Метастази в печінці

Печінка є найчастішою локалізацією гематогенних метастазів пухлини, незалежно від того, чи дренується первинна пухлина системою ворітної вени чи іншими венами системного кровообігу.

Метастази в печінку поширені при багатьох видах раку, особливо тих, що виникають у шлунково-кишковому тракті, молочній залозі, легенях та підшлунковій залозі. Початкові симптоми зазвичай неспецифічні (наприклад, втрата ваги, дискомфорт у правому верхньому квадранті), але іноді присутні разом із симптомами первинного раку. Метастази в печінку підозрюються у пацієнтів із втратою ваги, гепатомегалією та первинними пухлинами з підвищеним ризиком метастазування в печінку. Діагноз зазвичай підтверджується за допомогою візуалізаційних досліджень, найчастіше ультразвукового дослідження або спіральної комп'ютерної томографії з контрастуванням. Лікування зазвичай включає паліативну хіміотерапію.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Епідеміологія

Метастази в печінку виявляються приблизно у третини онкологічних пацієнтів, а при раку шлунка, молочної залози, легень та товстої кишки вони спостерігаються у половини пацієнтів. Наступними за поширеністю метастазами в печінку є рак стравоходу, рак підшлункової залози та меланома. Метастази раку простати та яєчників у печінці трапляються вкрай рідко.

Метастатичний рак печінки зустрічається частіше, ніж первинний рак печінки, і іноді є першим клінічним проявом злоякісної пухлини в шлунково-кишковому тракті, молочній залозі, легенях або підшлунковій залозі.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Патогенез

Інвазія печінки злоякісними пухлинами сусідніх органів, ретроградне метастазування через лімфатичні шляхи та поширення по кровоносних судинах зустрічаються відносно рідко.

Портальні емболи потрапляють у печінку зі злоякісних пухлин портальної венозної системи. Іноді первинні пухлини матки та яєчників, нирок, передміхурової залози або сечового міхура можуть вражати сусідні тканини, які впадають у портальну венозну систему, що може призвести до емболічних метастазів у печінку; однак метастази в печінку з цих органів трапляються надзвичайно рідко.

Метастатичне висівання через печінкову артерію, яке, очевидно, трапляється часто, важко встановити гістологічно, оскільки картина така ж, як і при внутрішньопечінковому метастазуванні.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Макроскопічне зображення

Ступінь ураження печінки може бути різним. Мікроскопічно можна виявити лише 1-2 вузли або значно збільшену печінку, «напхану» метастазами. Часто маса печінки досягає 5000 г. Описано випадок, коли маса печінки, ураженої метастазами, становила 21 500 г. Метастази зазвичай білого кольору та мають чіткі межі. Консистенція пухлини залежить від співвідношення об'єму пухлинних клітин та фіброзної строми. Іноді спостерігається розм'якшення центральної частини пухлини, її некроз та геморагічна пропікання. Центральний некроз метастатичних вузлів є наслідком недостатнього кровопостачання; він призводить до появи ретракцій на поверхні печінки. Перигепатит часто розвивається над метастатичними вузлами, розташованими на периферії. Вузли іноді оточені зоною венозної гіперемії. Часто спостерігається інвазія у ворітну вену. Артерії рідко уражаються тромбами пухлини, хоча можуть бути оточені злоякісною тканиною.

Пухлинні клітини швидко метастазують, вражаючи великі ділянки печінки як через периваскулярні лімфатичні шляхи, так і вздовж гілок ворітної вени.

Результати ангіографії показують, що, на відміну від гепатоцелюлярної карциноми, артеріальне кровопостачання метастазів у печінці погане. Це особливо стосується метастазів первинних пухлин шлунково-кишкового тракту.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Гістологічне дослідження

Метастази в печінці можуть мати таку ж гістологічну структуру, як і первинна пухлина. Однак це не правило; часто первинне ураження є високодиференційованою пухлиною, тоді як її метастази в печінці можуть бути настільки погано диференційованими, що їх походження неможливо визначити за допомогою гістологічного дослідження.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Симптоми метастазів у печінці

