (каменеутворення, нефрокальциноз, вторинно зморщена нирка через хронічного пієлонефриту на тлі тривало існуючої сечокам'яної хвороби) для первинного гіперпаратиреозу характерні також функціональні зміни, що розвиваються в міру прогресування гиперпаратиреоза, результуючі в хронічну ниркову недостатність і пов'язані в основному з ураженням проксимальних ниркових канальців. Типовими проявами функціональних ниркових порушень є проксимальний тубулярний ацидоз 2-го типу, амино- і глюкозурія, поліурія.

Дія паратгормону на кістки, що раніше вважалося єдиним проявом первинного гіперпаратиреозу, здатне демонструвати руйнівні наслідки у пацієнтів з дуже важким і тривалим первинним гіперпаратиреоз, хоча і зустрічається все рідше у вигляді класичної форми фіброзно-кістозпого остеіту. За даними зарубіжних авторів, якщо в 30-ті роки XIX століття частота цього синдрому перевищувала 80%, то до 50-х років знизилася до 50%, до 70-м до 9%, а в епоху скринінгу кальцію - майже до нуля. Вкрай рідко зараз можна побачити розгорнуту рентгенологічну картину кісткових уражень - субперіостальну резорбцію, кістообразованіе, гіпертрофію окістя, патологічні переломи, дифузну демінералізацію ( «прозорі» кістки), нерівномірне розсмоктування і перебудову кісткової речовини в кістках черепа, які проявляються рентгенологічним симптомом «сіль і перець») .

Дія паратгормону є двоїстим, як це було встановлено в 90-і роки минулого століття, і залежить не тільки від абсолютної кількості секретується гормону, але і від характеру секреції - постійної або пульсуючим. Максимальний остеорезорбтівний ефект спостерігається в кістках з вираженим кортикальним будовою (довгі трубчасті кістки), тоді як кістки трабекулярного будови (хребці, гребінь клубової кістки) можуть зберігати свою щільність або навіть збільшувати її. Такий ефект має певне диференційно-діагностичне значення, коли при рентгенівської абсорбційної денситометрии пацієнтів з первинним гіперпаратиреоз реєструється зниження щільності кісток в зоні променевої кістки, менше - в стегнової і часто відсутня в хребцях. У типовому ж випадку постменопаузалиюго гіпоестрогенного остеопорозу у жінок старше 50 років спостерігається зниження щільності перш за все в хребцях.

У той же час залишається не до кінця зрозумілою факт зростання мінеральної щільності в першу чергу саме губчастих кісток (тіл хребців і проксимальної частини стегна) і в меншій мірі променевої кістки після хірургічного лікування хворих з первинним гіперпаратиреоз. Цей факт підтвердили незалежні дослідження різних років, які оцінювали порівняльну динаміку щільності кісток в групах пацієнтів з помірним гиперпаратиреозом, підданих операції або отримували консервативне лікування (бісфосфонати, кальційміметікі) або колишніх під спостереженням. Вважається, що відновлення нормального (пульсуючого) типу секреції паратгормона є більш потужним стимулом відновлення щільності губчастих кісток, ніж абсолютне зменшення концентрації гормону. Ураження компактного речовини трубчастих кісток залишається майже незворотним навіть після усунення гиперпаратиреоза.

У процесі спостереження і навіть лікування кальцій-міметиками (цинакальцета) не вдалося досягти суттєвого збільшення мінеральної щільності кісток. Цинакальцета хоча і приводив до зниження рівня кальцію в крові, але практично не впливав на рівень паратгормону.

Таким чином, довгостроково існуючий первинний гіперпаратиреоз загрожує катастрофічними наслідками для скелета, незалежно від типу будови кісткової речовини. Крім ризику патологічних переломів довгих кісток спостерігається сплощення тіл хребців, кіфосколіоз, різке зменшення росту людини.

Рідкісним, але вельми специфічним рентгенологічним симптомом є утворення «бурих» або «коричневих» пухлин (в зарубіжній літературі - brown tumors), частіше в губчастої кістки - щелепах, ключицях. Ці псевдоопухолевая утворення гранулематозного будови симулюють кістковий неопластичний процес, стають причиною трагічних діагностичних і лікувальних помилок. Так через помилкове діагнозу саркоми кістки виконують ампутації, роблять операції, що калічать на щелепах, тоді як подібні зміни при гиперпаратиреозе оборотні і вимагають лише усунення причини первинного гіперпаратиреозу.

Слід пам'ятати про можливе поєднанні такої пухлини щелепи і первинного гіперпаратиреозу в рамках спадкового однойменного синдрому (JT-PHPT syndrome), при якому існує висока ймовірність злоякісної пухлини околощітовідной залози (до 20%), що вимагає корекції лікувальної тактики.

Суглоби також є слабкою ланкою в організмі хворих з первинним гіперпаратиреоз. Навантаження на них зростає внаслідок ерозійних змін в епіфізах, порушення геометрії кісток. Інший патогенетичний фактор артропатии - це відкладення солей кальцію в синовіальних оболонках, хрящах і периартикулярно, що призводить до хронічної травматизації і вираженого больового синдрому.

Нервово-м'язові зміни при первинному гиперпаратиреозе проявляються в слабкості і стомлюваності, що стосуються переважно проксимальної мускулатури нижніх кінцівок. Це оборотний синдром, швидко зникає після операції, що характеризується в яскравих випадках типовою скаргою - утрудненням встати з крісла без сторонньої допомоги.

Психоневрологічні розлади часом буває дуже складно оцінити через персональні або вікових особливостей пацієнтів. В цілому вони відповідають симптоматиці депресивних станів, змін особистості, погіршення пам'яті. Іноді, особливо при значній гіперкальціємії, можуть спостерігатися явні психотичні стани або сплутаність свідомості, загальмованість, летаргія аж до коми. Розпізнати особистісні зміни допомагає спілкування з родичами або близькими пацієнтові людьми. Деякі пацієнти, через відсутність своєчасної діагностики гіперпаратиреозу стають залежними від антидепресантів, болезаспокійливих засобів, нейролептиків інших психотропних речовин.

Шлунково-кишкові симптоми можуть включати клініку  виразкової хвороби шлунка  або 12-палої кишки, гиперацидного гастриту, жовчнокам'яної хвороби, хронічного, а іноді і гострого панкреатиту. Порушення органів травної системи можуть бути як істинними проявами гіперпаратиреоїдизму і гіперкальціємії, так і наслідками супутньої гипергастринемии в рамках синдрому МЕН-1 або синдрому Золлінгера-Еллісона.

Не цілком зрозуміла причинно-наслідковий зв'язок гиперпаратиреоза і панкреатиту, який спостерігається у 10-25% пацієнтів. Ймовірними причинами називають гиперацидность шлункового соку і кампеобразованіе в протоках. Не тільки гіперкальціємія, але і нормокальціємії при гострому панкреатиті повинні насторожити клініцистів, так як вільні жирні кислоти внаслідок надлишкового ліполізу пов'язують кальцій, приводячи до зниження його концентрації в крові.

Артеріальна гіпертензія зустрічається значно частіше у пацієнтів з первинним гіперпаратиреоз, ніж в загальній популяції, хоча точні механізми такого впливу хвороби залишаються недостатньо вивченими. Серед можливих причин називають пряму дію паратгормону на серцевий м'яз, левожелудочковую гіпертрофію, кальцифікацію клапанів серця, міокарда і аорти (більш ніж у половини пацієнтів). Сама по собі паратиреоїдектомії не завжди істотно впливає на подальший перебіг гіпертонії, хоча гіпертрофія лівого шлуночка є оборотною у більшості пацієнтів.

Брадикардія, неприємні відчуття в області серця, перебої в його роботі зустрічаються часто при первинному гиперпаратиреозе і корелюють з тяжкістю гіперкальціємії.

Первинний гіперпаратиреоз, крім поступово та розвитку патологічних змін у багатьох органах і тканинах, може викликати і невідкладні загрозливі для життя стани, основне з яких - це гіперкальціємічний криз. Тяжкість клінічних проявів в цілому добре корелює з виразністю гіперкальціємії, проте зустрічаються випадки з відносно легким перебігом хвороби при кальціємії більше 4 ммоль / л і випадки з вираженою клінічною картиною важкої гіперкальціємії при рівні кальцію 3,2-3,5 ммоль / л. Це залежить від швидкості зростання концентрації кальцію в крові і наявності інтеркурентних захворювань.

