Метастази в печінці

Печінка - найбільш часта локалізація гематогенних метастазів пухлин незалежно від того, дренируется первинна пухлина системою ворітної вени або іншими венами великого кола кровообігу.

Метастази печінки характерні для багатьох видів раку, особливо якщо вони виходять з шлунково-кишкового тракту, молочної залози, легкого і підшлункової залози. Початкові ознаки зазвичай носять неспецифічний характер (наприклад, втрата маси тіла, дискомфорт в правому верхньому квадранті живота), але іноді виявляються симптомами первинного раку. Метастази печінки можна припускати у пацієнтів з втратою маси тіла, розмірів печінки і при наявності первинних пухлин з підвищеним ризиком метастазування в печінку. Діагностика зазвичай підтверджується інструментальними методами дослідження, частіше за все, УЗІ або спіральної КТ з контрастуванням. Лікування, як правило, включає паліативну хіміотерапію.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Епідеміологія

Метастази в печінку виявляють приблизно у третини хворих на рак, причому при раку шлунка, молочної залози, легень і товстої кишки вони спостерігаються у половини хворих. Наступними за частотою метастазування в печінку є рак стравоходу, підшлункової залози і меланома. Метастази в печінку раку передміхурової залози і яєчника спостерігаються надзвичайно рідко.

Метастатичний рак печінки зустрічається частіше, ніж первинний, і іноді є першим клінічним проявом злоякісної пухлини в шлунково-кишковому тракті, молочній залозі, легкому або підшлунковій залозі.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Патогенез

Інвазія печінки шляхом проростання в неї злоякісних пухлин сусідніх органів, ретроградного метастазування по лімфатичних шляхах і поширення по ходу кровоносних судин щодо рідкісна.

Портальні емболи потрапляють в печінку з злоякісних пухлин органів басейну ворітної вени. Іноді первинні пухлини матки і яєчників, нирок, передміхурової залози або сечового міхура можуть вражати сусідні тканини, кров з яких відтікає в систему ворітної вени, що може призводити до емболіческім метастази в печінку; однак метастази в печінку з цих органів вкрай рідкісні.

Метастатичне обсіменіння через печінкову артерію, яке, мабуть, відбувається часто, важко встановити гістологічно, так як картина при цьому така ж, як при внутрипеченочном метастазировании.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Макроскопічна картина

Ступінь ушкодження печінки може бути різною. Можливо виявлення тільки мікроскопічно 1-2 вузлів або значно збільшеної печінки, «нафаршированої» метастазами. Нерідко маса печінки сягає 5000 р Описаний випадок, коли маса печінки, ураженої метастазами, становила 21 500 г. Метастази зазвичай мають білий колір і чіткі межі. Консистенція пухлини залежить від співвідношення обсягу пухлинних клітин і фіброзної строми. Іноді відзначаються розм'якшення центральній частині пухлини, її некроз і геморагічне просочування. Центральний некроз метастатических вузлів - наслідок недостатнього кровопостачання; він призводить до появи втягнення на поверхні печінки. Над розташованими по периферії метастатичними вузлами нерідко розвивається перигепатит. Вузли іноді оточені зоною венозної гіперемії. Часто спостерігається інвазія в ворітну вену. Артерії рідко уражаються пухлинними тромбами, хоча можуть бути оточені злоякісної тканиною.

Клітини пухлини швидко метастазують з залученням великих ділянок печінки як по околососудістого лімфатичних шляхах, так і вздовж гілок ворітної вени.

Результати ангіографії свідчать про те, що на відміну від гепатоцелюлярної карциноми артеріальний кровопостачання метастазів печінки виражено слабо. Це особливо характерно для метастазів первинних пухлин шлунково-кишкового тракту.