Ранні метастази в печінку можуть бути безсимптомними. Спочатку найчастіше зустрічаються неспецифічні ознаки (наприклад, втрата ваги, анорексія, лихоманка). Печінка може бути збільшеною, твердою та болючою; виражена гепатомегалія з легко пальпованими вузликами свідчить про прогресування захворювання. Рідкісні, але характерні симптоми включають відчуття тертя об печінку та плевритичний біль у грудях, біль у правому боці. Іноді розвивається спленомегалія, особливо при раку підшлункової залози. Поширення пухлини з ураженням очеревини може спричинити асцит, але жовтяниця зазвичай відсутня або є легкою, якщо пухлина не викликає обструкції жовчовивідних шляхів. У термінальній стадії прогресуюча жовтяниця та печінкова енцефалопатія віщують смерть.

Клінічна картина може складатися із симптомів метастазів у печінку та симптомів первинної пухлини.

Хворі скаржаться на нездужання, підвищену стомлюваність та втрату ваги. Відчуття розпирання та тяжкості у верхній частині живота викликане збільшенням печінки. Іноді можливий гострий або нападоподібний біль у животі, що симулює жовчну кольку. Можливі підвищення температури та пітливість.

У випадках значної втрати ваги пацієнти виглядають виснаженими, а живіт збільшений. Печінка може бути нормального розміру, але іноді вона збільшується настільки, що її контури видно у верхній частині живота. Метастатичні вузли мають щільну консистенцію, іноді з пупковими заглибленнями на поверхні. Над ними може бути чути шум тертя. Через погане кровопостачання артеріальний шум відсутній. Спленомегалія є поширеним явищем, навіть за нормальної прохідності ворітної вени. Жовтяниця легка або відсутня. Інтенсивна жовтяниця свідчить про інвазію великих жовчних проток.

Набряк нижніх кінцівок та розширення вен передньої черевної стінки свідчать про здавлення нижньої порожнистої вени ураженою печінкою.

Можуть бути уражені надключичні лімфатичні вузли праворуч.

Плевральний випіт, поряд з деякими іншими місцевими симптомами, може свідчити про метастази в легенях або наявність первинної пухлини в легені.

Розвиток асциту відображає залучення до процесу очеревини, а в деяких випадках – тромбоз ворітної вени. Внаслідок тромбозу ворітної вени та портальної гіпертензії може розвинутися кровотеча. Рідкісним ускладненням метастазів у печінку при раку молочної залози, раку товстої кишки або дрібноклітинному раку легень є розвиток механічної жовтяниці.

Метастази є найпоширенішою причиною справжнього збільшення печінки.

Гіпоглікемія є рідкісним симптомом метастазів у печінку. Первинною пухлиною зазвичай є саркома. У рідкісних випадках масивна інфільтрація пухлиною та інфаркти паренхіми печінки можуть призвести до фульмінантної печінкової недостатності.

Якщо злоякісні карциноїдні пухлини тонкої кишки та бронхів супроводжуються вазомоторними порушеннями та бронхіальним стенозом, то в печінці завжди виявляються множинні метастази.

Зміна кольору калу виникає лише при повній закупорці жовчної протоки. Якщо первинна пухлина локалізується в травному тракті, аналіз калу на приховану кров може бути позитивним.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Діагностика метастазів у печінці

Якщо є підозра на метастази в печінці, зазвичай проводяться печінкові проби, але вони, як правило, не є специфічними для цієї патології. Як правило, підвищені рівень лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази та іноді – більшою мірою, ніж інші ферменти – ЛДП; рівні амінотрансфераз варіюються. Інструментальні дослідження досить чутливі та специфічні. Ультразвукове дослідження зазвичай інформативне, але спіральна КТ з контрастуванням часто дає більш точні результати. МРТ є відносно точною.

Біопсія печінки забезпечує остаточний діагноз і проводиться, коли інші дослідження недостатньо інформативні або коли потрібна гістологічна верифікація (наприклад, типу клітин метастазів у печінці) для вибору методу лікування. Біопсію бажано проводити під контролем ультразвукового дослідження або комп'ютерної томографії.