Виражена гіперкальціємія (як правило - більше 3,5 ммоль / л) призводить до анорексії, нудоти, блювоти, що ще більше посилює ріст концентрації кальцію. Слабкість і летаргія, пов'язані з центральним і нейромускулярного дією аномально високого рівня кальцію ведуть до іммобілізації пацієнта, що підсилює остеорезорбтівние процеси. Поступово патологічні мозкові порушення поглиблюються, настає сплутаність свідомості і в подальшому - кома (рівень кальцію при цьому зазвичай перевищує 4,3-4,4 ммоль / л). Якщо пацієнту в такому стані не надається допомога, то розвивається олігуріческая ниркова недостатність, порушення серцевого ритму і смерть.

В цілому навіть помірної тяжкості первинний гіперпаратиреоз істотно збільшує ризик передчасної смерті, в основному від серцево-судинних і циркуляційних ускладнень, наслідків переломів кісток, виразки і, за деякими даними, більш частих онкологічних захворювань. Недавні популяційні дослідження шотландських вчених на величезному масиві даних (більше 3000 випадків хвороби) показали двократне збільшення ризику розвитку злоякісних утворень і триразове збільшення ризику смерті для хворих на первинний гіперпаратиреоз в порівнянні з відповідними когортами людей без гіперпаратиреозу.

Характерно, що для пацієнтів, оперованих в доскрінінговую еру (тобто переважно з тривалим анамнезом і яскравою клінічною картиною), ризик передчасної смерті зберігається підвищеним протягом 15 і більше років після операції. У той же час пацієнти, діагностовані на ранніх стадіях хвороби, з нетривалим анамнезом, поступово вирівнюють показники ризику передчасної смерті з популяційних контрольними групами. Данські вчені підтвердили подібні відомості, встановивши підвищені ризики захворювань і смерті від серцево-судинних захворювань, хвороб кісток і пептіческоі виразки шлунка, причому ці ризики зменшувалися після проведеного хірургічного лікування, хоча і не досягали рівня контрольних груп. Вдалося розрахувати навіть математичну залежність очікуваного ризику смерті від статі, віку і ваги пухлини околощітовідной залози.

Таким чином, первинний гіперпаратиреоз є хронічне захворювання з багатогранною клінічною картиною (в даний час далекою від класичних описів хвороби), що залучає в патологічний процес багато органів і системи, що приводить до суттєвого дефіциту якості життя, підвищеному ризику передчасної смерті і ризику злоякісних утворень. Рання діагностика і своєчасне хірургічне лікування дозволяють значно знизити або нівелювати вищезазначені ризики, помітно поліпшити якість життя пацієнтів.

Діагностика первинного гіперпаратиреозу

Лабораторна діагностика первинного гіперпаратиреозу - це основа своєчасного розпізнавання первинного гіперпаратиреозу і максимально широкого виявлення захворювання в популяції.

Ключовими критеріями лабораторного діагнозу первинного гіперпаратиреозу є два показники: підвищений рівень паратгормону і підвищений рівень кальцію в плазмі крові. Одночасне виявлення у пацієнта цих двох лабораторних ознак практично не залишає сумнівів в діагнозі первинного гіперпаратиреозу. Таким чином, при класичних яскравих варіантах перебігу захворювання його лабораторна діагностика не може не дивувати своєю простотою. Чому ж тоді настільки часті помилки в постановці діагнозу? Чому десятиліттями продовжує розвиватися нерозпізнані хвороба, залишаючи руйнівні сліди в організмі? ..

Далі спробуємо проаналізувати можливі підводні камені в лабораторній діагностиці первинного гіперпаратиреозу, причини помилок, шляхи верифікації діагнозу, а також патологічні стани, які маскують або симулюють біохімічну картину захворювання.

Почнемо з основних показників: кальцію і паратгормону крові.

Кальцій в крові навчилися визначати в клініці трохи більше ста років тому - в 1907 р крові кальцій знаходиться в трьох основних формах: іонізована фракція елемента - 50%, фракція, пов'язана з білками - 40-45%, фракція, що складається з комплексних фосфатних і цитратних з'єднань - 5%. Основні клінічні лабораторні параметри вивчення цього елемента в організмі - концентрація загального кальцію і концентрація іонізованого (або вільного) кальцію крові.

Діапазон нормальних значень загального кальцію - 2,1-2,55 ммоль / л; іонізованого кальцію - 1,05-1,30 ммоль / л.

Слід зауважити, що верхня межа нормальних значень загального кальцію переглядалася неодноразово протягом останніх 30 років, причому кожного разу з коригуванням в меншу сторону і знизилася з 2,75 до 2,65 і 2,55 ммоль / л в останніх посібниках. Загальний кальцій - найбільш широко застосовуваний показник, який використовується в якості одного з головних компонентів комплексних біохімічних досліджень крові за допомогою сучасних автоматичних аналізаторів. Саме впровадження автоматичного дослідження загального кальцію допомогло відкрити справжню частоту первинного гіперпаратиреозу в популяції.

При такій методиці дослідження цей параметр є досить надійним, так як мало залежить від людського фактора при дотриманні стандартних вимог до забору і визначенню. Однак в реальній практиці вітчизняної медицини можна частіше зустріти ручне біохімічне дослідження крові на загальний кальцій, при якому можливі досить грубі відхилення як в сторону зменшення (тривале перебування крові в пробірці при кімнатній температурі, помилки калібрування і т.п.). Так і в бік збільшення (скляний посуд, а не пластикові вакутайнери для забору і центрифугування крові, домішки інших реагентів і т.д.).

Крім того, навіть правильно виконаний аналіз на визначення загального кальцію крові вимагає коригування за рівнем вмісту в крові білків, і перш за все альбуміну. Чим менше концентрація альбуміну в порівнянні з нормою (40 г / л), тим вище повинна бути справжня концентрація кальцію при порівнянні із зареєстрованою і, навпаки, при підвищенні концентрації альбуміну корекція повинна проводитися в бік зниження рівня кальцію в крові. Метод є досить приблизними і вимагає поправки на 0,2 ммоль / л на кожні 10 г / л відхилення від средненоршального значення альбуміну.

Наприклад, якщо при лабораторному показнику концентрації загального кальцію крові 2,5 ммоль / л рівень альбуміну становить 20 г / л, то корегована концентрація кальцію складе 2,9 ммоль / л, тобто 2,5 + (40-20): 10 ХІД

Інший метод корекції показника загального кальцію за рівнем протеїнів крові має на увазі поправку значення загального кальцію в залежності від концентрації загального білка крові.

Таким чином, цілком реально не пропустити справжню гиперкальциемію при зниженому рівні альбуміну або загального білка крові. Зворотну картину можна спостерігати при підвищенні концентрації плазмових білків, що буває, наприклад, при мієломної хвороби. Різке збільшення протеїн-зв'язаної фракції кальцію приведе до підвищеного показником загального кальцію крові. Таких помилок можна уникнути шляхом безпосереднього визначення іонізованого кальцію крові. Цей показник менше варіабельний, однак для його визначення необхідно спеціальне обладнання - аналізатор з використанням іон-селективних електродів.

Правильність визначення і трактування показника рівня іонізованого кальцію залежить від технічного стану і ретельної калібрування апаратури, а також від урахування впливу на концентрацію кальцію рівня рН крові. Кислотно-лужний стан впливає на зміст іонізованого кальцію в крові шляхом впливу на процес зв'язування кальцію з білками. Ацидоз зменшує зв'язування кальцію з білками крові і веде до збільшення рівня іонізованого кальцію, в той час, як алкалоз посилює процес зв'язування кальцію з протеїнами і зменшує рівень іонізованого кальцію. Це коректування закладена в автоматичну програму сучасних аналізаторів іонізованого кальцію, однак у більш ранніх моделях не використовувалася, що може призводити до невірної оцінки показника та стати однією з причин затримки в постановці вірного діагнозу первинного гіперпаратиреозу.

Основними зовнішніми факторами, що впливають на рівень кальцію крові є прийом вітаміну D і тіазидового діуретиків (обидва чинники сприяють підвищенню його). Детальніше про регуляції кальцієвого обміну і причини гіперкальціємії згадується у відповідних розділах монографії.

Другий з основних компонентів лабораторної діагностики первинного гіперпаратиреозу - рівень ПТГ крові - також вимагає грамотної оцінки та урахування об'єктивних і суб'єктивних факторів, здатних спотворювати його справжнє значення.