[30], [31], [32]

Гістологічне дослідження

Метастази печінки можуть мати таке ж гістологічну будову, як і первинна пухлина. Однак це не є правилом; нерідко первинний осередок являє собою високодиференційовану пухлина, в той час як її метастази в печінку можуть бути настільки слабодіфференцірованнимі, що за допомогою гістологічного дослідження неможливо встановити їх походження.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]

Симптоми метастазів в печінці

Ранні метастази печінки можуть протікати безсимптомно. Спочатку найчастіше з'являються неспецифічні ознаки (наприклад, втрата маси тіла, анорексія, лихоманка). Печінка може бути збільшеною, щільною і болючою; виражена гепатомегалія з легко пальпована вузлами демонструє прогресуюче ушкодження. Рідкісними, але характерними симптомами є шум тертя очеревини над печінкою і плеврітоподобная біль в грудній клітці, біль в правому боці. Іноді розвивається спленомегалія, особливо в разі раку підшлункової залози. Диссеминация пухлини з ушкодженням очеревини може викликати асцит, але жовтяниця при цьому зазвичай відсутній або виражена незначно, тільки якщо пухлина не викликає билиарную обструкцію. В термінальній стадії прогресуюча жовтяниця і печінкова енцефалопатія є провісниками смерті.

Клінічна картина може складатися із симптомів метастазів в печінку і симптомів первинної пухлини.

Хворі скаржаться на нездужання, підвищену стомлюваність і зменшення маси тіла. Почуття розпирання і тяжкості в верхніх відділах живота обумовлено збільшенням розмірів печінки. Іноді можлива гостра або нападоподібний біль в животі, яка симулює жовчну кольку. Можливі лихоманка і пітливість.

У випадках значного зменшення маси тіла хворі виглядають виснаженими, відзначається збільшення живота. Печінка може мати нормальні розміри, але іноді збільшується настільки, що в верхніх відділах живота проглядаються її контури. Вузли метастазів мають щільну консистенцію, іноді з пупкообразное втягненнями на поверхні. Над ними може вислуховуватися шум тертя. Через слабкий кровопостачання артеріальний шум відсутній. Часто зустрічається спленомегалія, навіть при нормальній прохідності ворітної вени. Жовтяниця незначно виражена або відсутня. Інтенсивна жовтяниця свідчить про інвазії в великі жовчні протоки.

Набряк нижніх кінцівок і розширення вен передньої стінки живота свідчать про здавленні нижньої порожнистої вени ураженої печінкою.

Можуть дивуватися надключичні лімфатичні вузли справа.

Плевральнийвипіт поряд з деякими іншими місцевими симптомами може вказувати на метастази в легені або наявність в легкому первинної пухлини.

Розвиток асциту відображає залучення в процес очеревини, а в деяких випадках - тромбоз ворітної вени. Внаслідок тромбозу ворітної вени і портальної гіпертензії може розвинутися кровотеча. Рідкісним ускладненням метастазів в печінку раку молочної залози, товстої кишки або крейда до клітинного раку легенів є розвиток механічної жовтяниці.

Метастази - найбільш часта причина істинного збільшення печінки.

Гіпоглікемія - рідкісний симптом метастазів в печінку. Первинною пухлиною при цьому зазвичай є саркома. У рідкісних випадках масивна пухлинна інфільтрація і інфаркти паренхіми печінки можуть призводити до фульминантной печінкової недостатності.

Якщо злоякісні карциноїдні пухлини тонкої кишки і бронхів супроводжуються вазомоторними розладами і стенозом бронха, то в печінці завжди виявляються множинні метастази.

Знебарвлення калу відбувається лише при повній обструкції жовчної протоки. При локалізації первинної пухлини в травному тракті аналіз калу на приховану кров може бути позитивним.

[43], [44], [45], [46]

Діагностика метастазів в печінці

При підозрі на метастази печінки зазвичай виконуються функціональні печінкові тести, але вони найчастіше не є специфічними для даної патології. Характерно раннє підвищення лужної фосфатази, гаммаглутамілтранспептідази і іноді - в більшій мірі, ніж інших ферментів - ЛДП рівні амінотрансфераз варіюють. Інструментальні дослідження досить чутливі і специфічні. УЗД зазвичай інформативно, але спіральна КТ з контрастуванням частіше забезпечує більш точні результати. МРТ порівняно точна.

Біопсія печінки забезпечує остаточний діагноз і виконується в разі недостатньої інформативності інших досліджень або при необхідності гістологічної верифікації (наприклад, тип клітин метастазу печінки) для вибору методу лікування. Переважно виконання біопсії під контролем УЗД або КТ.