[ 46 ]

Біохімічні показники

Навіть за великої печінки її функція може бути збережена. Здавлення відносно невеликих внутрішньопечінкових жовчних проток може не супроводжуватися жовтяницею. Жовч може відтікати через неуражені протоки. Підвищення рівня білірубіну в сироватці крові вище 2 мг% (34 мкмоль/л) свідчить про порушення прохідності великих жовчних проток у ділянці воріт печінки.

Біохімічні критерії ураження печінки метастазами включають підвищену активність лужної фосфатази або ЛДГ. Можливе підвищення активності сироваткових трансаміназ. Якщо концентрація білірубіну в сироватці, а також активність лужної фосфатази, ЛДГ та трансаміназ знаходяться в межах норми, ймовірність відсутності метастазів становить 98%.

Концентрація альбуміну в сироватці крові нормальна або дещо знижена. Рівень глобулінів у сироватці крові може бути підвищеним, іноді значно. Електрофорез може виявити підвищений рівень альфа _-2- або γ-глобулінів.

У деяких пацієнтів у сироватці крові виявляється карциноембріональний антиген.

Асцитична рідина має підвищений вміст білка, іноді присутній раково-ембріональний антиген; активність ЛДГ у 3 рази вища, ніж у сироватці крові.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Гематологічні зміни

Нейтрофільний лейкоцитоз зустрічається досить часто, іноді кількість лейкоцитів збільшується до 40-50•10 ⁹ /л. Можлива легка анемія.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Біопсія печінки

Діагностична цінність біопсії печінки підвищується, якщо її проводити під візуальним контролем за допомогою ультразвукового дослідження, комп'ютерної томографії або перитонеоскопії. Пухлинна тканина має характерний білий колір і пухку консистенцію. Якщо стовпчик пухлини отримати неможливо, слід дослідити будь-який згусток крові або детрит на наявність пухлинних клітин. Навіть якщо пухлинні клітини неможливо аспірувати, виявлення проліферуючих та аномальних жовчних проток і нейтрофілів у набряклих портальних трактах, а також вогнищеве розширення синусоїдів вказує на наявність метастазів у сусідніх ділянках.

Гістологічне дослідження препаратів не завжди дозволяє встановити локалізацію первинної пухлини, особливо у випадках вираженої анаплазії метастазів. Цитологічне дослідження аспірованої рідини та відбитків біопсійних препаратів може дещо підвищити діагностичну цінність методу.

Гістохімічне фарбування особливо важливе для цитологічного дослідження та невеликих зразків тканин. Моноклональні антитіла, зокрема HEPPARI, які реагують з гепатоцитами, але не з епітелієм жовчних проток та непаренхіматозними клітинами печінки, можуть диференціювати первинний рак печінки від метастатичного раку печінки.

Ймовірність виявлення метастазів під час пункційної біопсії печінки вища при значній масі пухлини, великих розмірах печінки та наявності пальпованих вузлів.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Рентгенологічне дослідження

Оглядова рентгенографія черевної порожнини виявляє збільшену печінку. Діафрагма може бути піднята та мати нерівні контури. Зрідка спостерігається кальцифікація первинного раку або гемангіоми та метастази раку товстої кишки, молочної залози, щитовидної залози та бронхів.

Рентгенографія грудної клітки може виявити супутні легеневі метастази.

Рентгеноконтрастне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту з барієм дозволяє візуалізувати варикозно розширені венозні вузли стравоходу, зміщення шлунка вліво та ригідність малої кривизни. Іригоскопія виявляє опущення печінкового кута та поперечної ободової кишки.

Сканування

Сканування зазвичай дозволяє виявити ураження діаметром більше 2 см. Важливо визначити розмір пухлинних вузлів, їх кількість та розташування, що необхідно для оцінки можливості резекції печінки та спостереження за пацієнтом.

Ультразвукове дослідження – простий, ефективний метод діагностики, який не потребує великих витрат. Метастази на УЗД виглядають як ехогенні вогнища. Інтраопераційне УЗД особливо ефективне для діагностики метастазів у печінці.