Не будемо розглядати особливості раніше використовувалися лабораторних тестів на фрагменти молекули паратгормону (С- і N-кінцеві частини молекули). Вони мали цілий ряд обмежень і похибок, тому зараз практично не використовуються, поступившись місцем іммунорадіометріческому або імуноферментного визначення цілої (интактной) молекули паратгормону, що складається з 84 амінокислотних залишків.

Нормальний діапазон концентрацій паратгормону у здорових суб'єктів становить 10-65 мкг / л (пг / мл) або 12-60 пмоль / дл.

Володіючи безсумнівними перевагами перед кінцевими фрагментами молекули паратгормону в плані адекватності параметра досліджуваним цілям, визначення інтактного паратгормону пов'язане з цілою низкою складнощів. Перш за все - це дуже короткий термін напіврозпаду молекули в організмі (кілька хвилин) і чутливість аналізу до термінів перебування крові і сироватки при кімнатній температурі. Ось чому часом так різняться аналізи, зроблені в один і той же день в різних лабораторіях. Адже досить зібрати кров не в вакутайнер, а в відкриту пробірку, залишити пробірку при кімнатній температурі на 10-15 хвилин або використовувати Неохолоджуваний центрифугу - і результат аналізу може істотно змінитися в бік заниження концентрації. Як правило, на практиці має місце саме помилкове заниження результатів дослідження, ось чому з кількох серійних досліджень за короткий час слід довіряти найвищого результату. Тому критично важливим є не тільки стандартизація самого гормонального дослідження, а й етап забору крові і підготовки сироватки до аналізу. Це повинно відбуватися з максимально короткими термінами перебування крові в неохолодженому вигляді. Словом, чим більше стандартизований і автоматизований процес забору крові і проведення аналізу, тим надійніше результати.

В останнє десятиліття з'явилися реактиви 2-го і 3-го покоління, а також автоматичні апарати для миттєвого дослідження крові на паратгормон, що застосовуються в основному интраоперационно для оцінки радикальності операції. Остання розробка голландської фірми Phillips, оприлюднена на з'їзді Європейського товариства ендокринних хірургів (ESES-2010, Vienna) обіцяє до мінімуму спростити процедуру, автоматизувати всі процеси (в апарат завантажується вже не плазма, а цілісна кров!) І скоротити час дослідження до 3-5 хвилин.

При оцінці результатів дослідження паратгормону крові необхідно враховувати добовий ритм секреції гормону (з піком концентрації в 2 годині ночі і мінімумом - о 2 годині дня), можливість інтерференції при нічному режимі роботи.

Деякі ліки можуть змінювати природну концентрацію паратгормону. Так, фосфати, протисудомні препарати, стероїди, ізоніазид, літій, рифампіцин збільшують концентрацію, а циметидин і пропранолол знижують рівень паратгормону в крові.

Мабуть, найбільш істотний вплив на правильну оцінку основний лабораторної пари критеріїв - кальцій / паратгормон - надають зниження функції нирок і дефіцит вітаміну D, частота яких в значній мірі недооцінюється лікарями.

Порушення ниркової функції надає багатогранний вплив як на первинну діагностику, так і на клінічну оцінку перебігу первинного гіперпаратиреозу. Так, зниження кліренсу креатиніну на 30%, а в останній редакції керівництва по асимптомної первинної гіперпаратиреозу зниження клубочкової фільтрації нижче 60 мл / хв визнані показанням до хірургічного лікування малосимптомних варіантів хвороби. Однак тривале порушення функції нирок, яке могло бути викликано прямою дією паратгормону або явищами вторинного пієлонефриту на тлі сечокам'яної хвороби, саме по собі супроводжується збільшеною втратою кальцію з сечею (перш за все у відповідь на знижену екскрецію фосфату в зв'язку з втратою здатності до його виведенню ураженими нирками ). Рання поява дефіциту активного 1,25 (ОН) 2-вітаміну D3 при нирковій недостатності (в силу зниження активності ниркової la-гідроксилази) також сприяє деякому зменшенню сироватковоїконцентрації кальцію внаслідок зниженою його абсорбції в кишечнику. Ці чинники багато в чому здатні пояснити часті випадки нормокальціеміческого первинного гіперпаратиреозу або відсутність стійкої гіперкальціємії, що ускладнює постановку діагнозу.

Нормокальціеміческій первинний гіперпаратиреоз, на думку авторитетних сучасних вчених - це справжня діагностична проблема і виклик сучасній лабораторній діагностиці; його необхідно диференціювати з випадками ідіопатичною гіперкальціурії, пов'язаної зі збільшеним всмоктуванням кальцію в кишечнику, зменшеною тубулярной реабсорбцией кальцію або первинної гіперфосфатуріі в уникненні непотрібних операцій. З іншого боку, несвоєчасне діагноз первинного нормокальціеміческого гиперпаратиреоза призведе до наростання ниркової недостатності, утворення нових сечових каменів.

Розрізнити ці два стани, близькі по лабораторним ознаками, може допомогти проба з тіазидового діуретиками. Призначення останніх призведе до корекції гиперкальциурии, пов'язаної зі «скиданням» зайвого кальцію і нормалізації рівня паратгормону. При нормокальціеміческом первинному гиперпаратиреозе тіазидові діуретики сприятимуть гіперкальціємії і не знизять рівень паратгормону.

У зв'язку з вищевикладеними обставинами необхідно згадати ще один дуже важливий критерій лабораторної діагностики - рівень добової кальціурії. Цей показник має більше диференціальне, ніж діагностичне значення. Він дозволяє віддиференціювати схоже за основними критеріями (одночасне підвищення рівня кальцію і паратгормону в крові) захворювання - сімейну доброякісну гіпокальціуріческую гиперкальциемію. Ця патологія зараз стала більш зрозуміла і являє собою скоріше не одне, а цілу групу станів, пов'язаних з порушенням регуляції кальцієвого обміну, в основі яких лежать мутації гена кальцієвого рецептора (їх відомо вже понад 30). Основною відмінністю цього стану, при якому буде спостерігатися стабільна гіперкальціємія і незначне підвищення рівня паратгормона, є зниження рівня кальціурії (зазвичай менше 2 ммоль / добу), тоді як при первинному гиперпаратиреозе рівень кальціурії залишається нормальним або підвищується (понад 6-8 ммоль / л) , в залежності від тяжкості процесу і стану функції нирок.

Найбільш точний метод оцінки кальціурії - це розрахунок відносини кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну, так як екскреція кальцію безпосередньо залежить від швидкості клубочкової фільтрації. Формула розрахунку наступна:

Klirens Sa / Klirens Sg = Sau X Crs / Cru x Cas

Де Саu - кальцій сечі, Сг, - креатинін сироватки, Cru - креатинін сечі, Cas- кальцій сироватки.

Важливо, щоб всі показники були конвертовані в однакові одиниці виміру (наприклад, ммоль / л). Диференціюються (на користь сімейної гіпокальційуріческой гіперкальціємії) є співвідношення 1: 100 (або 0,01), тоді як при первинному гиперпаратиреозе воно зазвичай становить 3: 100 - 4: 100. Допоможе в діагностиці також дослідження кровних родичів (сіблінгов 1-й лінії) , оскільки захворювання носить аутосомно-домінантниі характер і вероятностно вражає половину нащадків (з розвитком лабораторних проявів вже в ранньому дитинстві). В силу малосимптомного перебігу хвороби, лікування як правило не потрібно, а операція не робить істотного клінічного ефекту.

Не менш складним бачиться вплив дефіциту вітаміну D на клінічні прояви і лабораторну діагностику первинного гіперпаратиреозу.

Вітамін D діє в цілому синергически з паратгормоном, надаючи Гіперкальціємічний вплив. Однак існує і безпосереднє негативне взаємодія вітаміну D з паратіреоцітамі, гнітюче синтез паратгормону (при надлишку вітаміну) і стимулюючий його вироблення (при його недоліку) через молекулярні механізми транскрипції гена і, можливо, шляхом безпосередньої дії на певні рецептори.

Дефіцит вітаміну D, який раніше асоціювався виключно з проблемами педіатрії, виявився надзвичайно поширеним у всіх вікових групах навіть у благополучних розвинених країнах. Так серед госпіталізованих пацієнтів в США дефіцит вітаміну D був виявлений з частотою 57%. Проблема зараз є настільки актуальною, що дискутується питання про перегляд нормальних кордонів концентрацій паратгормону в крові (з встановленням оптимального мінімуму і безпечної верхньої межі) з урахуванням ступеня вітамін D-дефіциту. Консенсусне керівництво з діагностики та лікування асимптомного первинного гіперпаратиреозу закликає до визначення рівня 25 (ОН) вітаміну D у всіх пацієнтів з підозрою на первинний гіперпаратиреоз.