[47]

Біохімічні показники

Навіть при великих розмірах печінки її функція може зберегтися. Здавлення відносно невеликих внутрішньопечінкових жовчних проток може не супроводжуватися жовтяницею. Відтік жовчі при цьому може здійснюватися через неуражені протоки. Підвищення рівня білірубіну в сироватці вище 2 мг% (34 мкмоль / л) свідчить про порушення прохідності великих жовчних проток в області воріт печінки.

До біохімічним критеріям ушкодження печінки метастазами відносяться підвищення активності ЛФ або ЛДГ. Можливе підвищення активності сироваткових трансаміназ. Якщо концентрація білірубіну в сироватці, а також активність ЛФ, ЛДГ і трансаміназ в межах норми, ймовірність відсутності метастазів становить 98%.

Концентрація альбуміну в сироватці нормальна або дещо знижена. Рівень сироваткових глобулінів може підвищуватися, іноді значно. Електрофорез може виявити підвищення вмісту альфа ₂ - або у-глобулінів.

У частини хворих в сироватці виявляють карциноембріональний антиген.

У асцитичної рідини підвищений вміст білка, іноді присутній Карцев-ноембріональний антиген; активність ЛДГ в 3 рази перевищує таку в сироватці.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

Гематологічні зміни

Досить часто зустрічається лейкоцитоз, іноді кількість лейкоцитів збільшується до 40-50 • 10 ⁹ / л. Можлива легка анемія.

[55], [56], [57], [58]

Пункційна біопсія печінки

Діагностична значимість біопсії печінки підвищується при виконанні її під візуальним контролем при УЗД, КТ або перітонеоскопіі. Пухлинна тканина має характерний білий колір і рихлу консистенцію. Якщо не вдається отримати стовпчик пухлинної тканини, слід досліджувати будь-який згусток крові або детрит на наявність пухлинних клітин. Навіть якщо пухлинні клітини не вдалося аспирировать, виявлення пролиферирующих і патологічних жовчних проток і нейтрофілів в набрякла портальних трактах, а також осередкової дилатації синусоидов свідчить про наявність метастазів в суміжних ділянках.

Гістологічне дослідження препаратів не завжди дозволяє встановити локалізацію первинної пухлини, особливо при вираженій анаплазії метастазів. Цитологічне дослідження аспірованої рідини і відбитків препаратів, отриманих при біопсії, може трохи підвищити діагностичну цінність методу.

Гистохимическое фарбування особливо важливо при цитологічному дослідженні і малих розмірах отриманого зразка тканини. Моноклональні антитіла, зокрема HEPPARI, які реагують з гепатоцитами, але не з епітелієм жовчних проток і непаренхіматозних клітинами печінки, дозволяють відрізнити первинний рак печінки від метастатичного.

Імовірність виявлення метастазів при пункційної біопсії печінки вище при значній масі пухлини, великих розмірах печінки і наявності пальпованих вузлів.

[59], [60], [61]

Рентгенологічне дослідження

Оглядова рентгенографія живота виявляє збільшення розмірів печінки. Діафрагма може бути піднята і мати нерівні контури. Зрідка спостерігається кальцифікація первинного раку або гемангіоми і метастазів раку товстої кишки, молочної, щитовидної залоз і бронхів.

Рентгенографія грудної клітки може виявити супутні метастази в легені.

Рентгеноконтрастне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту з барієм дозволяє візуалізувати варикозно-розширені вени стравоходу, зміщення шлунка вліво і ригідність малої кривизни. Іригоскопія виявляємо опущення печінкового кута і поперечної ободової кишки.

Сканування

Сканування зазвичай дозволяє виявити осередки ушкодження діаметром більше 2 см. Важливо встановити розміри пухлинних вузлів, їх кількість і локалізацію, що необхідно для оцінки можливості резекції печінки і здійснення спостереження за хворим.

УЗД - простий, ефективний метод діагностики, який не потребує великих витрат. Метастази при УЗД виглядають як ехогенності вогнища. Для діагностики метастазів в печінку особливо ефективно интраоперационное УЗД.

