Хвороба Аддісона

Хвороба Аддісона (первинна або хронічна адренокортикальна недостатність) – це поступово розвиваюча, зазвичай прогресуюча, недостатність кори надниркових залоз. Вона характеризується різними симптомами, включаючи гіпотензію, гіперпігментацію, і може призвести до адренальної кризи із серцево-судинним колапсом. Діагностика ґрунтується на виявленні підвищеного рівня АКТГ у плазмі та низького рівня кортизолу в плазмі. Лікування залежить від причини, але зазвичай включає призначення гідрокортизону, а іноді й інших гормонів.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

Хвороба Аддісона вражає 4 осіб на 100 000 на рік. Вона зустрічається у всіх вікових групах, з однаковою частотою у чоловіків і жінок, і найчастіше клінічно проявляється при метаболічному стресі або травмі. Початку важких симптомів (надниркової кризи) може передувати гостра інфекція (поширена причина, особливо при сепсисі). Інші причини включають травму, хірургічне втручання та втрату натрію через підвищене потовиділення.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини хвороби Аддісона

Близько 70% випадків у Сполучених Штатах зумовлені ідіопатичною атрофією надниркових залоз, ймовірно, спричиненою аутоімунними процесами. Решта випадків є наслідком руйнування надниркової залози гранульомами (наприклад, туберкульозом), пухлиною, амілоїдозом, крововиливом або запальним некрозом. Гіпоадренокортицизм також може бути спричинений прийомом препаратів, що блокують синтез глюкокортикоїдів (наприклад, кетоконазол, анестетик етомідат). Хвороба Аддісона може бути пов'язана з цукровим діабетом або гіпотиреозом при синдромі полігландулярної недостатності.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенез

Спостерігається дефіцит мінералокортикоїдів та глюкокортикоїдів.

Дефіцит мінералокортикоїдів призводить до збільшення екскреції натрію та зменшення екскреції калію, головним чином із сечею, але також із потом, слиною та шлунково-кишковим трактом. Результатом є низький рівень натрію у плазмі та високий рівень калію у плазмі. Нездатність концентрувати сечу в поєднанні з електролітним дисбалансом призводить до тяжкої дегідратації, гіпертонусу плазми, ацидозу, зменшення об'єму циркулюючої крові, гіпотензії та, зрештою, до колапсу кровообігу. Однак при наднирковій недостатності, спричиненій порушенням вироблення АКТГ, рівень електролітів часто є нормальним або лише помірно змінений.

Дефіцит глюкокортикоїдів сприяє гіпотензії та викликає зміни чутливості до інсуліну, а також порушення вуглеводного, жирового та білкового обміну. За відсутності кортизолу необхідні вуглеводи синтезуються з білків; це призводить до гіпоглікемії та зменшення запасів глікогену в печінці. Розвивається слабкість, частково через нервово-м'язову недостатність. Також знижується стійкість до інфекцій, травм та інших видів стресу.

Міокардіальна слабкість та зневоднення знижують серцевий викид, може розвинутися недостатність кровообігу. Зниження рівня кортизолу в плазмі призводить до збільшення продукування АКТГ та підвищення рівня бета-ліпотропіну в крові, який має меланоцитстимулюючу активність і разом з АКТГ викликає гіперпігментацію шкіри та слизових оболонок, характерну для хвороби Аддісона. Отже, вторинна надниркова недостатність, що розвивається внаслідок гіпофункції гіпофіза, не викликає гіперпігментації.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Симптоми хвороби Аддісона

Ранні симптоми та ознаки включають слабкість, втому та ортостатичну гіпотензію. Гіперпігментація характеризується дифузним потемнінням відкритих та, меншою мірою, невідкритих частин тіла, особливо точок тиску (кісткових виступів), складок шкіри, рубців та розгинальних поверхонь. Чорні пігментні плями часто спостерігаються на лобі, обличчі, шиї та плечах.