При АГ метастази проявляються у вигляді вогнищ з низьким поглинанням випромінювання. Метастази з товстої кишки зазвичай мають великий аваскулярний центр з кільцеподібним скупченням контрастної речовини на периферії. Приблизно у 29% пацієнтів, які перенесли резекцію товстої кишки з приводу раку, КТ виявляє приховані метастази в печінці. Затримка накопичення контрастної речовини збільшує частоту виявлення метастазів. Також використовується КТ з йодоліполовим контрастом.

Т1-зважена МРТ є найкращим методом виявлення метастазів раку товстої кишки в печінці. Т2-зважені зображення показують набряк тканини печінки, що прилягає до метастазів.

МРТ з оксидом заліза або гадолінієм має більшу чутливість. Кольорова дуплексна доплерівська ультразвукова томографія виявляє менш виражений застій у ворітній вені, ніж при цирозі печінки та портальній гіпертензії.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Діагностичні труднощі

У пацієнта з діагностованою первинною пухлиною та підозрою на метастази в печінці зазвичай неможливо підтвердити наявність метастазів на основі клінічних даних. Підвищений рівень білірубіну в сироватці крові, активність трансаміназ у сироватці крові та лужна фосфатаза вказують на можливі метастази в печінку. Для підтвердження діагнозу проводяться аспіраційна біопсія печінки, сканування та перитонеоскопія.

Ще однією діагностичною проблемою, яка зазвичай має суто науковий інтерес, є невідома локалізація первинної пухлини при діагностованому метастатичному захворюванні печінки. Первинною пухлиною може бути рак молочної залози, рак щитовидної залози або рак легень. Позитивні результати аналізу калу на приховану кров вказують на локалізацію пухлини в шлунково-кишковому тракті. Наявність видалених пухлин шкіри в анамнезі та наявність невусів свідчать про меланому. Підозра на рак тіла підшлункової залози диктує необхідність проведення ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії. Зазвичай локалізацію первинної пухлини можна визначити на основі результатів пункційної біопсії печінки. Однак іноді біопсія виявляє лише плоскоклітинні, скироподібні, циліндричні або анапластичні клітини, але локалізація первинного ураження залишається невідомою.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Лікування метастазів у печінці

Лікування залежить від ступеня метастазування. При колоректальному раку з одиночними або множинними метастазами резекція може подовжити виживання. Залежно від характеристик первинної пухлини, системна хіміотерапія може зменшити пухлину та подовжити виживання, але не є лікувальною; внутрішньоартеріальна хіміотерапія іноді досягає тих самих результатів з меншою кількістю або менш тяжкими системними побічними ефектами. Променева терапія печінки іноді полегшує біль при запущених метастазах, але не подовжує виживання. Запущене захворювання є смертельним, тому найкращим підходом є паліативна допомога пацієнту та підтримка його родини.

Результати лікування залишаються незадовільними. У пацієнтів з більш сприятливим прогнозом без лікування (наприклад, у пацієнтів з раком прямої кишки з метастазами в печінку) він покращується при специфічному лікуванні. Більшість опублікованих результатів отримані в неконтрольованих дослідженнях. Тим не менш, лікування слід проводити у всіх випадках, щоб не позбавляти пацієнтів та їхніх родичів надії. Вибирається метод лікування, який може найбільшою мірою уповільнити ріст пухлини з найменшими побічними ефектами.

Комбінована терапія проводиться 5-фторурацилом та мітоксантроном у поєднанні з метотрексатом та ломустином. Вона супроводжується серйозними побічними ефектами, і результати контрольованих досліджень відсутні. Найкращі результати лікування спостерігаються при метастатичному раку молочної залози.

Метастази стійкі до променевої терапії. При карциноїдному синдромі показано хірургічне втручання, яке пов'язане з високим ризиком. Метастатичні вузли досить легко енуклеюються. Мабуть, кращою є емболізація гілок печінкової артерії, що живлять пухлинні вузли. При метастазах інших пухлин також використовується емболізація артерій желатиновою піною.

Введення хіміотерапевтичних препаратів у печінкову артерію

Первинні та вторинні пухлини печінки кровопостачаються переважно з печінкової артерії, хоча ворітна вена також відіграє невелику роль. Цитостатики можна вводити в пухлину шляхом катетеризації печінкової артерії. Катетер зазвичай розміщують у печінковій артерії, вводячи його через гастродуоденальну артерію. Жовчний міхур видаляють. Як хіміотерапевтичний препарат зазвичай використовується флоксуридин, 80-95% якого абсорбується під час першого проходження через печінку. Його вводять за допомогою імплантованого інфузора поступово щомісяця протягом 2 тижнів.