При АГ метастази мають вигляд вогнищ з низьким поглинанням опромінення. Метастази з товстої кишки зазвичай мають великий безсудинного центр з накопиченням контрастного речовини по периферії у вигляді кільця. Приблизно у 29% хворих, яким проведена резекція товстої кишки з приводу раку, при КТ виявляють приховані метастази в печінку. Відстрочене накопичення контрастної речовини підвищує частоту виявлення метастазів. Застосовують також КТ з контрастуванням йодоліпол.

МРТ в T1-режимі - кращий метод виявлення метастазів раку товстої кишки в печінку. Т2-зважені зображення виявляють набряк прилеглої до вогнищ метастазів ділянок тканини печінки.

МРТ з введенням оксиду заліза або гадолінію має велику чутливість. Дуплексне кольорове доплерівське УЗД виявляє менш виражений застій в ворітної вени, ніж при цирозі печінки і портальної гіпертензії.

[62], [63], [64], [65], [66], [67], [68],

Діагностичні труднощі

У хворого з діагностованою первинною пухлиною і підозрою на метастазування в печінку підтвердити наявність метастазів на підставі клінічних даних, як правило, не представляється можливим. На можливе метастатическое ушкодження печінки вказують підвищення рівня білірубіну в сироватці, активності сироваткових трансаміназ і лужної фосфатази. Для підтвердження діагнозу виконують аспіраційну біопсію печінки, сканування і перітонеоскопію.

Інший діагностичної проблемою, що має, як правило, чисто науковий інтерес, є невідома локалізація первинної пухлини при діагностованому метастатическом ушкодженні печінки. Первинною пухлиною може виявитися рак молочної залози, рак щитовидної залози і рак легені. Позитивні результати дослідження калу на приховану кров свідчать про локалізацію пухлини в шлунково-кишковому тракті. Вказівки в анамнезі на віддалені шкірні пухлини і наявність невусів дозволяють припускати меланому. Підозра на рак тіла підшлункової залози диктує необхідність виконання ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографія. Зазвичай за результатами пункційної біопсії печінки можна встановити локалізацію первинної пухлини. Однак іноді біопсія дозволяє виявити лише сквамозні, скірозний, циліндричні або анаплазовані клітини, але локалізація первинного вогнища залишається невідомою.

[69], [70], [71], [72], [73]

Лікування метастазів в печінці

Лікування залежить від ступеня метастазування. При одиночних або декількох метастазах при колоректальному раку резекція може продовжити життя пацієнта. Залежно від особливостей первинної пухлини загальна хіміотерапія може зменшити пухлину і продовжити життя, але не призводить до одужання; внутрішньоартеріальна хіміотерапія іноді досягає тих же результатів з меншою кількістю менш важкими системними небажаними явищами. Променева терапія печінки іноді полегшує больовий синдром при поширених метастазах, але не продовжує життя. Поширене захворювання фатально, так що найкращою тактикою в даному випадку є паліативне лікування пацієнта і допомогу родині.

Результати лікування залишаються незадовільними. У хворих з більш сприятливим прогнозом без лікування (наприклад, у хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку) він поліпшується при проведенні специфічного леченія.Большінство опублікованих результатів отримано в неконтрольованих дослідженнях. Проте лікування слід проводити в усіх випадках, щоб не позбавляти надії хворих та їхніх родичів. Вибирають той метод лікування, який найбільшою мірою може уповільнити зростання пухлини при найменших побічних ефектах.

Комбіновану терапію проводять 5-фторурацилом і мітоксантроном в поєднанні з метотрексатом і Ломустін. Вона супроводжується важкими побічними ефектами, і результатів контрольованих досліджень немає. Найкращі результати лікування спостерігаються при метастазах раку молочної залози.

Метастази стійкі до променевої терапії. При карциноїдних синдромі показано хірургічне втручання, яке пов'язане з високим ризиком. Метастатичні вузли при цьому досить легко вилущуються. Мабуть, емболізація живлять пухлинні вузли гілок печінкової артерії більш краща. При метастазах інших пухлин також вдаються до емболізації артерій желатиновой піною.

Введення хіміопрепаратів в печінкову артерію

Первинні і вторинні пухлини печінки забезпечуються кров'ю в основному з печінкової артерії, хоча невелика роль в цьому відводиться також ворітної вени. Цитостатики можна прицільно вводити в пухлину за допомогою катетеризації печінкової артерії. Катетер зазвичай встановлюють в печінкової артерії, вводячи його через гастродуоденальную артерію. Жовчний міхур видаляють. Як хіміопрепарата використовують зазвичай флоксуридину, 80-95% якого поглинається при першому проходженні через печінку. Його вводять за допомогою імплантованого інфузорії поступово щомісяця протягом 2 тижнів.