У разі виявлення зниженого (менше 20 нг / мл) або нижньо-нормального рівня 25 (ОН) вітаміну D слід проводити обережну корекцію з подальшим повторним обстеженням для прийняття рішення про лікувальній тактиці. При цьому багато авторів акцентують увагу на зміні клінічного перебігу первинного гіперпаратиреозу в умовах дефіциту вітаміну D (переважно в бік обважнення), незважаючи на менш виражені біохімічні зрушення. На жаль, визначення концентрації вітаміну D в Україні залишається малодоступним в силу високої вартості дослідження та виконання його лише в комерційних лабораторіях.

До числа першочергових додаткових критеріїв діагностики та диференціювання первинного гіперпаратиреозу та деяких інших станів з подібними клініко-лабораторними показниками відноситься рівень фосфору в крові. Нормальне значення фосфатеміі для дорослих знаходиться в межах 0,85-1,45 ммоль / л. Для первинного гіперпаратиреозу характерно зменшення цього показника до нижньої межі норми або нижче її при важкої гіперкальціємії, що зустрічається приблизно у 30% пацієнтів. Особливо показовий цей параметр при виявленні одночасного підвищення ниркової екскреції фосфору, пов'язаного з пригніченням паратгормоном реабсорбції фосфатів. Гипофосфатемия може зустрічатися у деяких пацієнтів з холестатичної хворобою печінки.

Нагадаємо, що рівні кальцію та фосфору в крові надзвичайно тісно пов'язані в обернено-пропорційної залежності; показник твори сироваткових концентрацій загального кальцію і фосфору (Са х Р) є дуже важливим і стійким параметром гомеостазу людини, контрольованим багатьма системами. Перевищення цього твору до значень більше 4,5 (ммоль / л) 2 або 70 (мг / л) 2 призводить до масивного утворення в крові нерозчинних фосфатних сполук кальцію, які можуть викликати всілякі ішемічні і некротичні ураження. Крім діагностичного значення (для підтвердження діагнозу первинного гіперпаратиреозу) рівень фосфору в крові служить дифференцирующим критерієм для розмежування первинного та вторинного гіперпаратиреозу, викликаного хронічною нирковою недостатністю.

У цьому випадку рівень фосфору має тенденцію до підвищення в залежності від тяжкості порушення функції нирок, що пов'язано з втратою здатності до активної виведенню фосфатів. Важка гиперфосфатемия при термінальних стадіях хронічної ниркової недостатності може коригуватися тільки гемодіалізом, тому оцінювати показник потрібно перед діалізом. Крім гиперфосфатемии відмінною рисою вторинного гіперпаратиреозу завжди буде нормальний або знижений рівень кальцію в крові, поки захворювання не перейде в наступну фазу - третинний гіперпаратиреоз (розвиток аденом на тлі тривалої гіперплазії паращитовидних залоз з автономізацією їх функції).

Додатковим лабораторним діагностичним критерієм служить також помірна гиперхлоремия. Вона відноситься до непостійним симптомів. Більш точним показником вважається співвідношення концентрації хлору до фосфору в крові - при первинному гиперпаратиреозе воно перевищує 100 при вимірюванні в ммоль / л, а в нормі - менше 100.

Корисними для діагностики і встановлення тяжкості захворювання є показники посиленою перебудови кісткової речовини і остеорезорбції під дією тривалого надлишкового виділення в кров паратгормона. До числа маркерів остеорезорбції відносять підвищений рівень лужної фосфатази (її кісткової фракції), остеокальцину крові, а також екскрецію з сечею гідроксипроліну і циклічного аденозин-монофосфату. Однак ці показники неспецифічні, можуть зустрічатися при будь-якій формі гіперпаратиреозу та інших станах, пов'язаних з активною перебудовою кісткової речовини (наприклад, при хворобі Педжета). Їх значення більш інформативні в якості показників тяжкості ураження кісткової системи.

Таким чином, підсумовуючи принципи лабораторної діагностики первинного гіперпаратиреозу, можна сформулювати наступні ключові тези.

Скринінг гіперкальціємії - найбільш раціональний метод виявлення первинного гіперпаратиреозу в популяції.

Найбільш важливими діагностичними показниками є одночасне підвищення кальцію і паратгормону крові. При цьому слід враховувати певні пропорції цього підвищення: кальцій при первинному гиперпаратиреозе рідко перевищує рівень 3 ммоль / л; важка гіперкальціємія, як правило, супроводжується дуже високим рівнем паратгормону (як мінімум 5-10-кратним).

Виразна гіперкальціємія і незначне підвищення рівня паратгормона (або верхненормальние його значення) більш характерні для сімейної гіпокальційуріческой гіперкальціємії. Підтвердити її можна дослідженням добової кальційуріі (повинна бути знижена), переважно в співвідношенні з кліренсом креатиніну, а також обстеженням кровних родичів.

Помірне підвищення (або верхньо-нормальні значення) кальцію крові і незначне підвищення рівня паратгормона більше свідчать на користь первинного гіперпаратиреозу (стертих його форм) в зв'язку з несупрессірованним рівнем паратгормону, який в нормі швидко знижується через мемонтального реактивного зменшення його секреції околощітовіднимі залозами в відповідь на незначне підвищення рівня кальцію крові.

Всі випадки гіпёркальціеміі ендогенного (злоякісні пухлини, мієломна хвороба, гранулематоз, тиреотоксикоз тощо) або екзогенного (гіпервітаміноз D, тіазидового діуретики, молочно-лужний синдром і ін.) Походження супроводжуються супрессірованним або навіть нульовим рівнем паратгормону крові.

Вторинний гіперпаратиреоз являє діагностичну проблему частіше при первинному дефіциті вітаміну D, коли присутній помірне підвищення рівня паратгормона і нормальний рівень кальцію в крові. Вторинний гіперпаратиреоз ниркового генезу легше діагностувати в силу наявності гиперфосфатемии і зниженого або нижньо нормального рівня кальцію в крові, а також ознак порушення ниркової функції.

У будь-якому з клінічних варіантів хвороби дуже важливо зважене рішення про остаточний діагноз, серійне дослідження параметрів, вивчення додаткових діагностичних факторів у зв'язку з принциповими відмінностями в лікувальній тактиці при первинному гиперпаратиреозе і інших станах.

До числа необхідних лабораторних досліджень при первинному гиперпаратиреозе слід віднести також генетичне тестування на наявність можливих мутацій, що визначають розвиток спадкових форм гиперпаратиреоза (МЕН-1, Мен-2а, PHT-JT-синдром) і варіантів патології гена, що кодує кальцієвий рецептор. Однак поки що доводиться констатувати практичну відсутність генетичних методів для широкого клінічного застосування в Україні.

Як діагностується первинний гіперпаратиреоз?

Інструментальні методи дослідження при первинному гиперпаратиреозе спрямовані на:

1. підтвердження діагнозу;
2. встановлення тяжкості перебігу захворювання і ураження інших органів і систем (кістки, нирки);
3. топическую діагностику і візуалізацію патологічно змінених і гіперфункціонірующей околощитовідних залоз.

Істинно діагностична роль інструментальних методів обстеження пацієнтів з підозрою на первинний гіперпаратиреоз невелика. Виявлення тих чи інших непрямих симптомів все одно буде носити допоміжний характер і не буде правомочним в постановці діагнозу без основних лабораторних критеріїв хвороби. У той же час не слід забувати, що для значної частини пацієнтів поштовхом до цілеспрямованої діагностики все ще служить випадкове виявлення тих чи інших клініко-рентгенологічних, сонографічних або денситометрических ознак хвороби. Тому в сукупності даних, що дозволяють задуматися про діагноз, безумовно, варто враховувати дані ультразвукового дослідження черевної порожнини і заочеревинного простору: луна-позитивні конкременти в нирках і сечовивідних шляхах, конкременти жовчних шляхах і жовчному міхурі, нефрокальциноз. Особливо повинні насторожувати рецидивні камені в нирках і коралоподібні конкременти. Частота первинного гіперпаратиреозу серед їхніх власників досягає 17%.

