Карциноїдний синдром

Карциноїдний синдром розвивається лише у деяких пацієнтів з карциноїдними пухлинами та характеризується своєрідним почервонінням шкіри («припливи»), абдомінальною колькою, спазмами та діареєю. Через кілька років може розвинутися недостатність правого клапана серця. Синдром розвивається в результаті дії вазоактивних речовин, що виділяються пухлинними клітинами (включаючи серотонін, брадикінін, гістамін, простагландини, поліпептидні гормони); пухлина зазвичай метастатична.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини карциноїдного синдрому

Ендокринологічно активні пухлини з дифузних периферичних ендокринних або паракринних систем продукують різні аміни та поліпептиди, дія яких проявляється певними клінічними симптомами та ознаками, що разом складають карциноїдний синдром.

Карциноїдний синдром зазвичай виникає внаслідок ендокринологічно активних пухлин, що розвиваються з нейроендокринних клітин (переважно в клубовій кишці) та виробляють серотонін. Однак ці пухлини також можуть розвиватися в інших частинах шлунково-кишкового тракту (особливо в апендиксі та прямій кишці), підшлунковій залозі, бронхах або, рідше, в гонадах. Рідко за синдром відповідають деякі високозлоякісні новоутворення (наприклад, дрібноклітинна карцинома легень, острівцевоклітинна карцинома підшлункової залози, медулярна карцинома щитовидної залози). Карциноїдні пухлини, розташовані в кишечнику, зазвичай не дають клінічних ознак карциноїдного синдрому до розвитку метастазів у печінку, оскільки продукти метаболізму пухлини швидко руйнуються в крові та печінці печінковими ферментами в системі портального кровообігу (наприклад, серотонін руйнується печінковою моноаміноксидазою).

Метастазування в печінку призводить до потрапляння продуктів метаболізму пухлини через печінкові вени безпосередньо в системний кровотік. Продукти метаболізму, що вивільняються карциноїдними пухлинами, переважно локалізованими в легенях та яєчниках, минають систему ворітної вени і тому можуть спричиняти розвиток подібних клінічних симптомів. Рідко карциноїдні пухлини кишечника, що поширюються лише в черевну порожнину, можуть безпосередньо вивільняти активні речовини в загальний кровотік або лімфатичну систему, спричиняючи розвиток клінічних симптомів.

Вплив серотоніну на гладку мускулатуру призводить до розвитку діарейного синдрому, кишкових кольок та мальабсорбції. Гістамін та брадикінін, завдяки своїм судинорозширювальним ефектам, викликають гіперемію шкіри обличчя та розвиток характерних «припливів». Роль простагландинів та різних поліпептидних гормонів, що виробляються паракринними клітинами, досі невідома; ці питання потребують подальших досліджень. Іноді розвиток карциноїдних пухлин може супроводжуватися підвищеним рівнем хоріонічного гонадотропіну людини та панкреатичних поліпептидів.

У багатьох пацієнтів розвивається правосторонній ендокардіальний фіброз, що призводить до стенозу легеневої артерії та регургітації тристулкового клапана. Ураження лівого шлуночка, яке може спостерігатися при карциномах бронхів, трапляється досить рідко, оскільки серотонін руйнується під час його проходження через легені.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми карциноїдного синдрому

Найпоширенішим (і часто найпершим) симптомом карцинодінного синдрому є дискомфорт, пов'язаний з розвитком характерних «припливів» у типових місцях (голова та шия), якому часто передує емоційний стрес або важка їжа, гарячі напої чи алкоголь. Можуть спостерігатися разючі зміни кольору шкіри, від легкої блідості або еритеми до фіолетового відтінку. Шлунково-кишкові спазми з розвитком рецидивуючої діареї є досить поширеними та складають основні скарги пацієнтів. Може виникнути синдром мальабсорбції. У пацієнтів, у яких розвинувся клапанний порок серця, можуть бути серцеві шуми. У деяких пацієнтів можуть спостерігатися астматичне дихання, зниження лібідо та еректильна дисфункція; пелагра розвивається рідко.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Діагностика карциноїдного синдрому

Серотонінсекретуючі карциноми діагностуються на основі наявності класичного клінічного симптомокомплексу. Діагноз підтверджується шляхом виявлення підвищеного виділення з сечею продукту метаболізму пухлини 5-гідроксиіндолуксусної кислоти (5-HIAA). Щоб уникнути хибнопозитивного результату в лабораторному дослідженні, аналіз проводиться за умови виключення з раціону пацієнта продуктів, що містять серотонін (таких як банани, помідори, сливи, авокадо, ананас, баклажани, волоські горіхи), за 3 дні до дослідження. Деякі ліки, що містять гвайфенезин, метакарбамол, фенотіазиди, також можуть спотворювати результати тесту, тому їх слід припинити перед дослідженням. На третій день для тесту збирається 24-годинна порція сечі. Зазвичай екскреція 5-HIAA з сечею становить менше 10 мг/добу (< 52 мкмоль/добу); у пацієнтів з карциноїдним синдромом екскреція зазвичай перевищує 50 мг/добу (> 250 мкмоль/добу).