З'являються ділянки вітиліго, а також синювато-чорне забарвлення сосків, слизових оболонок губ, рота, прямої кишки та піхви. Часто спостерігаються анорексія, нудота, блювання та діарея. Може спостерігатися зниження толерантності до холоду та уповільнення метаболічних процесів. Можливі запаморочення та непритомність. Поступовий початок та неспецифічність ранніх симптомів часто призводять до неправильного діагнозу неврозу. Для пізніх стадій хвороби Аддісона характерні втрата ваги, зневоднення та гіпотензія.

Адренальна криза характеризується глибокою астенією; болем у животі, попереку, ногах; периферичною судинною недостатністю та, нарешті, нирковою недостатністю та азотемією.

Температура тіла може бути низькою, хоча висока лихоманка є поширеним явищем, особливо якщо кризі передувала гостра інфекція. У значної кількості пацієнтів з частковою втратою функції надниркових залоз (обмежений адренокортикальний резерв) надниркова криза виникає в умовах фізіологічного стресу (наприклад, хірургічне втручання, інфекція, опіки, важке захворювання). Шок та лихоманка можуть бути єдиними ознаками.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Діагностика хвороби Аддісона

Надниркову недостатність можна запідозрити на основі клінічних симптомів та ознак. Іноді діагноз підозрюють лише тоді, коли виявляються характерні електролітні порушення, включаючи низький рівень Na (< 135 мЕкв/л), високий рівень K (> 5 мЕкв/л), низький рівень HCO3 ₍ 15-20 мЕкв/л) та високий рівень сечовини в крові.

Результати аналізів, що вказують на хворобу Аддісона

Біохімічний аналіз крові	Низький рівень Na (< 135 мЕкв/л). Високий рівень K (> 5 мЕкв/л). Співвідношення Na:K у плазмі 30:1. Низький рівень глюкози натщесерце [< 50 мг/дл (< 2,78 ммоль/л)] Низький рівень HCO3 ( < 20 мЕкв/л) Високий рівень сечовини в крові [> 20 мг/дл (> 7,1 ммоль/л)]
Загальний аналіз крові	Високий гематокрит. Лейкопенія. Відносний лімфоцитоз. Еозинофілія
Візуалізація	Ознаки: кальцифікати в надниркових залозах, туберкульоз нирок, туберкульоз легень

Дослідження

Лабораторні дослідження, починаючи з вимірювання рівня кортизолу в плазмі та АКТГ, підтверджують недостатність надниркових залоз. Підвищений рівень АКТГ (>50 пг/мл) з низьким рівнем кортизолу [<5 мкг/дл (<138 нмоль/л)] є діагностичним показником, особливо у пацієнтів, які перебувають у стані сильного стресу або шоку. Низький рівень АКТГ (<5 пг/мл) та кортизолу свідчать про вторинну недостатність надниркових залоз; важливо зазначити, що нормальний рівень АКТГ може не відповідати дуже низькому рівню кортизолу.

Якщо рівні АКТГ та кортизолу знаходяться на межі норми, а клінічні спостереження свідчать про недостатність надниркових залоз, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію, слід провести провокаційну пробу. Якщо час обмежений (наприклад, екстрена операція), гідрокортизон слід ввести емпірично (наприклад, 100 мг внутрішньовенно або внутрішньом'язово) та згодом провести провокаційну пробу.

Хвороба Аддісона діагностується за відсутності підвищення рівня кортизолу у відповідь на введення екзогенного АКТГ. Вторинна надниркова недостатність діагностується за допомогою стимуляційного тесту з пролонгованим АКТГ, тесту на толерантність до інсуліну та глюкагонового тесту.