Таке лікування призводить до регресії пухлини у 20% пацієнтів та покращує стан у 50%. При колоректальному раку виживання при цьому лікуванні збільшилося до 26 місяців порівняно з 8 місяцями в контрольній групі. Згідно з одним дослідженням, результати регіональної хіміотерапії були кращими, ніж результати системної терапії. В іншому дослідженні, коли хіміотерапію вводили через печінкову артерію, у 35 з 69 пацієнтів спостерігалося покращення, у 9 не спостерігалося змін у стані, а у 25 спостерігалася прогресія пухлини.

Ускладнення включали сепсис та дисфункцію катетера, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, хімічний холецистит та гепатит, а також склерозуючий холангіт.

Перфузія ліків через печінкову артерію може бути використана як додатковий метод лікування після резекції печінки.

Є повідомлення про поєднання кріотерапії з регіональною перфузією цитостатиків через печінкову артерію.

Також було проведено інтерстиціальну лазерну фотокоагуляцію під контролем ультразвуку. КТ виявила 50% зменшення об'єму пухлини.

Видалення метастазів раку товстої кишки

Метастатичні пухлини ростуть повільно, можуть бути поодинокими, і більшість з них локалізуються субкапсулярно. Резекцію ураженої ділянки печінки можна виконати у 5-10% пацієнтів. Сканування печінки проводиться перед операцією. КТ під час артеріальної портографії має високу чутливість. Також необхідно інтраопераційне ультразвукове дослідження. Резекція печінки показана у випадках, коли в печінці не більше чотирьох метастазів і немає ураження інших органів або тяжких супутніх захворювань. У кожного четвертого пацієнта очікуваний обсяг резекції необхідно збільшити під час операції, а у кожного восьмого пацієнта від неї необхідно відмовитися. Зазвичай проводиться лобектомія або сегментектомія.

У багатоцентровому дослідженні, що включало 607 пацієнтів з резекцією метастазів, рецидив метастазів у печінці відзначено у 43% пацієнтів, а рецидив метастазів у легенях – у 31%. У 36% пацієнтів рецидив було виявлено протягом першого року. Двадцять п'ять відсотків пацієнтів пережили 5-річний період без ознак рецидиву пухлини. В іншому дослідженні 10-річна виживаність була досить високою і становила 21%. Якщо концентрація карциноембріонального антигену в сироватці крові пацієнтів не перевищувала 200 нг/мл, край резекції знаходився на відстані не менше 1 см від пухлини, а маса видаленої тканини печінки була менше 1000 г, 5-річна виживаність без ознак рецидиву перевищувала 50%. Підвищений ризик рецидиву відзначається у випадках, коли резекція не відступає на достатню відстань від пухлини та коли метастази локалізуються в обох частках. У дослідженні, яке охопило 150 пацієнтів, резекція печінки (46% пацієнтів) збільшила тривалість життя в середньому до 37 місяців, після «нерадикальної» резекції (12% пацієнтів) тривалість життя становила 21,2 місяця, а для неоперабельних пухлин (42% пацієнтів) - 16,5 місяця.

Однак, для остаточної оцінки ефективності хірургічного лікування метастазів у печінці необхідні контрольовані дослідження.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Трансплантація печінки

Дворічна виживаність після трансплантації печінки при метастатичному раку становить в середньому лише 6%.

Трансплантація печінки виявилася більш ефективною у пацієнтів з ендокринними пухлинами підшлункової залози та метастазами в печінку, за умови, що первинна пухлина також була видалена.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Прогноз

Прогноз залежить від розташування первинної пухлини та ступеня її злоякісності. Загалом пацієнти помирають протягом року після виявлення метастазів у печінці. Порівняно сприятливіший прогноз спостерігається для пухлин прямої та товстої кишки. Середня тривалість життя пацієнтів з метастазами в печінці після резекції товстої кишки становить 12±8 місяців.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]