Для викликання припливів крові використовуються провокаційні тести з глюконатом кальцію, катехоламінами, пентагастрином або спиртом. Ці тести можуть бути корисними діагностично, коли діагноз сумнівний, але їх слід використовувати з великою обережністю. Існують неінвазивні сучасні методи локалізації нефункціонуючих карцином, хоча може знадобитися інвазивне діагностичне втручання, іноді включаючи лапаротомію. Сканування з радіоактивно міченими лігандами рецептора соматостатину 1111-п-пентетреотидом або 123-мета-йодобензилгуаніном може виявити метастази.

Слід виключити інші стани, які можуть спричиняти типову клінічну картину припливів, але можуть не бути пов'язані з карциноїдним синдромом. У пацієнтів, у яких немає підвищеної екскреції 5-HIAA з сечею, розлади, що включають системну активацію тучних клітин (наприклад, системний мастоцитоз зі збільшенням метаболітів гістаміну в сечі та підвищенням триптази в сироватці крові) та ідіопатична анафілаксія, можуть спричиняти подібний клінічний синдром. Додаткові причини припливів включають менопаузальний синдром, вживання продуктів, що містять етанол, та ліків, таких як ніацин, а також деякі пухлини (наприклад, віпоми, нирково-клітинний рак, медулярний рак щитовидної залози).

[ 15 ], [ 16 ]

Лікування карциноїдного синдрому

Деякі симптоми, включаючи припливи, зменшуються соматостатином (який пригнічує секрецію більшості гормонів), але без зменшення екскреції 5-HIAA або гастрину. Численні клінічні дослідження показали хороші результати лікування карциноїдного синдрому за допомогою октреотиду, аналога соматостатину тривалої дії. Октреотид є препаратом вибору для лікування таких симптомів, як діарея та припливи. Виходячи з клінічних оцінок, тамоксифен не завжди ефективний; використання лейкоцитарного інтерферону (IFN) зменшує клінічні прояви.

Припливи також можна успішно лікувати фенотіазинами (наприклад, прохлорперазин 5-10 мг або хлорпромазин 25-50 мг перорально кожні 6 годин). Блокатори гістамінових рецепторів також можуть використовуватися в терапії. Фентоламін у дозі 5-10 мг внутрішньовенно запобігав розвитку експериментально індукованого «припливу». Глюкокортикоїди (наприклад, преднізолон 5 мг перорально кожні 6 годин) можуть бути корисними у випадках сильного «припливу», спричиненого бронхіальною карциномою.

Синдром діареї можна успішно лікувати кодеїн фосфатом (15 мг перорально кожні 6 годин), настоянкою опію (0,6 мл перорально кожні 6 годин), лоперамідом (4 мг перорально як навантажувальна доза та 2 мг після кожного випорожнення; максимум до 16 мг на день), дифеноксилатом 5 мг перорально через день або периферичними антагоністами серотоніну, такими як ципрогептадин 4-8 мг перорально кожні 6 годин або метисергід 1-2 мг перорально 4 рази на день.

Для запобігання розвитку пелагри призначають ніацин та достатнє споживання білка, оскільки харчовий триптофан є конкурентним інгібітором серотоніну, що секретується пухлиною (зменшуючи його дію). Призначають інгібітори ферментів, що запобігають перетворенню 5-гідрокситриптофану на серотонін, такі як метилдопа (250-500 мг перорально кожні 6 годин) та феноксибензамін (10 мг щодня).

Прогноз

Незважаючи на очевидне метастазування цієї категорії пухлин, вони все ж таки ростуть повільно, і період виживання таких пацієнтів, які мають карциноїдний синдром – 10-15 років – не є рідкістю. Повторне хірургічне лікування первинних карциноїдних пухлин легень часто є успішним. Пацієнтам з метастазами в печінку хірургічне втручання показано лише з діагностичною метою або лише як паліативний захід. Відсутня (за даними літератури) ефективність хіміотерапевтичного лікування, хоча терапія стрептозоцином з 5-фторурацилом та іноді доксорубіцином знайшла широке застосування в клінічній практиці.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]