Хоча ультразвукове дослідження нирок і не відносять до обов'язкових обстежень при первинному гиперпаратиреозе, однак наявність сечокам'яної хвороби навіть при незначних біохімічних зрушеннях буде свідчити про клінічно вираженому захворюванні, що вимагає хірургічного лікування.

Рентгенологічні методи дослідження при первинному гиперпаратиреозе включають оглядову рентгенографію грудної клітки, черевної порожнини (дозволяють випадково виявити консолідовані переломи ребер, кальцифікацію клапанів серця, перикарда і аорти, рентген-позитивні камені в нирках, так звані «бурі» пухлини або гранулематозні розростання в губчастої кістки - гребені клубової кістки, ребрах, хребцях, встановити кіфосколіотіческіе викривлення хребта, виявити осередки метастатической кальцифікації м'яких тканин, кальцій сифікацію сухожиль, синовіальних сумок, суглобів), а також цілеспрямоване рентгенівське дослідження кісток скелета.

Найбільший досвід рентгенівської семіотики первинного гіперпаратиреозу був накопичений за часів величезного переважання кісткових форм первинного гіперпаратиреозу, в доскрінінговую еру першої половини XX століття. Зараз, коли хвороба розпізнається переважно лабораторним шляхом на ранніх стадіях розвитку патології, частота рентгенологічних ознак гіперпаратиреозу значно зменшилася. Тим більше неприпустимі помилки рентгенологів, які не помічають або неправильно трактують виражені остеодістрофіческімі зміни скелета, характерні для первинного гіперпаратиреозу.

У порядку зменшення частоти виникнення рентгенологічних змін кісток при первинному гиперпаратиреозе виділяють:

1. дифузне стоншення коркового речовини кістки;
2. остеосклероз (переважно кісток таза, черепа);
3. остеолізис нігтьових фаланг кистей і стоп;
4. субперіостальних резорбція (в першу чергу - променевих поверхонь середніх фаланг пальців кисті, дістальноі частини ліктьової кістки);
5. утворення кісткових кіст в довгих трубчастих кістках і верхній і нижній щелепах, ребрах, ключиці;
6. патологічні переломи і сліди їх уповільненої консолідації.

Рентгенологічні ознаки ураження скелета при первинному гиперпаратиреозе (нерівномірне осередкове розсмоктування і перебудова кісткової речовини черепа - «сіль і перець»).

Одна з характерних особливостей важкого вторинного гіперпаратиреозу - масивні дифузні і вогнищеві відкладення нерозчинних кальцієво-фосфатних сполук в м'яких тканинах різної локалізації, що може бути добре видно як при звичайній планарной рентгенографії, так і при комп'ютерної томографії. При первинному гиперпаратиреозе і збереженої функції нирок метастатичні відкладення кальцификатов зустрічаються рідко через одночасне з гіперкальціємією зниження рівня фосфору в крові.

Певне діагностичне значення мають і електрокардіографічні зміни, характерні для первинного гіперпаратиреозу і відображають переважно Гіперкальціємічний стан пацієнтів, а також гіпертрофію міокарда. До таких змін ЕКГ-кривої відносять вкорочення інтервалу QT, подовження інтервалу PR, розширення комплексу QRS, скорочення інтервалу ST, сплощення або інверсію зубця Т, його розширення.

Велике діагностичне і прогностичне значення мають результати денситометрических досліджень кісток. Пухлиноподібне скупчення фосфатів кальцію (метастатична позасудинна кальцифікація) в області тазостегнового суглоба у хворого з важким вторинним гіперпаратиреоз знайшло особливу важливість в останні два десятиліття, коли для більшої частини пацієнтів класичні рентгенологічні ознаки ураження кісток втратили свою актуальність. Точні неінвазивні методи оцінки остеорезорбтівного дії хронічного надлишку паратгормону в таких умовах допомагають запобігти серйозні ускладнення з боку скелета, прогнозувати несприятливий розвиток хвороби, не допустити пролонгації з проведенням хірургічного лікування.

У світі набув поширення метод вивчення мінеральної щільності кістки за допомогою подвійної рентгенівської абсорбциометрии (Dual X-ray absorptiometry - DXA). Апарат являє собою комп'ютеризований комплекс, що містить два джерела рентгенівського випромінювання різних енергетичних рівнів, які направляються на ділянки скелета пацієнта. Після вирахування випромінювання, поглиненого м'якими тканинами розраховується поглинання кістковою тканиною енергії від кожного випромінювача і калькулюється остаточний показник мінеральної щільності кістки. Цей метод є не тільки найбільш точним, стандартизованим, але і не несе в собі ризик опромінення через з мінімальних дозових навантажень (близько 1 мкЗв). Зазвичай дослідження спрямоване на вивчення мінеральної щільності ділянок скелета, найбільш схильних до переломів внаслідок остеопорозу (стегно, хребці, променева кістка), але може також вимірювати щільність кісткової речовини всього організму. Важливим є не тільки реєстрація зниження мінеральної щільності кісток, а й точна оцінка цього зниження, а також реакція кісткової системи на лікування і динаміка змін при моніторингу пацієнтів.

Відомі і застосовуються на практиці також інші методи визначення маси та щільності кісток. До них відносяться периферична DXA (pDXA), яка проводить денситометрію периферичних фрагментів кісток (пальці, зап'ястя, п'ята); периферична кількісна комп'ютерна томографія (pQCT), що вимагає особливого устаткування і використовується в основному в дослідницьких цілях для вивчення коркового і губчастої речовини кістки; кількісна комп'ютерна томографія на звичайному обладнанні, але зі спеціальними Волюметричне програмами (вона хоча і несе з собою більше опромінення, може служити альтернативою DXA); ультразвукова кількісна денситометрія, спрямована на вивчення дистальних фрагментів кісток (п'яткова кістка, лікоть, зап'ясті), яка використовує приблизну оцінку мінеральної щільності кістки зі зміни швидкості проходження ультразвукових хвиль (застосовується як скринінговий і оцінний метод, дає розрахунковий показник, еквівалентний Т-критерієм); радиографическая абсорбціометрія (або фотоденсітометрія), яка використовує звичайне рентгенівське випромінювання для знімка кісток пальців кисті з подальшим програмним аналізом знімків; одиночна рентгенівська абсорбціометрія (з одним випромінювачем рентген-променів), використовується для вивчення щільності периферичних сегментів кісток (п'яткова кістка, зап'ястя), занурених у водне середовище.

Для діагностики та лікування остеопорозу тільки подвійна рентгенівська абсорбціометрія рекомендована фахівцями ВООЗ для клінічного застосування.

Важливо розбиратися в основних показниках денситометрии кісток. Такими є Т-критерій і Z-критерій. Т-критерій демонструє мінеральну щільність кісткової речовини індивідуума при його порівнянні з середніми показниками групи здорових молодих дорослих добровольців, які вважаються досягли піку кісткової маси (зазвичай це жінки 30-40 років).

Відхилення від середнього значення, що вимірюється за кількістю стандартних девіацій в діаграмі простого розподілу, і буде визначати числову характеристику Т-критерію.

У 1994 році робоча група ВООЗ розробила класифікацію остеопорозу, засновану на індексі мінеральної щільності кісток, що отримується при дослідженні за допомогою подвійної рентгенівської абсорбциометрии. Чотири запропоновані класифікаційні категорії відображають в цілому ризик переломів протягом усього життя:

• норма: мінеральна щільність кістки в області проксимальної частини стегна знаходиться в межах 1 стандартної девіації нижче середнього референтного значення молодих дорослих жінок - Т-критерій більше ніж -1;
• низька кісткова маса (остеопенія) - Т-критерій в діапазоні -1 ...- 2,5;
• остеопороз - Т-показник стегнової кістки нижче, ніж -2,5 в порівнянні з молодими дорослими жінками;
• важкий остеопороз (або клінічно проявився остеопороз) - Т-критерій менш ніж -2,5 і присутні один або більше переломів, пов'язаних з патологічною крихкістю кісток.

Іншим основним показником, що застосовується при вивченні мінеральної щільності кісток, є Z-критерій, який порівнює стан кісткової речовини індивідуума з підібраною за віком, статтю, етнічної групи відносної нормі. Таким чином, Z-критерій дозволяє оцінити, як індивідуальна мінеральна щільність кісток співвідноситься з очікуваним показником для даного віку і маси тіла.

