Класифікація раку молочної залози: основні варіанти

Класифікація – це мова, яку використовують онкологи, патологоанатоми та радіологи для узгодження діагнозу та плану лікування. Один пацієнт може мати кілька «класифікаційних позначок»: морфологічний тип (як пухлина виглядає під мікроскопом), клінічна форма (як вона проявляється), молекулярний підтип (які мішені для терапії) та стадіювання за TNM. Тільки поєднання цих показників забезпечує точний прогноз та план лікування. [1]

В останні роки до анатомічного стадіювання було додано прогностичну стадію: це TNM плюс класифікація та статус рецепторів естрогену, прогестерону та HER2. Цей «гібрид» краще відображає фактичний ризик, ніж лише розмір та лімфатичні вузли, і вже був включений до офіційного восьмого видання AJCC. [2]

Важливо розуміти, що рак молочної залози – це не окреме захворювання. Десятки варіантів розрізняються за морфологією, від звичайного інвазивного раку без видимої користі (НРМ) до специфічних типів (дольковий, муцинозний, тубулярний, метапластичний тощо). Всесвітня організація охорони здоров'я задокументувала цей список у 5-му виданні своєї класифікації пухлин молочної залози. [3]

Зрештою, молекулярні підтипи та фенотип HER2-low «розвели» пацієнтів за різними терапевтичними шляхами: ендокринна терапія є пріоритетною для гормонально-позитивних пухлин, анти-HER2 для HER2-позитивних пухлин, а хіміо-/імунотерапія та кон'югати антитіло-ліки для потрійно-негативного підтипу; HER2-low відкрив доступ до окремих препаратів на стадії метастазування. [4]

Морфологічна (гістологічна) класифікація за ВООЗ

5-те видання Класифікації пухлин молочної залози ВООЗ слугує основою: воно визначає перелік інвазивних карцином та уражень in situ, стандартизуючи терміни та критерії. Найпоширенішою категорією є інвазивна карцинома (НШК); «спеціальні типи» включають лобулярну, тубулярну, крибриформну, муцинозну, мікропапілярну, метапластичну, секреторну, аденоїдну кістозну та інші. Правильна класифікація не є необхідною для академічних цілей: ряд «спеціальних типів» мають різний прогноз та чутливість до терапії. [5]

Окремий розділ присвячено преінвазивним ураженням: DCIS (протокова карцинома in situ) та лобулярна неоплазія (ALH/LCIS). Для DCIS патологоанатом повинен вказати архітектуру (крибриформна, мікропапілярна, солідна, папілярна), ядерний ступінь та некроз («комедо») — ці параметри визначають ризик рецидиву та місцеву стратегію лікування. [6]

Лобулярна неоплазія вважається маркером підвищеного двостороннього ризику, а не обов'язковим передраковим станом; винятком є плейоморфний варіант LCIS, який лікується більш агресивно. У звіті також зазначаються межі резекції (поля), які безпосередньо пов'язані з ризиком місцевого рецидиву після органозберігаючої операції. [7]

Морфологію також оцінюють за допомогою класифікації злоякісності (Ноттінгемська система: тубулярність, ядерна атипія, мітози). Класифікація включена до прогностичного стадіювання за шкалою AJCC та використовується для прийняття рішень щодо ескалації/деескалації лікування. [8]

Клінічні форми: коли тип і темп також є класифікацією

Запальний рак молочної залози – це клінічний та патологічний синдром, що характеризується швидким почервонінням, набряком та появою «лимонної шкірки», часто вражаючи ≥1/3 площі поверхні молочної залози, а також відчуттям тепла шкіри. Згідно з AJCC, він класифікується як T4d незалежно від розміру вузлика. Діагноз ставиться клінічно, і біопсія шкіри, яка виявляє пухлинні емболи в лімфатичних судинах дерми, підтверджує його; лікування завжди розпочинається системно та без зволікання. [9]

Хвороба Педжета соска – це «екзема» соска/ареоли, яка часто приховує підлеглий протоковий відросток (DCIS або інвазивний рак). Це окрема клінічна одиниця, яка визначає обсяг місцевого лікування (виділення сосково-ареолярного комплексу або мастектомію) та необхідність візуалізації всієї залози, навіть якщо шкірні симптоми виглядають як «дерматит». [10]