Тест стимуляції АКТГ передбачає введення синтетичного аналога АКТГ у дозі 250 мкг внутрішньовенно або внутрішньом'язово. (На думку деяких авторів, якщо є підозра на вторинну недостатність надниркових залоз, дослідження слід проводити з низькою дозою 1 мкг внутрішньовенно замість 250 мкг, оскільки нормальна реакція розвивається у таких пацієнтів при введенні вищих доз.) Пацієнтам, які приймають глюкокортикоїди або спіронолактон, слід пропустити прийом препарату в день дослідження. Нормальний рівень кортизолу в плазмі крові перед ін'єкцією коливається від 5 до 25 мкг/дл (138-690 ммоль/л), і протягом 30-90 хвилин він подвоюється, досягаючи щонайменше 20 мкг/дл (552 ммоль/л). У пацієнтів з хворобою Аддісона спостерігається низький або низький нормальний рівень, який не піднімається вище 20 мкг/дл протягом 30 хвилин. Нормальна реакція на синтетичний аналог АКТГ може спостерігатися при вторинній недостатності надниркових залоз. Однак, оскільки гіпофізарна недостатність може спричинити атрофію надниркових залоз, може знадобитися ввести пацієнту 1 мг АКТГ тривалої дії внутрішньом'язово один раз на день протягом 3 днів до обстеження, якщо є підозра на захворювання гіпофіза.

Пролонгована стимуляційна проба АКТГ використовується для діагностики вторинної (або третинної - гіпоталамічної) надниркової недостатності. Синтетичний аналог АКТГ вводять внутрішньом'язово в дозі 1 мг, рівень кортизолу визначається протягом 24 годин з інтервалами. Результати протягом першої години аналогічні результатам короткого тесту (визначення протягом першої години), але при хворобі Аддісона подальшого підвищення після 60 хвилин не спостерігається. При вторинній та третинній наднирковій недостатності рівень кортизолу продовжує зростати протягом 24 годин або більше. Тільки у випадках тривалої атрофії надниркових залоз необхідно вводити АКТГ тривалої дії для стимуляції надниркових залоз. Зазвичай спочатку проводиться короткий тест, і якщо є нормальна відповідь, розглядається питання про подальше тестування.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика хвороби Аддісона

Гіперпігментація може спостерігатися при бронхогенній карциномі, інтоксикації солями важких металів (наприклад, заліза, срібла), хронічних дерматозах, гемохроматозі. Синдром Пейтца-Єгерса характеризується пігментацією слизових оболонок щік та прямої кишки. Часто спостерігається поєднання гіперпігментації та вітиліго, що може свідчити про хворобу Аддісона, хоча зустрічається і при інших захворюваннях.

Слабкість, що розвивається при хворобі Аддісона, полегшується відпочинком, на відміну від нейропсихіатричної слабкості, яка посилюється вранці порівняно з фізичним навантаженням. Більшість міопатій можна диференціювати за їх поширенням, відсутністю пігментації та характерними лабораторними ознаками.

У пацієнтів з наднирковою недостатністю гіпоглікемія натщесерце розвивається внаслідок зниження глюконеогенезу. Натомість, у пацієнтів з гіпоглікемією, спричиненою гіперсекрецією інсуліну, напади можуть виникати будь-коли, часто спостерігається підвищений апетит зі збільшенням ваги та нормальна функція надниркових залоз. Необхідно диференціювати низький рівень Na у пацієнтів з хворобою Аддісона від такого у пацієнтів із захворюваннями серця та печінки (особливо тих, хто приймає діуретики), гіпонатріємією при синдромі неадекватної секреції АДГ та нефритом із втратою солі. Ці пацієнти не схильні до гіперпігментації, гіперкаліємії з підвищеним рівнем сечовини в крові.

[ 26 ], [ 27 ]

Лікування хвороби Аддісона

Зазвичай максимальне виділення кортизолу відбувається рано вранці, мінімальне – вночі. Тому гідрокортизон (аналог кортизолу) призначають у дозі 10 мг вранці, 1/2 цієї дози в обід і стільки ж ввечері. Добова доза зазвичай становить 15-30 мг. Слід уникати нічного прийому, оскільки це може спричинити безсоння. Крім того, рекомендується приймати 0,1-0,2 мг флудрокортизону 1 раз на день для заміщення альдостерону. Найпростіший спосіб адекватно підібрати дозу – досягти нормального рівня реніну.