Обидва показники (Т-і Z-критерії) використовуються в посібниках з лікування первинного гіперпаратиреозу. Однак, якщо в першому консенсусі NIH (1991) пропонувалося оцінювати показання до операції тільки на підставі Т-критерію (менше ніж -2), то в наступних вказується на важливість вивчення також і Z-критерію для пременопаузальних жінок і чоловіків молодше 50 років .

У зв'язку з тим, що остеорезорбтівное дію паратгормону найбільш виражено в компактному кістковому речовині, а саме в дистальної частини променевої кістки, менш - в стегнової кістки, що містить рівну кількість компактного і губчастого речовини, і ще менше - в хребцях, то для денситометрии у пацієнтів з гиперпаратиреозом рекомендується використовувати всі ці три точки.

В якості критеріїв, що визначають показання до операції при асимптомної первинному гиперпаратиреозе, в останньому керівництві Національного Інституту Здоров'я США використовується Т-показник -2,5 і менше для пост- і перименопаузального жінок і чоловіків старше 50 років при дослідженні поперекових хребців, шийки стегна, всієї стегнової кістки або нижньої третини променевої кістки. Для пременопаузальних жінок і чоловіків у віці менше 50 років більш доцільним визнано використання Z-критерію в значенні -2,5-менш.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Методи візуалізації гіперфункціонірующей околощитовідних залоз

Останні два десятиліття були ознаменовані революційними змінами в області клінічного застосування сучасних методів візуалізації околощитовідних залоз. Класична паратіреоідологія скептично оцінює значення методів візуалізації для діагностики та підвищення ефективності лікування первинного гіперпаратиреозу. У консенсусному керівництві з лікування асимптомного гиперпаратиреоза в 2002 році був ще раз підтверджений відомий постулат, що найкращою технологією виявлення околощитовідних залоз є наявність досвідченого хірурга, що здійснює традиційну операцію з ревізією всіх чотирьох околощитовідних залоз.

Прикладом ефективності такого підходу може бути і досвід одного з корифеїв сучасної ендокринної хірургії JAvan Heerden, який призводить неперевершені результати (99,5%!) Хірургічного лікування хворих на первинний гіперпаратиреоз в серії з 384 послідовних операцій за традиційною методикою за дворічний період, досягнуті без застосування будь -або технічних засобів дооперационной візуалізації паратиреоїдних аденом.

Однак розвиток нових методів візуалізації, перш за все сцинтиграфії околощитовідних залоз з використанням радіофармпрепаратів 99mTc-MIBI, дає унікальну можливість верифікувати до операції ектопічне розташування паратиреоїдного аденоми, що вже само по собі не може не привертати хірургів.

В якості методів візуалізації околощитовідних залоз застосовуються:

• ультрасонографія в режимі реального часу з допплеровским дослідженням;
• сцинтиграфія околощитовідних залоз з різними радіофармпрепаратами і ізотопами;
• спіральна комп'ютерна томографія;
• Магнітно-резонансна томографія;
• ангіографія судин околощитовідних залоз;
• позитронно-емісійна томографія.

Найбільш доступним і привабливим в силу можливості об'ємного і структурного дослідження патологічної околощітовідной залози є ультразвукове дослідження, яке здатне виявити гиперпластические околощітовідние залози розміром більше 5-7 мм при шийної їх локалізації. До недоліків методу відноситься його марність при загрудинном (інтратіміческом або медіастинальної) розташуванні аденом, а також прямо-пропорційна залежність успішності локалізації від розміру залози і досвіду лікаря. Чутливість методу сонографії для візуалізації гіперфункціонірующей околощитовідних залоз становить в середньому 75-80% (від 40% до 86% за різними даними). Специфічність методу набагато нижче (35-50%), з огляду на безліч об'єктивних і суб'єктивних факторів (наявність збільшеної щитовидної залози і вузлоутворенням в ній, явища аутоімунного тиреоїдиту, шийного лімфаденіту, Рубцевих змін, пов'язаних з попередніми операціями, індивідуальні особливості анатомічної будови шиї, досвід і інтуїція сонографіст).

Останній фактор в даний час в Україні відіграє визначальну роль. При повсюдне поширення УЗД-апаратів у великих і малих містах, в спеціалізованих і неспеціалізованих установах зберігається повсюдна «захопленість» лікарів-сонографіст проблемами щитовидної залози з практично повною відсутністю досвіду діагностики первинного гіперпаратиреозу і збільшених околощитовідних залоз. Адже навіть при випадковому виявленні підозрілого на паратиреоїдний аденому утворення на шиї в країні діагностували б тисячі нових пацієнтів щорічно, враховуючи ту величезну масу обстежень щитовидної залози (найчастіше необгрунтованих і непотрібних), яка проводиться в поліклініках, діагностичних центрах і стаціонарах. На ділі доводиться стикатися з тривалим (іноді - протягом 5-10 років) ультразвуковим моніторингом вузлових утворень щитовидної залози, часто навіть з пункційної біопсією останніх (!), Які в дійсності є паратиреоїдний аденомами.

Наявність постійного зворотного зв'язку між лікарями-сонографіст, ендокринологами та хірургами в рамках одного спеціалізованого закладу, в умовах, коли можна простежити процес верифікації діагнозу первинного гіперпаратиреозу від підозри (за даними сонографії) до лабораторного та інтраопераційного підтвердження, дозволяє істотно підвищити компетенцію лікарів і ефективність ультразвукової діагностики збільшених околощитовідних залоз. Необхідно максимально заохочувати практику внутрішньо- і міжвідомчих удосконалення лікарів, направляти лікарів УЗД-діагностики, які досліджують органи шиї, на курси підвищення кваліфікації в спеціалізовані ендокринологічні медичні центри.

Ультразвукове дослідження околощитовідних залоз проводиться в положенні, коли пацієнт лежить на спині з дещо закинутою головою і невеликим валиком під плечима (останнє особливо важливо при короткій шиї). Використовується лінійний трансдуктор (аналогічний датчику для щитовидної залози) з частотою 5-7,5 МГц, що дозволяє забезпечити оптимальну глибину дослідження в 3-5 см. Сканування проводиться систематично, білатерально і порівняно для обох сторін. Спершу виконується поперечне сканування, потім - поздовжнє. Спочатку досліджується область типового розташування прищитоподібних залоз - від довгих м'язів шиї ззаду до щитовидної залози спереду і від трахеї медіально до сонних артерій латерально.

Потім дослідження триває в більш широких межах, захоплюючи підщелепні області, судинні пучки шиї і переднє-верхнє середостіння (для цього датчик максимально занурюється в яремну вирізку). Зліва обов'язково досліджувати параезофагеальние простір, для чого голова пацієнта повертається в протилежну сторону. Вивчаються як лінійні розміри околощитовідних залоз, так і їх форма, ехогенність, однорідність і розташування. В кінці дослідження доповнюється кольоровим допплерівського картування для оцінки васкуляризації, взаиморасположения з великими судинами. Крім того, вивчається структура щитовидної залози, наявність в ній вогнищевих утворень, можливого інтратіреоідного розташування прищитоподібних залоз.

У типових випадках ультразвукова картина при одиночній аденомі околощітовідной залози є досить характерною і має ряд специфічних ознак. Досвідчений дослідник може не тільки виявити паратиреоїдний аденому (або значну гіперплазію) і отдифференцировать її від вузлів щитовидної залози і лімфатичних вузлів шиї, а й визначити ймовірну приналежність її до верхніх або нижніх околощітовідние залоз. Причому останнє запитання вирішується не стільки висотою розташування патологічного субстрату уздовж поздовжньої осі частки щитовидної залози скільки просторовими взаємовідносинами із задньою поверхнею щитовидної залози, трахеєю і стравоходом.

Аденоми, які виходять із верхніх околощитовідних залоз, распололожени, як правило, на рівні верхніх двох третин тиреоїдної частки, прилягають до задньої її поверхні, часто займаючи простір між бічною поверхнею трахеї і задньо-медіальної поверхнею щитовидної залози. При цьому паратиреоїдного аденома формується тиском на неї етіх.соседніх органів і, будучи набагато м'якше і ніжніше їх по консистенції, набуває полигонально-неправильніобриси (частіше трикутні, іноді округлі з перетяжками від проходять поруч судин або поворотного горлового нерва, розташованого зазвичай по вентральнійповерхні такий аденоми).