Чому це важливо в класифікації? Тому що клінічна форма визначає темпи маршрутизації. Хвороба внутрішньочерепного раку та хвороба Педжета – це ситуації, коли затримка погіршує результати, і тому вони виділені в рекомендаціях, а в TNM вони мають власні позиційні коди. [11]

Молекулярні підтипи та сурогатна імуногістохімія

«Внутрішні» підтипи (люмінальний A/B, HER2-позитивний, тричі негативний) визначають стратегію системної терапії. На практиці їх розрізняють за сурогатними імуногістохімічними критеріями: ER/PR, HER2 та Ki-67 згідно з консенсусом Санкт-Галлена; порогові значення для Ki-67 та PR використовуються для відокремлення люмінального A-подібного від люмінального B-подібного фенотипу. [12]

Окремою темою останніх років є низький рівень HER2. Це не нова «інтерпретаційна» категорія у звіті патологоанатома, а клінічно значущий фенотип: IHC 1+ або IHC 2+ з негативним ISH. В оновленнях 2023 року ASCO/CAP не вводить низький рівень HER2 як незалежний діагноз, але наголошує на необхідності точної напівкількісної оцінки, оскільки такі пацієнти можуть бути кандидатами на трастузумаб дерукстекан у стадії метастазування. [13]

Для потрійно негативного підтипу в метастатичному середовищі обов'язковим є тестування на PD-L1 (CPS) та BRCA1/2: ці маркери визначають доступ до імунотерапії (пембролізумаб з CPS ≥ 10) та інгібіторів PARP. Це також є частиною «класифікації», оскільки змінює саму терапевтичну лінію. [14]

Зрештою, при ранніх гормонально-позитивних захворюваннях стратифікація ризику доповнюється мультигенними тестами (Oncotype DX, MammaPrint тощо): формально це не «тип пухлини», але для клініциста це ще один рівень класифікації, який вирішує, чи потрібна хіміотерапія на додаток до ендокринної терапії. (Цей підхід закріплений у міжнародних рекомендаціях та практичних настановах.) [15]

Стадування: анатомічне та прогностичне стадіювання за 8-м виданням AJCC

Система стадіювання TNM за AJCC визначає анатомічне стадіювання: T – розмір/проникнення шкіри та грудної стінки, N – стан регіональних лімфатичних вузлів (включаючи мікрометастази та ізольовані пухлинні клітини), M – віддалені метастази. Це залишається основою для хірургічної та променевої терапії. [16]

Починаючи з 8-го видання, було запроваджено прогностичне стадіювання, додавши TNM-градацію, ER/PR/HER2, а іноді й результати мультигенних тестів. У реальному житті два пацієнти зі стадією "T2N0" можуть мати різні прогностичні стадії та, відповідно, різні системні стратегії. [17]

Для запального раку виділено спеціальну категорію T4d, яка автоматично класифікує його як III стадію за відсутності метастазів – це відображає агресивний характер клінічної форми та необхідність індукційної (неоад'ювантної) системної терапії. [18]

Правильне стадіювання – це «спільний проект» клініциста, рентгенолога та патологоанатома: клінічні та патологічні показники TNM можуть відрізнятися; остаточна стадія фіксується після операції та отримання повної морфології вузлів і країв резекції. [19]

Т-категорії (первинна пухлина) – розмір та інвазія

Основним принципом для Т є найбільший діаметр інвазивного компонента (не враховуючи навколишній «чистий» компонент DCIS, якщо він не є інвазивним). У багатофокальних випадках береться найбільше ураження та додається модифікатор (m). «Чиста» хвороба Педжета соска без підлеглого інвазивного/in situ ураження кодується як Tis(Паджет).

Tis - in situ: Tis(DCIS), Tis(Paget) (без доведеного інвазивного/in situ ураження в паренхімі).
T1 - ≤ 20 мм:

• T1mi – мікроінвазія ≤ 1 мм;
• T1a - > 1 до 5 мм; T1b - > 5 до 10 мм; T1c - > 10 до 20 мм.