Нормальна гідратація та відсутність ортостатичної гіпотензії свідчать про адекватну замісну терапію. У деяких пацієнтів флудрокортизон викликає гіпертензію, яку коригують шляхом зменшення дози або призначення антигіпертензивних недіуретичних препаратів. Деякі клініцисти призначають занадто низьку дозу флудрокортизону, намагаючись уникнути призначення антигіпертензивних препаратів.

Супутні захворювання (наприклад, інфекції) є потенційно небезпечними та потребують ретельного лікування; під час хвороби дозу гідрокортизону слід подвоїти. Якщо при пероральному застосуванні гідрокортизону виникає нудота та блювання, необхідно перейти на парентеральне введення. Пацієнтів слід навчити, коли приймати додатковий преднізолон та як вводити парентеральний гідрокортизон у надзвичайних ситуаціях. Пацієнт повинен мати попередньо заповнений шприц зі 100 мг гідрокортизону. При адренальній кризі може бути корисним браслет або картка із зазначенням діагнозу та дози глюкокортикоїдів. Якщо втрата солі сильна, як у жаркому кліматі, дозу флудрокортизону може знадобитися збільшити.

При супутньому цукровому діабеті доза гідрокортизону не повинна перевищувати 30 мг/добу, інакше потреба в інсуліні зростає.

Невідкладна допомога при наднирковій кризі

Допомогу потрібно надати терміново.

УВАГА: При адренальній кризі затримка глюкокортикоїдної терапії, особливо за наявності гіпоглікемії та гіпотензії, може бути фатальною.

Якщо пацієнт має гострий перебіг захворювання, підтвердження за допомогою стимуляційного тесту з АКТГ слід відкласти до покращення стану пацієнта.

Гідрокортизон 100 мг вводять внутрішньовенно струменево протягом 30 секунд, після чого проводять інфузію 1 літра 5% декстрози у 0,9% фізіологічному розчині, що містить 100 мг гідрокортизону, протягом 2 годин. Додатково внутрішньовенно вводять 0,9% фізіологічний розчин до корекції гіпотензії, зневоднення та гіпонатріємії. Під час регідратації рівень калію в сироватці крові може знизитися, що вимагає замісної терапії. Гідрокортизон вводять безперервно зі швидкістю 10 мг/год протягом 24 годин. При введенні високих доз гідрокортизону мінералокортикоїди не потрібні. Якщо стан менш гострий, гідрокортизон можна ввести внутрішньом'язово у дозі 50 або 100 мг. Артеріальний тиск слід відновити, а загальний стан покращитися протягом 1 години після першої дози гідрокортизону. До досягнення ефекту глюкокортикоїдів може знадобитися застосування інотропних засобів.

Протягом другого 24-годинного періоду зазвичай призначається загальна доза 150 мг гідрокортизону, якщо стан пацієнта значно покращився, та 75 мг на третій день. Підтримуючі дози перорального гідрокортизону (15-30 мг) та флудрокортизону (0,1 мг) призначаються щодня після цього, як описано вище. Одужання залежить від лікування основної причини (наприклад, травми, інфекції, метаболічного стресу) та адекватної гормональної терапії.

Для пацієнтів з частковою функцією надниркових залоз, у яких розвивається криза за наявності стресового фактора, потрібна така ж гормональна терапія, але потреби в рідині можуть бути значно меншими.

[ 28 ]

Лікування ускладнень хвороби Аддісона

Іноді зневоднення супроводжується лихоманкою вище 40,6°C. Жарознижувальні засоби (наприклад, аспірин 650 мг) можна приймати перорально з обережністю, особливо у випадках зниження артеріального тиску. Ускладнення глюкокортикоїдної терапії можуть включати психотичні реакції. Якщо психотичні реакції виникають після перших 12 годин терапії, дозу гідрокортизону слід зменшити до мінімального рівня, який підтримує артеріальний тиск і хорошу серцево-судинну функцію. Антипсихотичні засоби можуть знадобитися тимчасово, але їх застосування не повинно бути тривалим.

При лікуванні хвороба Аддісона зазвичай не скорочує тривалість життя.