Типова сонографически картина аденоми околощітовідной залози являє собою невелике (1-2 см), чітко окреслений гіпоехогенні утворення неправильно-овоидной форми з посиленим внутріжелезістим кровотоком, розташоване позаду щитовидної залози, відокремлене від неї фасциальной прошарком. Для аденоми (гіперплазії) околощітовідной залози характерна дуже низька ехогенність, яка завжди нижче ехогенності щитовидної залози, іноді майже неотличимая від ехогенності кістозного рідинного утворення. Відлуння-структура паратиреоїдного тканини дуже ніжний, дрібнозернистий, часто абсолютно гомогенна.

Винятки становлять довгостроково існуючі аденоми з вторинними змінами (склероз, крововиливи, кальцифікати) або злоякісні пухлини, які, як правило, мають великі розміри (понад 3-4 см) і супроводжуються клінікою важкої гіпрекальціеміі. Можуть виникати труднощі в диференціації інтратіреоідного аденоми околощітовідной залози і тиреоїдних вузлів.

Слід також пам'ятати про те, що природна міграція аденом верхніх околощитовідних залоз відбувається в напрямку верхнього заднього середостіння, зліва - уздовж трахеоезофагеальной борозни, праворуч - ретротрахеально наперед від хребта. Нижні ж аденоми мігрують в переднє вехньої середостіння, розташовуючись в більш поверхневої площині по відношенню до передньої грудної стінки.

Патологічно збільшені нижні околощітовідние залози зазвичай розташовуються поблизу нижніх полюсів щитовидної залози, іноді по задній, іноді по передньо-бічної поверхні.

У 40-50% випадків вони знаходяться в тіреотіміческом тракті або верхніх полюсах тимуса. В цілому, чим поверхностнее знаходиться аденома, тим більш імовірно, що вона виходить з нижніх околощитовідних залоз.

Пункційна біопсія аденом паращитовидних залоз є небажаним елементом обстеження пацієнта в силу можливого паратіреоматоза (обсіменіння клітинами пухлини) навколишнього клітковини. Однак якщо таке дослідження було проведено (диференціація з вузлами щитовидної залози), то слід враховувати ймовірне схожість цитологічної картини з колоїдними або атиповими (підозрілі на рак) тиреоїдними вузлами. Диференціюються критерієм в таких випадках була б забарвлення на тиреоглобулін або паратгормон, але реальні можливості таких досліджень досить обмежені і вимагають хоча б початкового підозри на наявність гіперпаратиреозу.

Друге по частоті застосування і перше по діагностичним можливостям візуалізації - радіоізотопне сцинтиграфічної дослідження околощитовідних залоз з використанням радіофармпрепаратів 99mTc-MIBI.

Раніше, в 80-90-х роках XX століття застосовувалося дослідження околощитовідних залоз з ізотопом талію (201Т1) самостійно або в методиці віднімання зображень спільно зі сцинтиграфией з 99тТс з чутливістю близько 40-70%. З відкриттям на початку 1990-х років вибірковості поглинання паратиреоїдного тканиною радиофармпрепарата 91raТс-М1В1 - ізотопу техніці, з'єднаного з метокси-ізобутіл-ізоціаніди (катіонний ліпофільний дериват ізонітріл), інші ізотопні препарати втратили своє значення. Сцинтиграфія з 99rаТс-МГВ1 носить певний функціональний характер, хоча і не є абсолютно специфічною для паратиреоїдного тканини, так як органічно пов'язаний ізотоп має тропність і до інших тканин з високою мітохондріальної активністю (в зоні шиї - це щитовидна і околощітовідние залози, слинні залози). Зображення, одержувані при скануванні, можуть являти собою статичну площинну картинку або бути сумісними з комп'ютерною томографією (так звана однофотонная емісійна комп'ютерна томографія - ОФЕКТ або single photon emission computerised tomography, SPECT), що дає тривимірне ізобралсеніе.

Для отримання зображення околощитовідних залоз використовують або двофазний протокол дослідження, або двухізотопний (субтракційна, заснований на вирахуванні зображень) протокол. Двофазний протокол заснований на різній швидкості вимивання ізотопу з щитовидної і паращитовидних залоз. Статичні знімки робляться на 10-15, 60 і 120-й хвилинах дослідження після в / в введення 740 МБк 99гаТс-М1В1. Позитивним результатом вважається затримка ізотопу в зоні можливої локалізації паратиреоїдного аденоми на відстрочених знімках. Важливо робити знімки і на 60-й і на 120-й хвилинах (в Україні переважно використовують тільки 120-хвилинний інтервал), так як швидкість вимивання ізотопу може варіювати в значному діапазоні (рис. 10.14).

Субтракційна протокол сцинтиграфії заснований на «відніманні» з зображення, отриманого при використанні 99mTc-MIBI (накопичується і щитовидної, і околощітовіднимі залозами) зображення щитовидної залози, отриманого при використанні потрійного тільки до неї ізотопу - краще використовувати йод-123 (в Україні через дорожнечі останнього використовують технеций-99m-пертехнетатом натрію). Для цього спочатку призначають 12 МБк йоду-123 за 2 години до дослідження. Двома годинами пізніше проводять перше сканування, потім вводять 740 МБк 99mTc-MIBI і повторюють сканування. Зображення оцінюють після «вирахування» нормалізованих по положенню пацієнта знімків. Позитивним вважається вогнище накопичення, отриманий після «вирахування».

ОФЕКТ (або ОРЕСТ) -дослідження благається проводити при обох варіантах протоколів сцинтиграфії через 45 хвилин після ін'єкції 99mTc-MIBI. Сканування захоплює не тільки область шиї, а й область середостіння та грудної клітини. Величезною перевагою методу є можливість оцінити взаємне розташування щитовидної, і околощитовідних залоз, а також осередки ектопічеського накопичення ізотопу з точною їх прив'язкою до анатомічних структур.

«Заднє» розташування вогнища накопичення ізотопу щодо фронтальній площині щитовидної залози на сцінтіграмме, відповідне верхньої околощітовідной залозі

Вогнища локального накопичення ізотопу класифікують як задні і передні (по відношенню до задньої поверхні щитовидної залози), що більш інформативно. Фронтальна площина, що проходить через верхівку нижнього полюса частки щитовидної залози відділяє задні (майже завжди відповідають верхнім околощітовідние залоз) фокуси захоплення ізотопу від передніх (частіше відповідають нижнім околощітовідние залоз.

Серійні знімки при ЕФЕКТ-дослідженні значно точніше, ніж площинна сцинтиграфія.

Застосування сцинтиграфії околощитовідних залоз стає особливо важливим при повторних операціях на шиї, після однієї або декількох безуспішних спроб хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, при рецидивах останнього або підозрі на метастази паратиреоїдного карциноми.

Ефективність методу досягає 80-95%, проте істотно знижується при низькій гормональної активності і розмірах аденоми, при гіперплазії паращитовидних залоз або ураженні декількох залоз. Так, чутливість для виявлення одиночних паратиреоїдних аденом досягає 95-100%, при гіперплазії залози знижується до 50-62%, а при множинних аденомах - до 37%. При цьому потрібно пам'ятати про можливість хибно-негативних даних при подвійний аденомі, коли велика і більш активна пухлина домінує на знімку і імітує одиночне ураження, хоча правильне виявлення подвійних аденом не є рідкістю.

В даний час проводяться дослідження інших радіофармпрепаратів, що обіцяють велику діагностичну ефективність у порівнянні з 99mTc-MIBI - це з'єднання техніці-99т з тетрофосміном і фуріфосмі-ном, проте в клінічну практику вони ще не впроваджені.

Інші візуалізаційні методи дослідження мають суттєво меншу чутливість, значно меншу специфічність і використовуються в основному при неефективності вищеописаних методів.

Так, спіральна мультідетекторний комп'ютерна томографія при використанні 3 мм зрізів і в / в контрастному посиленні (потрібно пам'ятати про скруті подальшого радіоізотопного дослідження щитовидної залози).

Магнітно-резонансна томографія не має істотних переваг перед комп'ютерною томографією і використовується рідше. До її недоліків відноситься, як і при комп'ютерної томографії, поява артефактів, пов'язаних з ковтанням, диханням та іншими рухами пацієнта, а також низька специфічність результатів. У типовому випадку паратиреоїдного аденоми демонструють підвищену інтенсивність сигналу при Т2-зважуванні і ізоінтенсівна при Т1-зваженому сигналі. Можливе посилення сигналу при контрастировании з гадолинием.

Ангіографія судин, що живлять околощітовідние залози, використовується казуїстично рідко і переважно при безуспішною локалізації рецидивної або персистуючої пухлини (іноді спільно з забором крові на визначення порівняльної концентрації паратгормону з правої і лівої яремних вен для локалізації боку ураження).