T2 - > 20 до 50 мм.
T3 - > 50 мм (будь-який розмір більше 5 см є T3, навіть без ураження шкіри/грудної стінки).
T4 - ураження шкіри або грудної стінки (ребра/міжреберні м'язи/передній зубчастий м'яз; не великий грудний м'яз, його ізольоване ураження не завжди вважається ураженням грудної стінки):

• T4a – грудна стінка; T4b – шкіра (виразка, «лимонна шкірка», вузлики);
• T4c - a + b; T4d - запальний рак (швидке дифузне почервоніння/набряк ≥ 1/3 поверхні молочної залози, клінічний діагноз).

Тонкощі: Розміри розраховуються на основі інвазивної частини; плутанина з навколишнім DCIS є поширеною помилкою. У випадках великого DCIS та крихітного інвазивного «язичка» стадія T визначається на основі «язичка». Якщо є кілька уражень, не додавайте їх разом; натомість вкажіть найбільше з них та додайте (m).

N категорій (регіональні вузли) – рівні, «мікро», ITC та дозорні

Регіональні вузли для грудної клітки: пахвові рівні I-III, внутрішньомаммарні, передні міжреберні (інтерпекторальні/Роттера), внутрішні грудні (парастернальні), надключичні (супраклавікулярні). Пахвові вважаються регіональними; надключичні - також N (не M!).

Клінічна класифікація (кН):

• cN0 – клінічних/ультразвукових ознак пошкодження немає;
• cN1 - рухомий пахвовий канал;
• cN2 – фіксовані/конгломерати пахвових або клінічно позитивних внутрішніх торакальних уражень без пахвових(-) уражень;
• cN3 - надключичний або поєднання внутрішнього грудного з axi(+) та іншими комбінаціями високого рівня.

Патологічний (pN) – на основі результатів дисекції лімфатичних вузлів або pN(sn) – на основі біопсії сторожового вузла:

• pN0 – метастазів немає; допускаються ІТК (ізольовані пухлинні клітини) ≤ 0,2 мм/≤ 200 клітин – пишуть pN0(i+) (це не метастаз і не змінює стадію, як N1).
• pN1mi – мікрометастази > 0,2–2 мм (або > 200 клітин) – вже «справжня» N-категорія;
• pN1 - 1-3 аксі-вузли з макрометастазами або позитивними внутрішніми молочними залозами на сцинтиграфії/біопсії з негативною аксі-мутацією;
• pN2 - 4-9 аксі-вузлів або клінічно/патологічно позитивні внутрішні молочні вузли з негативною аксі-лінією;
• pN3 - ≥ 10 axi або надключичний або комбінований сценарії (axi + внутрішній грудний відділ).

Тонкощі: pN(sn) вказує на те, що оцінку проводили з використанням сторожового лімфатичного вузла; N1mi ("мікро") піднімає стадію вище, ніж i+. Ізольована клітинність пухлини (i+ -) не вважається метастазом. Внутрішні лімфатичні вузли, виявлені лише на візуалізації, включаються до cN, а патологічне підтвердження змінює їх на pN.

Категорії M (віддалені метастази) та групи стадій

M0 – немає ознак віддалених метастазів (клінічно). У звіті іноді використовується cM0.
M1 – є віддалені метастази (кістки, легені, печінка, мозок тощо) або шкірні/підшкірні метастази поза регіональною зоною. Будь-який M1 автоматично вказує на IV стадію.

Групування анатомічних стадій (спрощено):

• 0 - Tis N0 M0 (DCIS/за хворобою Педжета без підлеглого ураження).
• I - T1 N0 M0 (включаючи T1mi/a/b/c).
• II - T0-T2 N1 або T2 N0; T3 N0 зазвичай IIB; є варіанти IIA/IIB шляхом комбінації.
• III – будь-який Т з N2-N3, або Т4 з будь-яким N, M0 (це включає запальний Т4d).
• IV - будь-який T/N на M1.

Прогностична стадія може «знизити» або «підвищити» групу залежно від співвідношення ER/PR/HER2 та ступеня злоякісності. Наприклад, T2N0 HER2-позитивний може мати інший прогноз, ніж T2N0 потрійно негативний, що відображається в прогностичній таблиці AJCC.