Це лікування призводить до регресії пухлини у 20% хворих і полегшує стан у 50%. При раку товстої і прямої кишки тривалість життя при такому лікуванні збільшилася до 26 міс в порівнянні з 8 міс у контрольній групі. За даними одного з досліджень результати регионарной хіміотерапії виявилися кращими за результати системної терапії. В іншому дослідженні при введенні хіміопрепаратів через печінкову артерію у 35 з 69 хворих було досягнуто поліпшення, у 9 стан не змінився і у 25 відзначалася прогресія пухлини.

Серед ускладнень були сепсис і порушення функціонування катетера, пептичні виразки, хімічний холецистит і гепатит, а також склерозуючий холангіт.

Перфузію препаратів через печінкову артерію можна застосовувати як додатковий метод лікування після резекції печінки.

Є повідомлення про поєднання кріотерапії з регіонарної перфузії цитостатиків через печінкову артерію.

Проводилась також інтерстиціальна лазерна фотокоагуляція під контролем УЗД. КТ виявила зменшення обсягу пухлини на 50%.

Видалення метастазів раку товстої кишки

Метастатичні пухлини ростуть повільно, можуть бути поодинокими, більшість з них локалізується субкапсулярні. Резекцію ураженої ділянки печінки вдається виконати у 5-10% хворих. Перед операцією проводять сканування печінки. Високою чутливістю володіє КТ під час артеріальної портографіі. Необхідно також интраоперационное УЗД. Резекція печінки показана в тих випадках, коли в ній є не більше чотирьох метастазів і відсутні ушкодження інших органів і важкі супутні захворювання. У кожного четвертого хворого під час операції доводиться збільшити передбачуваний обсяг резекції, а у кожного восьмого - відмовитися від неї. Зазвичай виконують лобектомію або сегментектомію.

У багатоцентровому дослідженні, що включало 607 хворих з резецированной метастазами, рецидив метастазів в печінку відзначений у 43% хворих, а рецидив метастазів в легені - у 31%. У 36% хворих рецидив виявлено протягом першого року. Без ознак рецидиву пухлини 5-річний термін пережили 25% хворих. В іншому дослідженні 10-річна виживаність виявилася досить високою і склала 21%. Якщо концентрація карциноембріональний антигену в сироватці хворих не перевищувала 200 нг / мл, межа резекції проходила на відстані не менше ніж 1 см від пухлини і маса посіченою тканини печінки становила менше 1000 г, 5-річна виживаність без ознак рецидиву перевищила 50%. Підвищений ризик розвитку рецидиву відзначається в тих випадках, коли при резекції не вдається відступити від пухлини на достатню відстань і коли метастази локалізуються в обох частках. У дослідженні, що включало 150 хворих, резекція печінки (46% хворих) дозволила збільшити тривалість життя в середньому до 37 міс, після «нерадикальної» резекції (12% хворих) тривалість життя становила 21,2 міс, а при нерезектабельних пухлинах (42% хворих ) - 16,5 міс.

Однак для остаточної оцінки ефективності хірургічного лікування метастазів в печінку необхідне проведення контрольованих досліджень.

[74], [75], [76], [77], [78]

Трансплантація печінки

Дворічна виживаність після трансплантації печінки при метастатичному раку становить в середньому лише 6%.

Більш ефективною виявилася трансплантація печінки у хворих з ендокринними пухлинами підшлункової залози і метастазами в печінку за умови, якщо первинну пухлину також видаляли.

[79], [80], [81], [82], [83], [84]

Прогноз

Прогноз залежить від локалізації первинної пухлини і ступеня її злоякісності. В цілому хворі помирають протягом року після виявлення метастазів в печінку. Порівняно більш сприятливий прогноз відзначається при пухлинах прямої та товстої кишки. Середня тривалість життя хворих з метастазами в печінку після резекції товстої кишки становить 12 ± 8 міс.

[85], [86], [87], [88]