Надзвичайну популярність і перспективність демонструє в останні роки метод позитронної емісійної томографії (ПЕТ), який вже при перших порівняльних дослідженнях з 11Т-фтор-дезокси-глюкозою (FDG) показав більш високу чутливість в порівнянні з сцинтиграфией, так само, як і з використанням n -О-метіоніну. Перешкодою до широкого впровадження методу ПЕТ залишається висока вартість дослідження.

В останні кілька років з'явилися повідомлення про можливість суміщення (комп'ютерне злиття - fusion) зображень, отриманих за допомогою декількох візуалізаціонних методів - сцинтиграфії, комп'ютерної томографії, ПЕТ, ангіографії, сонографії. Такий «віртуальний» образ, за даними ряду авторів, дозволив значно підвищити ефективність лікування рецидивів первинного гіперпаратиреозу.

Крім зазначених раніше переваг вірною дооперационной локалізації патологічно змінених прищитоподібних залоз слід згадати, що позитивні і збігаються (УЗД + сціітіграфія) результати візуалізації досліджень є непорушною умовою виконання міні-інвазивних хірургічних втручань при первинному гиперпаратиреозе, що стали настільки популярними в останнє десятиліття (в спеціалізованих клініках на частку цих операцій припадає 45-80% всіх втручань).

Лікування первинного гіперпаратиреозу

Відсутність ефективної альтернативи хірургічному лікуванню первинного гіперпаратиреозу, так само як і руйнівну дію захворювання на багато систем організму при його тривалому перебігу, роблять операцію єдино вірним тактичним варіантом ведення пацієнтів після встановлення діагнозу. Цьому сприяють також успіхи в удосконаленні методики хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, високий рівень лікування (до 99%) і низький ризик ускладнень.

Досвід хірурга в операціях на околощитовідних залозах, як і 80 років тому (при становленні паратиреоїдного хірургії), залишається головним, визначальним успіх хірургічного втручання фактором. Це наочно ілюструють такі висловлювання корифеїв вивчення первинного гіперпаратиреозу.

«Успіх паратиреоїдного хірургії повинен спиратися на здатність хірурга розпізнати околощітовідние залозу, коли він її побачить, знати ймовірні місця таємного розташування залоз, а також його делікатну техніку оперування, яка дозволить застосувати ці знання».

«Виявлення аденоми околощітовідіой залози досвідченим паратиреоїдним хірургом є більш ефективним, ніж використання тестів передопераційної візуалізації; паратиреоїдектомії повинна виконуватися тільки найбільш досвідченими хірургами-експертами в цій галузі, на них лягає відповідальність за підготовку нового покоління експертів в паратиреоїдного хірургії ».

«Паратиреоїдного хірургія вимагає участі лише виключно досвідченого в цій сфері спеціалсти, інакше частота невдалих операцій і рівень ускладнень виявляться неприпустимо високими».

Метою хірургічного втручання є видалення однієї або декількох патологічно збільшених околощитовідних залоз, що забезпечує відновлення постійної нормокальціємії. Операція повинна супроводжуватися мінімально-можливою травмою навколишніх тканин і нормальних околощитовідних залоз.

Незважаючи на очевидні переваги швидкого і ефективного лікування первинного гіперпаратиреозу хірургічним шляхом, для ряду пацієнтів залишається актуальним питання зваженого визначення показань до операції. Приводом для цього стали кілька обставин: зростаюче число малосимптомних або асимптомних випадків хвороби, дуже повільне її прогресування у 2/3 пацієнтів з асимптомним варіантом захворювання, потенційні (нехай і невисокі) ризики хірургічного втручання та анестезії, які можуть зростати при інтеркурентних патологічних станах. Значимість даного аспекту проблеми підтверджується трьома міжнародними консенсусними посібниками по веденню пацієнтів з асимптомним первинним гмперпаратіреозом, підготовленими під егідою Національного Інституту Здоров'я США (NIH) і опублікованими в 1991, 2002 і 2009 роках. Звичайно ж, для України це питання стоїть сьогодні не настільки гостро, адже виявляються в основному все ще досить яскраві випадки захворювання, часто в занедбаному стані, коли ніяких альтернатив хірургічного лікування не існує. Однак з широким впровадженням скринінгу первинного гіперпаратиреозу ми неминуче опинимося перед фактом існування великої кількості пацієнтів з «м'якими» формами хвороби, ризик операції для яких в силу вікових або інших проблем зі здоров'ям може виявитися вище потенційних переваг хірургічного лікування.

Показання до операції

Операція показана при всіх клінічних симптомних формах первинного гіперпаратиреозу, тобто при лабораторно підтверджений захворюванні, що має типові клінічні прояви або наслідки тривало існуючої гіперкальціємії або підвищеного рівня паратгормону.

На клінічних проявах ми зупинялися в відповідному розділі. Слід лише нагадати, що при ретельному опитуванні та огляді хворого, реєстрації малопомітних порушень психоневрологічного стану на частку справжніх асимптомних варіантів хвороби залишиться зовсім небагато випадків.

Вагітність не є протипоказанням до хірургічного лікування. Краще оперувати в другому 'триместрі, але в разі тяжкої гіперкальціємії термін вагітності не грає ролі в зв'язку з трансплацентарним негативним впливом високого рівня кальцію і ризиком ускладнень для плода (80%), загрозою невиношування вагітності, родової слабкості і інших ускладнень для матері (67% ). Операція в останні тижні вагітності показана при критичній гіперкальціємії з одночасним розглядом питання про пологах шляхом кесаревого розтину.

Чим вище рівень кальцію в крові, тим більше невідкладної повинна бути операція, так як прогнозувати розвиток гіперкальціеміческого криза - потенційно летального ускладнення - дуже складно.

Хворі з вираженими порушеннями функції нирок повинні оперуватися в умовах можливості проведення гемодіалізу у зв'язку з ризиком тимчасового погіршення ниркової фільтрації.

При виборі тактики лікування для хворих з істинним асимптомним плином первинного гіперпаратиреозу слід спиратися на рекомендації міжнародної робочої групи, вперше зібраної під егідою Національного інституту здоров'я США в 1990 р Третій перегляд подібних рекомендацій, що відбувся на зустрічі в 2008 році, був викладений у пресі в 2009 м Буде цікаво простежити за тенденціями в лікуванні асимптомного гиперпаратиреоза за останні 20 років шляхом порівняння попередніх і поточних рекомендацій.

Автори неодноразово підкреслюють в даних рекомендаціях, що лише хірургічне лікування є вичерпним і остаточним, тому при виборі спостережної лікувальної тактики важливо не тільки строго дотримуватися запропонованих критеріїв, але і враховувати необхідність регулярного моніторингу основних показників (рівень кальцію, паратгормону, швидкість клубочкової фільтрації або кліренс креатиніну , а також динаміка мінеральної щільності кісток), щонайменше, 1 раз на рік.

Крім того, слід акцентувати увагу на тому, що для пацієнтів, молодше 50 років, завжди краще операція, так як неухильне зниження мінеральної щільності кісток зі зростанням ризику переломів і довічний ризик розвитку інших необоротних системних змін більш актуальний для хворих цього віку. Інший серйозний критерій - ступінь гіперкальціємії. Рівень кальцію, що перевищує верхню межу норми більш ніж на 0,25 ммоль / л (тобто> 2,8 ммоль / л) несумісний з поняттям асімптоміого первинного гіперпаратиреозу і вибором іншої, крім хірургічної, лікувальної тактики.

Особливий вплив приділено характеристиці ниркової функції. Відповідно до рекомендацій K / DOQI було вирішено розцінювати величину розрахункової швидкості клубочкової фільтрації менше 60 мл / хв (тобто 3 стадія хронічної хвороби нирок), як серйозний аргумент на користь операції, незважаючи на те, що причини, що впливають на функцію нирок , можуть бути пов'язані не тільки з гиперпаратиреозом.

Найбільш аргументованими виглядають положення, що стосуються необхідності операції в разі прогресування остеопорозу при первинному гіперпаратіреозс. В їх основу покладено кілька рандомізованих контрольованих досліджень, які підтверджують думку, що прогресуюче зниження мінеральної щільності кісток спостерігається і при легкому асимптомної первинному гиперпаратиреозе, а з іншого боку, що лише операція може зупинити розвиток і привести до регресії остеопорозу при такому захворюванні, як первинний гіперпаратиреоз.