Префікси, суфікси та особливі ситуації (часто забуті)

• Стадування c/p/y/r/a перед TNM вже обговорювалося. Правильне стадіювання ypTNM після неоад'ювантної терапії є критично важливим (наприклад, ypT0N0 = патологічно повна відповідь, ypTisN0 = немає інвазії, але є залишкові DCIS).
• m після T – мультифокальність (наприклад, pT2(m)) – розмір береться за найбільшим інвазивним ураженням.
• (sn) до pN(sn) – стадія сторожового лімфатичного вузла; може поєднуватися з mi/i+: pN0(i+)sn, pN1mi(sn).
• ЛВІ (лімфоваскулярна інвазія) не включається до TNM, але завжди вказується у звіті – це незалежний прогностичний фактор.
• Компонент in situ не «додається» до розміру T; розмір T є інвазією, навіть якщо навколишнє DCIS дуже обширне.
• Шкіра: потовщення/еритема без виразок/вузликів не завжди = T4b; T4b вимагає очевидних змін шкіри, спричинених пухлиною.
• Грудна стінка: справжня грудна стінка - ребра/міжреберні м'язи/передній зубчастий м'яз; ізольоване ураження великого грудного м'яза саме по собі не є Т4a.
• Запальний рак – це клінічний діагноз (Т4d) з класичною картиною (швидко прогресуючий, ≥ 1/3 поверхні, «лимонна шкірка»), навіть якщо в шкірі не виявлено емболів.

Як читати звіт про патологію: що таке класифікація?

Мінімальний набір включає: тип ВООЗ, класифікацію (G1-G3), розмір та мультифокальність, краї резекції, лімфатичні вузли (кількість уражених та загальна кількість), лімфоваскулярну інвазію, статуси ER/PR/HER2 та Ki-67. Усі ці пункти є частинами єдиної класифікаційної матриці та не є «службовою інформацією». [20]

Для HER2 звіт містить бал IHC (0/1+/2+/3+) та, якщо 2+, результат ISH. Згідно з оновленнями ASCO/CAP, важливо чітко розрізняти IHC 0 та IHC 1+, щоб уникнути позбавлення пацієнтів, які мають на це право, можливостей лікування при метастатичному процесі (категорія HER2-low є терапевтично релевантною). [21]

При DCIS завжди відзначаються архітектурний малюнок та наявність некрозу; при лобулярному раку іноді рекомендується МРТ для уточнення справжнього ступеня через «розсіяне» зростання. Ці деталі не є незначними: вони змінюють обсяг хірургічного втручання та показання до променевої терапії. [22]

Якщо діагноз тричі негативний, до звіту додаються статус PD-L1 (на просунутих стадіях) та BRCA1/2 (мутації зародкової лінії): від них залежить застосування імунотерапії та інгібіторів PARP. [23]

Як класифікація перетворюється на лікування

Морфологічний тип допомагає передбачити локальні ризики (наприклад, тубулярні/муцинозні ER+ пухлини частіше є «м’якими»), клінічна форма визначає швидкість (IBC та хвороба Педжета вимагають прискореного онкологічного шляху), молекулярний підтип вибирає засоби системної терапії (ендокринні, анти-HER2, імунні та цільові кон’югати), а стадія визначає обсяг локального втручання. Це не паралельні історії, а єдина карта. [24]

Наприклад, для раннього раку просвіту просвіту стандартним підходом є хірургічне втручання плюс ендокринна терапія, а хіміотерапія додається на основі факторів ризику/генного профілю. Для HER2-позитивного раку анти-HER2-режими призначаються до та після операції. Для TNBC стандартним підходом є неоад'ювантний підхід з додаванням пембролізумабу до хіміотерапії (а при метастатичному захворюванні - до хіміотерапії з PD-L1 CPS ≥ 10), що закріплено в чинних рекомендаціях. [25]

У метастатичних умовах фенотип HER2-low відкриває шлях до трастузумабу дерукстекану (з IHC 1+ або 2+/ISH−), а при спадкових пухлинах BRCA1/2 – до інгібіторів PARP; для тричі негативних пухлин додатково тестується PD-L1 для визначення місця імунотерапії. Це практичне застосування «класифікації 2025 року». [26]

Суть: правильно заповнений звіт + точна стадія = персоналізований план лікування, а не просто позначка в історії хвороби пацієнта. Саме тому клініцисти приділяють таку пильну увагу деталям класифікації та рекомендують перегляд референтних препаратів у суперечливих випадках. [27]